新輔助化療在治療晚期卵巢癌中的應用進展

張　苗，劉　艷，張　潔(綜述)，王曉慧(審校)

(蘭州大學第一醫院婦產科,蘭州 730000)

新輔助化療在治療晚期卵巢癌中的應用進展

張苗△，劉艷△，張潔△(綜述)，王曉慧※(審校)

(蘭州大學第一醫院婦產科,蘭州 730000)

摘要：最大程度地行腫瘤細胞減滅術(PDS)是影響晚期卵巢癌患者預后的關鍵因素。研究表明,新輔助化療(NACT)后行腫瘤細胞減滅術比初次腫瘤細胞減滅術(PDS)的患者更有可能實現沒有殘余瘤體的狀態，減少術中及術后的并發癥。因此,NACT可以提高患者的生存質量及改善預后，在晚期卵巢癌的治療中有一定的臨床價值。然而,還尚未有臨床確鑿證據證明NACT后手術比PDS可以更好地提高患者的生存率。該文就NACT治療晚期卵巢癌的應用進展予以綜述。

關鍵詞：晚期卵巢癌；新輔助化療；應用進展；治療

隨著近幾十年來化療藥物的不斷更新、化療方案的不斷改進、化療途徑的不斷優化，藥物化療在惡性腫瘤疾病的治療中已經有了飛速的發展。近年來隨著新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NACT)的提出，其作為一種補充性的改良治療方法已逐漸應用于臨床實踐，已在乳腺癌、膀胱癌、直腸癌、胃癌等治療中取得了較好的療效，但是目前在婦科惡性腫瘤的研究中仍然沒有定論。對于卵巢惡性腫瘤的患者來說，尤其是處于晚期(Ⅲ~Ⅳ期)，傳統的手術治療有時難以徹底切除腫瘤或實現滿意的減瘤率，術中及術后并發癥多，嚴重影響了患者的近期及遠期預后，然而經過NACT的患者，病情得到控制后其對手術的耐受性比較好，預后較佳。現主要介紹NACT在卵巢癌中的研究進展，為臨床實踐提供有效的依據。

1晚期卵巢癌與NACT

1.1卵巢癌的NACT卵巢癌是最常見的第三大婦科惡性腫瘤，有較高的病死率和復發率，年齡在65歲以下的女性患卵巢癌的風險從發展中國家的0.36%到發達國家0.64%[1]，我國目前發病率為8.14/10萬，病死率為3.13/10萬[2]。據Salani和Bristow等[3]2012年報道，美國每年約有21 880例女性罹患卵巢癌，超過13 000例因此死亡。大多數患者臨床癥狀通常無特異性,到目前為止還沒有有效的篩查項目，確診時大多已處于晚期，預后較差。據估計,全世界每年有125 000例女性由于病理分期晚而死亡，75%的患者確診時已處于國際婦產科學聯盟Ⅲ期或Ⅳ期[4]，多數患者在初次診斷后的5年內復發，僅有20%～25%的患者可以治愈[5]。傳統的腫瘤細胞減滅術仍被認為是治療局部晚期卵巢癌的基石，術后聯合化療為傳統的患者調查發現,大部分患者對傳統的治療方法不滿意，這些患者往往達不到最佳的減瘤術，如此后續化療的有效性降低[6]。而NACT可縮小腫瘤體積，減少轉移瘤灶[7],明顯減少腹水,降低手術難度及術中術后并發癥[8]，對于難以達到手術滿意的患者(如患者體能狀態欠佳、術后殘余腫瘤細胞復發)也可取得較佳的臨床療效，因此NACT可作為晚期卵巢癌的一種安全、有效的治療選擇。

1.2NACT的篩選NACT前應進行綜合的評估，大多數臨床醫師會根據患者的臨床表現、婦科檢查、腫瘤標志物(聯合糖類抗原125及人附睪蛋白4)、胸腔積液和腹水細胞學檢查、影像學檢查(尤其是目前比較熱門的正電子發射斷層顯像/X線計算機體層成像)、腹腔鏡檢查等明確診斷后行NACT，否則不予化療。目前對于NACT的適應證還尚無統一的標準，目前較為認可的因素為瘤體的大小、有轉移及患者的體能狀態等，Vergote等[9]在NACT適應證中指出：①肝門腸系膜上動脈等特殊部位>1 g的轉移病灶，無法理想切除作為絕對的適應證；②彌漫性腹膜轉移(>100 g)、估計轉移病灶總量超過1000 g、 有大塊腹膜轉移灶(>10 g)、世界衛生組織體能狀況達二三級者作為相對適應證。Hou等[10]選擇標準是CT檢查顯示大網膜廣泛轉移病變侵及脾臟、橫膈膜、肝表面，肝實質、胸膜、腸系膜、膽囊窩、腎等。也有關研究表明，對于術后殘余瘤體≥1 cm,存在更多肉眼可見的病灶與預后不良相關因素的患者先接受NACT后行間歇性腫瘤細胞減滅術(internal debulking surgery，IDS)[11]。

2NACT與手術及預后

近十年來,手術的目的已從殘余病灶<1 cm進展到沒有肉眼可見的殘留病灶，對比初次腫瘤細胞減滅術(primary debulking surgery,PDS)后的晚期上皮性卵巢癌的顯微鏡下癌灶，NACT后可呈現良性的視覺外觀，如此，NACT可能干擾圍術期外科醫師對腫瘤擴散的視覺評估[12]，也有良性腫瘤呈現惡性腫瘤的表現，如目前的結核患者不容忽視，病程中呈現腹水、腫瘤標志物的異常等，行NACT可能使結核擴散而加重病情。此外，術前行NACT可引起組織纖維化及腹腔內組織的粘連,可能使完整的腫瘤細胞減滅術更加困難，從而導致潛在病灶區不能完整地切除腫瘤。但也有研究指出,NACT可以不同程度地降低腫瘤負荷,減少組織反應性水腫,減輕腫瘤與周圍組織的粘連,為滿意的腫瘤細胞減滅術提供成功的機會[13]。

近年有大多研究證實，NACT后行IDS的發病率低于PDS,并能縮小手術范圍、減少術中失血量、縮短重癥監護及住院時間，可以改善生活質量，也可能提高晚期卵巢癌患者的生存率。何靜[14]研究2009年5月至2012年5月確診晚期卵巢癌的100例患者，隨機分為觀察組和對照組，各50例，觀察組給予NACT+腹腔鏡下卵巢腫瘤減滅術，對照組給予腹腔鏡下卵巢腫瘤減滅術+術后常規化療，結果顯示，觀察組術中出血量、腫瘤細胞的減滅率均優于對照組，術后1年生存率也高于對照組，說明NACT-IDS較PDS可以減少術中、術后并發癥，提高手術切凈率，改善晚期卵巢癌患者的近期生存率。Kang和Nam等[15]的研究也指出，初診時血清糖類抗原125水平高(>2000 kU/L)的晚期卵巢癌患者，接受NACT可延長其無進展生存期(progression-free survival，PFS)及總生存期。

然而部分學者對于生存期的結論相反，采用NACT治療Ⅳ期卵巢癌患者，其生存期與PDS的Ⅳ期患者無異。Vergote等[16]研究了組織病檢處于ⅢC和Ⅳ期(根據國際婦產科聯盟婦科腫瘤分期)的 670例PDS和NACT-IDS的晚期上皮性卵巢癌患者，發現殘余瘤體≤1 cm在PDS為41.6%，NACT-IDS為80.6%，術后感染、靜脈血栓、發生瘺、出血、術后病死率PDS發生率較高，然而NACT-IDS卻并沒有改善PFS及總生存期。同樣，Kehoe等[17]研究2004～2010年 Ⅲ/Ⅳ期上皮性卵巢癌患者，PDS及NACT的最佳減瘤率分別為16%和40%，病死率分別為5.6%(14例)和0.5%(1例)。中位總生存期分別為22.8個月、24.5個月(HR=0.87 NACT,80%CI0.76～0.98)，中位PFS分別為 10.2個月和11.7個月(HR=0.91,80%CI0.81～1.02)，研究結果也提示NACT-IDS并沒有改善生存期。

Fag?-Olsen等[18]關于NACT-IDS(n=515)和PDS(n=990)也做了研究，指出兩者之間的中位總生存期差異無統計學意義，然而，PDS術后沒有殘余腫瘤的患者有較好的中位總生存期，在一項多變量中的研究分析顯示,NACT-IDS與隨訪2年后的死亡風險增加有關(HR=1.81,95%CI1.81～1.39,P<0.0001)。

以上研究表明,NACT對于手術有重要的意義，但對于提高晚期卵巢癌患者的PFS和總生存期仍存在爭議。

3與NACT療效相關的因素

3.1療程有學者提出NACT的療效與療程有明顯相關性，da Costa Miranda等[19]回顧性的研究了82例接受NACT后的晚期卵巢癌患者,給予6～8周期的卡鉑和5～6周期紫杉醇175 mg/m2，間隔21 d，發現5%的患者病情穩定，80.5%達到完全或部分緩解，僅10例(12.1%)在治療過程中表現出病情惡化。Vergote等[16]研究指出，未接受NACT的患者19.4%達到完全切除、NACT-PDS則為51.2%。在6個療程NACT研究的樣本中，手術患者完全切除率為63.6%，沒有導致大的圍術期并發癥，除用于術后增加輸血的需求外，沒有報告出血。Thrall等[20]研究一項5785名婦女晚期上皮性卵巢癌患者術后并發癥，發現PDS相比NACT-IDS患者，后者取得了較低的感染率、胃腸道的發生率、肺部并發癥，經過6個周期化療后行細胞減滅術的中位生存期為37.5個月，比Bristow 和Chi[21]行PDS中位生存期長，其為24.5個月，表明6個周期的卡鉑和紫杉醇NACT是安全、有效的,對于不適合行最佳減瘤術的晚期卵巢癌患者，NACT并不增加圍術期或術后并發癥。而且表明這個群體的總體存活率明顯高于行PDS的患者。

然而Bilici等[23]研究發現，PDS和多于4個周期的NACT后行IDS雖然均可以完整地切除腫瘤但并沒有明顯改善生存期。Taskin等[23]研究也得到相同的觀點，但也有研究指出超過4個周期的NACT后行腫瘤細胞減滅術預后不良[24]，可能與化療藥物的敏感性下降及內在的腫瘤生物學特性改變有關。對于3個以上療程仍未取得顯著療效，可能存在對化療藥物不敏感或原發性耐藥，因此臨床上大多給予2～3個周期，不多于3個周期，間隔21 d，但是要根據患者具體情況綜合評價做抉擇。

3.2給藥途徑NACT依給藥途徑分為全身靜脈化療、動脈介入治療、腹腔化療等，臨床通常采用靜脈全身用藥及腹腔化療，對于全身靜脈反應嚴重者，可腹腔化療，優勢在于腹腔化療對腫瘤有直接殺滅作用，且血藥濃度低，全身反應輕，但對于腫塊較大的通過腹腔化療難以達到腫塊深層，因此也有學者提出經動脈化療，NACT對卵巢癌細胞有明顯促凋亡作用,有效殺滅血管內瘤栓，并能減少腹水，改善身體條件，是預防癌復發轉移和改善預后的有效手段，更好地為手術創造條件[25]。

3.3組織病理學類型NACT的療效與晚期卵巢癌的病理學類型有關，上皮性卵巢癌對化療高敏感的認識已有歷史，但對于病理學期別晚的患者，復發及耐藥發生率高的報道較少見，導致化療反應差。在組織病理學評估中，已有報道NACT后可以觀察到腫瘤組織的微小變化，如腫瘤壞死、纖維化、巨噬細胞浸潤和腫瘤誘導的炎癥等，得出以NACT后的病理反應可以預測卵巢癌的生存率，病理反應分類如下：完全沒有殘留病變，顯微鏡下可觀察到的腫瘤灶(最大直徑3 mm)和宏觀檢測到殘留病灶。

Petrillo等[26]研究了322例NACT-IDS患者的病理特征，觀察到21例(6.5%)患者達到完全沒有殘余瘤體狀態，104例(32.3%)患者達到microPR(顯微鏡下可見的微小瘤體，最大直徑<3 mm)，197例(61.2%)患者達到macroPR(肉眼可見的殘余瘤體)，但患者的臨床病理特征分布基線沒有明顯差異，研究結果顯示,達到完全沒有殘余瘤體的患者中位 PFS為36個月，達到microPR及macroPR的中位PFS分別為16、13(P=0.001)。達到完全沒有殘余瘤體的患者中位總生存期為72個月，達到microPR及macroPR中位總生存期分別是38、29個月(P=0.018)。單獨分析CPR與microPR的總生存期差異，僅表現出一個趨勢：前者有較長的總生存期(P=0.81)。同樣，microPR與macroPR兩組總生存期差異無統計學意義(P=0.87)，可以得出只有達到完全沒有殘余瘤體的患者才具有較長的PFS和總生存期。因此，組織病理學的分類很可能在晚期卵巢癌臨床應用中成為有價值的預測療效的因素。

3.4腫塊大小Goldie和Coldman[27]早在20年前已證明腫瘤耐藥的發展速度與腫塊的大小有關，大多患者出現耐藥可能與化療的反應低、化療藥物難以滲透到腫瘤深部有關，致腫瘤內的血流未完全阻斷，腫瘤細胞仍處于分裂狀態。但已有學者提出，NACT可以減輕巨大腫瘤的負擔，提高手術成功率。

3.5其他有些患者中途中斷化療、化療不良反應多、身體狀態欠佳、未遵從醫囑按時化療、放棄治療等。

4小結

NACT能減少腫瘤負荷，明顯縮小瘤體，提高手術切凈率，但目前對于更好的預測殘余瘤體的范圍缺乏一致性的客觀指標，且對于提高PFS及總生存期仍存在爭議。另外,對于適宜早期手術干預的患者而言，NACT后再行手術治療，最大的風險是可能失去早期的手術機會，從而延誤病情。但大量回顧性和前瞻性研究證實NACT在治療晚期卵巢癌中的作用，接受2～3個周期的NACT，可改善患者的營養或機體狀態可以接受間歇性手術盡可能切除所有肉眼可見的瘤變，縮小殘余病灶，同時也為某些患者提供了手術機會,可以嘗試作為Ⅲ或Ⅳ期卵巢癌患者的替代治療[22]。也有研究表明，NACT可延長70歲以上老年晚期患者的無瘤生存期[28]。因此，熟練掌握卵巢癌NACT的適用范圍，行NACT對后續治療的價值是值得肯定的。在以后更多的研究中，NACT被期望成為晚期卵巢癌的一種有效治療選擇。

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《醫學綜述》榮獲“RCCSE中國核心學術期刊(A-)”

在第四屆《中國學術期刊評價研究報告 (武大版)(2015-2016) 》中，《醫學綜述》被評為“RCCSE中國核心學術期刊(A-)”。

The Application Progress of Neoadjuvant Chemotherapy in the Treatment of Advanced Ovarian CancerZHANGMiao,LIUYan,ZHANGJie,WANGXiao-Hui.(DepartmentofGynecologyandobstetrics,theFirstHospitalofLanzhouUniversity,Lanzhou730030,China)

Abstract:Maximal cytoreductive surgery is a key factor affecting the prognosis of patients with advanced ovarian cancer.Some studies have shown that cytoreductive surgery after neoadjuvant chemotherapy (NACT) compared with primary debulking surgery(PDS) is more likely to achieve the state of no residual tumor,with reduced intraoperative and postoperative complications.Therefore NACT can improve the quality of life and the prognosis of patients with advanced ovarian cancer,thus has a certain clinical value.However,there is no conclusive evidence that surgery after NACT can better improve the survival rate of patients.Here reviews the application progress of NACT treatment for advanced ovarian cancer.

Key words:Advanced ovarian cancer; Neoadjuvant chemotherapy; Application progress; Therapy

收稿日期：2015-05-13修回日期：2015-07-29編輯：伊姍

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.24.022

中圖分類號：R691

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)24-4483-03