男性骨質疏松癥的治療進展

劉洲君(綜述),劉　超(審校)

(中國中醫科學院江蘇分院 江蘇省中西醫結合醫院 南京中醫藥大學附屬中西醫結合醫院內分泌科,南京 210028)

男性骨質疏松癥的治療進展

劉洲君※(綜述),劉超(審校)

(中國中醫科學院江蘇分院 江蘇省中西醫結合醫院 南京中醫藥大學附屬中西醫結合醫院內分泌科,南京 210028)

摘要：雖然男性骨質疏松癥的患病率較女性低，但其導致的髖部骨折、椎體骨折以及其他骨折相關的病死率明顯高于女性。因此，識別患病群體、及時干預和選擇合理治療值得關注。男性骨質疏松癥的治療包括生活方式的干預措施，使用抗骨質疏松藥物以及睪酮替代療法。其中，抗骨質疏松藥物包括雙磷酸鹽、重組人甲狀旁腺激素(1-34)、德尼單抗等陸續獲得批準，但其有效性和安全性尚待更多的臨床研究得以確認。

關鍵詞：骨質疏松癥；骨密度；骨折風險；治療；T值；男性

骨質疏松癥發生的病理生理機制雖然已經較為清晰，但其診斷和治療率仍很低，在男性患者中更為突出[1]。眾所周知，骨質疏松癥在女性人群發病率更高，但男性髖部骨折發生率和病死率比女性更高，老年患者尤其如此[2]，因此，對老年男性骨質疏松癥的及時干預顯得尤為重要。迄今為止，男性骨質疏松癥的治療主要包括生活方式的干預、抗骨質疏松藥物治療以及睪酮替代治療。現就這一領域的研究進展予以綜述。

1生活方式干預

1.1鈣和維生素D骨質疏松癥及骨折高危患者每日應通過合理飲食攝入1000～1300 mg的鈣劑。若飲食鈣攝入量不足，50～70歲的人群每日需口服碳酸鈣1000 mg，70歲以上的人群每日攝入量約1200 mg[3]。另外，中老年人還需補充足量的維生素D，50～70歲的人群推薦補充劑量為600 U/d，70歲以上者為800 U/d，男性骨質疏松癥患者25羥維生素D的水平應維持在30 μg/L以上。補充鈣劑和(或)同時補充維生素D的50歲以上人群骨質疏松性骨折風險下降12%，雖然既往有研究認為鈣劑增加絕經后婦女心血管風險，但一項系統回顧并沒有發現補充鈣劑會增加男性和女性心血管疾病[4]。

1.2運動鍛煉研究提示，骨組織會對重復的生物力學阻力負荷產生反應，阻抗鍛煉可增加肌肉強度、保持或增加骨量、改善機體協調能力、改善健康狀況、自理及日常生活能力，每日進行以上活動30 min就能明顯獲益[3]，而規律的運動鍛煉不僅可預防骨密度下降，還可預防跌倒[5]。

1.3改變不良生活習慣業已證實，吸煙不僅對骨細胞產生直接影響，還通過多種病理生理機制促使骨的丟失，如改變1,25-二羥基維生素D3的代謝和腸道對鈣的吸收，引起性激素生成和代謝的調節異常等，但煙草對骨量減少和骨質疏松癥的影響具有可逆性[6]，因此戒煙對男性骨質疏松癥的防治至關重要。

另外，酒精攝入量過高與老年男性骨密度降低、跌倒和骨折密切相關[7]，過量飲酒的持續時間和過量程度影響骨折風險[8]。研究表明，酒精量控制<3 U/d可預防骨折風險增加[9]。

2藥物治療

美國內分泌學會《男性骨質疏松癥指南》推薦，骨折高風險人群宜接受抗骨質疏松藥物治療[10]，這類人群包括既往有低創傷性髖部或椎體骨折者；或脊柱、髖部或股骨頸T值≤-2.5者；在美國還包括脊柱、髖部或股骨頸T值介于-1.0和-2.5間且骨折風險評估工具10年髖部骨折風險≥3%，或任一骨折風險≥20%者。另外，接受糖皮質激素潑尼松治療7.5 mg/d超過3個月者也建議接受藥物治療[11]。目前，歐美批準用于男性骨質疏松癥的藥物包括雙膦酸鹽(阿侖膦酸鹽、利塞膦酸鈉和唑來膦酸)、重組人甲狀旁腺激素(1-34)(特立帕肽)及德尼單抗。德尼單抗前的藥物是批準上市的，雷尼酸鍶等藥物還未批準上市。

2.1已獲批準的經典抗骨質疏松藥物

2.1.1雙膦酸鹽雙膦酸鹽抑制破骨細胞骨吸收，增加骨質疏松癥患者的骨量，在男性骨質疏松癥中得到最廣泛的應用。在對241例31～87歲性腺功能正常或減退的男性2年隨機雙盲研究中，每日服用10 mg阿侖膦酸鹽的男性腰椎骨密度增加(7.1±0.3)%，股骨頸骨密度增加(2.5±0.4)%[12]。阿侖磷酸鹽對男性繼發性骨質疏松癥同樣有效，它可增加糖皮質激素誘導的骨質疏松癥男性腰椎骨密度[13]，而雄激素阻斷治療后的男性，經阿侖磷酸鹽治療后腰椎骨密度也同樣得到改善[14]。

利塞磷酸鈉以骨密度為終點對骨質疏松癥男性進行的研究發現，安慰劑組和治療組的基線椎體骨折患病率分別為35%和34%，2年后利塞磷酸鈉治療組脊椎骨密度明顯增加，為4.5%，髖部骨密度也明顯增加，藥物治療后骨轉化標志物1型膠原交聯氨基端肽下降了40%，安慰劑組臨床骨折累積發生率為 7.7%，治療組為 4.9%(RR=0.69)[15]。

靜脈用唑來膦酸相對于口服雙磷酸鹽，減少了胃腸道反應且依從性好，其批準用于男性骨質疏松癥基于HORIZON的預防再發骨折研究，受試者為近期行手術修復的低創性髖部骨折的508例男性和1619例女性，每年注射注射5 mg唑來膦酸者較安慰劑組臨床骨折風險降低35%，性別間差異無統計學意義[16]。一項對男性骨質疏松癥的隨機、多中心、雙盲、安慰劑對照研究中，納入了原發性骨質疏松癥及性腺功能減退的繼發性骨質疏松癥的50～85歲男性，同樣予唑來磷酸治療[17]，與既往絕經后女性的關鍵研究結果一致，治療2年后的椎體骨折風險顯著下降。

以上研究顯示，雙磷酸鹽可改善骨密度，并降低椎體骨折風險。而且，阿侖膦酸鹽、利塞膦酸鹽對骨密度的改善均不受性激素影響，故雙膦酸鹽的治療和抗骨折效力在性腺功能減退和性腺功能正常的男性中可能與女性相似。

2.1.2特立帕肽特立帕肽是采用基因工程技術人工合成的甲狀旁腺激素類似物，具有與人甲狀旁腺激素N端34個氨基酸 (生物活性區域)序列相同的結構。此制劑可增加高骨折風險的原發性或性腺功能減退性骨質疏松癥男性的骨量，也可用于治療長期全身糖皮質激素治療所致高骨折風險的骨質疏松癥男性患者。

2.1.2.1特立帕肽單藥治療最初于1980年代，特立帕肽單藥治療男性骨質疏松癥的有效性得以證實[18]，在特立帕肽上市后，美國DANCE研究中描述了特立帕肽起始治療的性別差異。在男性骨質疏松中，長期糖皮質激素治療是啟動特立帕肽治療的首要原因[19]。與雙膦酸鹽不同，特立帕肽需要長時間的持續治療才能維持生物學效應，在藥物治療數個月后才能對骨再吸收產生持久作用[20]。Leder等[21]研究14例絕經后婦女和17例性腺功能正常男性特立帕肽治療和中止治療的影響，研究人群均有骨質疏松癥，其腰椎或股骨頸T-值<2個標準差，每日皮下注射特立帕肽，研究時長24個月，隨訪12個月后中斷治療，結果發現，中斷治療后，女性骨密度下降率比男性更高，女性小梁骨骨密度丟失5.9%，差異有統計學意義，因此特立帕肽中斷治療后應立即啟動其他藥物。

2.1.2.2特立帕肽與其他藥物聯合治療一項研究隨機將83例低骨密度男性分為10 mg/d阿侖膦酸鹽治療組、40 mg/d特立帕肽治療組和聯合治療組。阿侖膦酸鹽皮下注射30周，特立帕肽在阿侖膦酸鹽使用6周后開始治療。脊柱和股骨頸骨密度在特立帕肽單藥治療組中增加明顯，血清骨轉換標志物在特立帕肽治療組中的變化顯著大于另外兩組，差異有統計學意義，因為阿侖膦酸鹽可能削弱特立帕肽增加男性骨轉換的作用[22]。另外一項對412例絕經后婦女的部分雙盲隨機研究中發現，特立帕肽增加脊椎骨密度比唑來膦酸更多，唑來膦酸增加髖部骨密度比特立帕肽更顯著，聯合使用兩種藥物將使骨密度的改善得到最佳治療效果[23]。

特立帕肽不僅需要每日注射，而且費用極高，另外，在動物實驗中還發現本藥存在增加骨肉瘤的風險[24]，故應嚴格掌握適應證。目前，美國食品藥品管理局批準使用特立帕肽的人群為男性和女性骨質疏松骨折高危患者，包括既往有骨質疏松骨折史、存在骨質疏松骨折發生的多重風險因素，以及既往其他抗骨質疏松治療無效的患者[25]。

2.1.3德尼單抗德尼單抗是一種單克隆抗體，結合并中和人受體激活核因子κB 配體活性，后者是關鍵的破骨細胞因子。德尼單抗類似內源性護骨素，可抑制骨吸收，有效預防雄激素阻斷治療男性的骨丟失。在一項雙盲、隨機、多中心研究中，接受雄激素阻斷治療的非轉移性前列腺癌男性患者每6個月皮下注射60 mg德尼單抗或安慰劑，每組734例，結果顯示，注射德尼單抗組24個月后患者脊椎骨密度增加5.6%，而安慰劑組骨密度丟失1.0%，差異有統計學意義(P<0.001)[26]，在隨訪的第36個月，試驗組骨轉換標志物明顯下降，且新發椎體骨折下降明顯，其與安慰劑組的發病率分別為1.5%和3.9%，差異有統計學意義(P=0.006)[26]，ADAMOⅢ期試驗正在研究德尼單抗治療低骨量伴骨折風險男性的有效性及安全性[27]。

2.1.4雷尼酸鍶雷尼酸鍶是一種抑制骨吸收和促進骨形成的口服活性藥物，近來被批準用于男性骨質疏松癥的治療，在一項針對男性骨質疏松癥為期2年的多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照研究中，與安慰劑組(n=87)比較，服用雷尼酸鍶2 g/d(n=174)治療組脊椎、股骨頸、總髖骨密度增加顯著[28]，研究結果同絕經后女性相似。

2.2睪酮雄激素缺乏是男性繼發性骨質疏松癥最常見的病因之一，雄激素用于治療血清睪酮激素水平低下且存在臨界骨折風險人群，或骨折風險高于1個標準差，同時存在性腺功能減退癥狀和體征者。經研究證實，65歲以上雄激素缺乏男性，睪酮替代治療3年后脊柱骨密度增加10.2%，而安慰劑治療組骨密度僅增加1.3%，但經3～6個月睪酮治療癥狀無改善者需停用，并考慮其他治療[29]。若合并高骨折風險時應同時接受經典的骨質疏松癥藥物，其中雙膦酸鹽、德尼單抗等可預防雄激素阻斷治療男性的骨丟失[26]。睪酮治療中應關注與藥物相關的老年男性心血管不良反應以及前列腺肥大[30]，另外，睪酮在性腺功能正常骨質疏松男性中的治療作用尚不確定。

2.3研發中的藥物有學者提出，最具前景的骨質疏松癥治療新法除了聯合治療(如雙膦酸鹽和特立帕肽)、德尼單抗外，還有雷尼酸鍶、奧當卡替、骨形成硬骨素和分泌蛋白1的內源性抑制劑的抗體及尚未批準用于骨質疏松癥的抗癌藥物——塞卡替尼[31]。

2.3.1奧當卡替奧當卡替是一種特異性的破骨細胞組織蛋白酶K抑制劑，能夠抑制組織蛋白酶K的活性，是破骨細胞功能扮演重要角色的蛋白酶。有資料顯示，奧當卡替對絕經后婦女骨質疏松癥者骨轉換標志物和脊柱及股骨頸骨密度變化的生物學效應出現在治療后的24個月和36個月，治療中斷后，股骨頸骨密度雖然有所下降，但仍大于基線水平[32]。而奧當卡替治療男性骨質疏松癥的安全性和有效性仍在研究當中。

2.3.2其他藥物硬骨素抑制劑尚處于Ⅱ期試驗階段[33]。它可增加健康男性和絕經后婦女骨形成的標志物水平及骨密度[34]，鈣敏感受體拮抗劑刺激內源性甲狀旁腺激素的持續分泌，降低血鈣水平，被認為是替換特立帕肽的另一種選擇，其藥物包括正在研究中的ronalcaleret和口服的短效鈣敏感受體拮抗劑JTT-305。

3小結

應根據患者骨質疏松嚴重程度、髖部骨折風險、合并癥情況(如消化性潰瘍、胃食管反流等)確定最佳治療方案，確保達到最佳治療效果，降低骨折發生率和病死率。雙磷酸鹽、特立帕肽、雷尼酸鍶已批準用于男性骨質疏松癥的治療，德尼單抗批準用于因非轉移性前列腺癌性雄激素阻斷治療的男性骨折高風險患者，其他藥物，如奧當卡替、硬骨素抑制劑或鈣敏感受體拮抗劑[26]處于不同的研究階段，有望在不遠的將來被批準用于男性骨質疏松癥患者。

參考文獻

[1]Teng GG,Curtis JR,Saag KG.Quality health care gaps in osteoporosis:how can patients,providers,and the health system do a better job[J].Curr Osteoporos Rep,2009,7(1):27-34.

[2]Haentjens P,Magaziner J,Colon-Emeric CS,etal.Meta-analysis:excess mortality after hip fracture among older women and men[J].Ann Intern Med,2010,152(6):380-390.

[3]Peterlik M,Boonen S,Cross HS,etal.Vitamin D and calcium insufficiency-related chronic diseases:an emerging world-wide public health problem[J].Int J Environ Res Public Health,2009,6(10):2585-2607.

[4]Wang L,Manson JE,Sesso HD.Calcium intake and risk of cardiovascular disease:a review of prospective studies and randomized clinical trials[J].Am J Cardiovasc Drugs，2012,12(2):105-116.

[5]Kukuljan S,Nowson CA,Sanders K,etal.Effects of resistance exercise and fortified milk on skeletal muscle mass,muscle size,and functional performance in middle-aged and older men:an 18-mo randomized controlled trial[J].J App Physiol,2009,107(6):1864-1873.

[6]Yoon V,MaaloufNM,Sakhaee K.The effects of smoking on bone metabolism[J].Osteoporos Int,2012,23(8):2081-2092.

[7]Cawthon PM,Harrison SL,Barrett-Connor E,etal.Alcohol intake and its relationship with bone mineral density,falls,and fracture risk in older men[J].J Am Geriatr Soc,2006,54(11):1649-1657.

[8]Cooper C,Dere W,Evans W,etal.Frailty and sarcopenia:definitions and outcome parameters[J].Osteoporos Int,2012,23(7):1839-1848.

[9]Kanis JA,Johansson H,Johnell O,etal.Alcohol intake as a risk factor for fracture[J].Osteoporos Int,2005,16(7):737-742.

[10]Watts NB，Adler RA,Bilezikian JP,etal.Osteoporosis in men:an Endocrine Society clinical practice guideline[J].J Clin Endocrinol Metab,2012,97(6):1802-1822.

[11]Grossman JM,Gordon R,Ranganath VK,etal.American College of Rheumatology 2010 recommendations for the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis[J].Arthritis Care Res,2010,62(11):1515-1526.

[12]Orwoll E,Ettinger M,Weiss S,etal.Alendronate for the treatment of osteoporosis in men[J].N Engl J Med,2000,343(9):604-610.

[13]Lespessailles E.Bisphosphonates andglucocorticoid-induced osteoporosis:efficacy and tolerability[J].Joint Bone Spine,2013,80(3):258-264.

[14]Greenspan SL,Nelson JB,Trump DL,etal.Effect of once-weekly oral alendronate on bone loss in men receiving androgen deprivation therapy for prostate cancer:a randomized trial[J].Ann Intern Med,2007,146(6):416-424.

[15]Boonen S,Orwoll ES,Wenderoth D,etal.Once-weekly risedronate in men with osteoporosis:results of a 2-year,placebo-controlled,double-blind,multicenter study[J].J Bone Miner Res,2009,24(4):719-725.

[16]Lyles KW,Colon-Emeric CS,Magaziner JS,etal.Zoledronic acid and clinical fractures and mortality after hip fracture[J].N Engl J Med,2007,357(18):1799-1809.

[17]Boonen S,Reginster JY,Kaufman JM.Fracture risk and zoledronic acid therapy in men with osteoporosis[J].N Engl J Med,2012,367(18):1714-1723.

[18]Reeve J,Meunier PJ,Parsons JA,etal.Anabolic effect of human parathyroid hormone fragment on trabecular bone in involutional osteoporosis:a multicentre trial[J].Br Med J,1980,280(6228):1340-1344.

[19]Wong M,Wan X,Ruff V,etal.Gender differences for initiating teriparatidetherapy:baseline data from the direct assessment of nonvertebral fracture in the communityexperience (DANCE) study[J].Osteoporos Int,2012,23(4):1445.

[20]Black DM,Schwartz AV,Ensrud KE,etal.Effects of continuing or stopping alendronate after 5 years of treatment:the fractureintervention trial long-term extension (FLEX):a randomized trial[J].JAMA,2006,296(24):2927-2938.

[21]Leder BZ,Neer RM,Wyland JJ,etal.Effects of teriparatide treatment and discontinuation in postmenopausal women and eugonadal men with osteoporosis[J].J Clin Endocrinol Metab,2009,94(8):2915-2921.

[22]Finkelstein JS,Leder BZ,Burnett SM,etal.Effects of teriparatide,alendronate,or both on bone turnover in osteoporotic men[J].J Clin Endocrinol Metab,2006,91(8):2882-2887.

[23]Cosman F,Eriksen EF,Recknor C,etal.Effects ofintravenous zoledronic acid plus subcutaneous teriparatide [rhPTH(1-34)]in postmenopausal osteoporosis[J].J Bone Miner Res,2011,26(3):503-511.

[24]Misiorowski W.Parathyroid hormone and its analogues mulecular mechanisms of action and efficacy in osteoporosis therapy[J].Endokrynol Pol,2011,62(1):73-78．

[25]Adler RA.Osteoporosis in men:what has changed?[J].Curr Osteoporos Rep,2011,9(1):31-35．

[26]Smith MR,Egerdie B,Hernandez Toriz N,etal.Denosumab in men receiving androgen-deprivation therapy for prostate cancer[J].N Engl J Med,2009,361(8):745-755.

[27]Langdahl BL,Teglbjaerg CS,Ho PR,etal.A 24-month Study Evaluating the Efficacy and Safety of Denosumab for the Treatment of Men With Low Bone Mineral Density:Results From the ADAMO Trial[J].J Clin Endocrinol Metab,2015,100(4):1335-1342.

[28]Kaufman JM,Audran M,Bianchi G,etal.Efficacy and safety of strontium ranelate in the treatment of osteoporosis in men[J].J Clin Endocrinol Metab,2013,98(2):592-601.

[29]Amory JK,Watts NB,Easley KA,etal.Exogenous testosterone or testosterone with finasteride increases bone mineral density in older men with low serum testosterone[J].J Clin Endocrinol Metab,2004,89(2):503-510.

[30]Basaria S,Coviello AD,Travison TG,etal.Adverse events associated with testosterone administration[J].N Engl J Med,2010,363(2):109-122.

[31]Rachner TD,Khosla S,Hofbauer LC.Osteoporosis:now and the future[J].Lancet,2011,377(9773):1276-1287.

[32]Eisman JA,Bone HG,Hosking DJ,etal.Odanacatib in the treatment of postmenopausal women with low bone mineral density:three-year continued therapy and resolution of effect[J].J Bone Miner Res,2011,26(2):242-251.

[33]Moester MJ,Papapoulos SE,Lowik CW,etal.Sclerostin:current knowledge andfuture perspectives[J].Calcif Tissue Int,2010,87(2):99-107.

[34]Padhi D,Jang G,Stouch B,etal.Single-dose,placebo-controlled,randomizedstudy of AMG 785,a sclerostin monoclonal antibody[J].J Bone Miner Res,2010,26(1):19-26.

Progress in Treatment of Osteoporosis in MenLIUZhou-jun，LIUChao.(DepartmentofEndocrinology,JiangsuBranchofChineseAcademyoftraditionalChineseMedicine,JiangsuProvinceHospitalofIntegrationofChineseandWesternMedicine,NanjingUniversityofTraditionalChineseMedicine,Nanjing210028，China)

Abstract：While the incidence of osteoporosis in men is much lower than that in women,morbidity and mortality rate of osteoporotic fractures including hip fractures,vertebral fractures and other fractures is obviously higher in men than women.Hence the identification strategies,intervention thresholds,and treatment options should be discussed.The treatment of male osteoporosis consists of lifestyle intervention,drug therapy，and testosterone replacement therapy.And anti-osteoporosis drugs including bisphosphonates,1-34 human recombinant PTH,denosumab and other drugs are approved in succession,however,more clinical studies are expected to clarify their efficacy and safety.

Key words：Dsteoporosis; Bone mineral density; Fracture risk; Treatment; T-score; Male

收稿日期：2014-12-08修回日期:2015-04-20編輯：伊姍

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.24.036

中圖分類號:R589.5

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)24-4520-04