肝硬化合并門靜脈血栓的發病機制及診治

張丹丹(綜述)，袁　捷(審校)

(南京醫科大學附屬南京醫院消化科，南京 210006)

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肝硬化合并門靜脈血栓的發病機制及診治

張丹丹△(綜述)，袁捷※(審校)

(南京醫科大學附屬南京醫院消化科，南京 210006)

摘要：門靜脈血栓(PVT)是肝硬化失代償期門靜脈高壓癥并發癥之一。隨著診斷技術的進步，PVT的檢出率不斷提高，但其發病機制復雜，目前的研究結果傾向于多種因素共同作用。對于已經確診的PVT，除了全身抗凝、溶栓及手術治療外，介入治療也有較大價值。迄今為止，尚未形成正式的指南來指導肝硬化門靜脈高壓癥患者PVT的治療。該文就目前PVT的發病機制、臨床表現、診斷方法及治療的研究進展予以綜述。

關鍵詞：門靜脈血栓；肝硬化；發病機制；診斷；治療

門靜脈血栓(portal vein thrombosis，PVT)指形成在門靜脈主干或者累及腸系膜上靜脈、脾靜脈及腸系膜下靜脈的血栓,是一種臨床較少見的深部血管阻塞性病變。PVT是肝硬化失代償期門靜脈高壓癥并發癥之一[1]。Yerdel等[2]按照血栓阻塞血管的程度將PVT分為4級，Ⅰ級指血栓累及門靜脈，輕微累及腸系膜上靜脈，阻塞程度<50%門靜脈直徑；Ⅱ級指血栓累及門靜脈，輕微累及腸系膜上靜脈，阻塞程度≥50%門靜脈直徑；Ⅲ級指血栓完全阻塞門靜脈，伴近端腸系膜上靜脈血栓，但遠端通暢；Ⅳ級指門靜脈、腸系膜上靜脈全程完全阻塞。現主要就肝硬化門靜脈高壓癥且不伴有腫瘤的PVT研究新進展予以綜述。

1流行病學

PVT的發病率與地區分布及病因有關。一項針對日本及美國普通人群的尸解報告顯示，PVT的發病率分別為0.055%和0.05%～0.5%[3]。在西方國家，PVT占門靜脈高壓的5%～10%，而在發展中國家門靜脈高壓中PVT占40%[4]。國外報道，PVT發生的最常見的病因是肝硬化，肝硬化并發PVT的發病率為0.6%～26%[3]。不伴有腫瘤、一般情況較好的肝硬化患者PVT的發生率較低；若當肝硬化門靜脈高壓并行斷流、脾切除術或肝移植后，PVT的發病率會增高；骨髓增生性疾病及惡性腫瘤以及特發性、腹部感染或炎癥性疾病等高凝狀態PVT的發病率也較高[5]。

2發病機制

血栓性疾病發病機制可歸納為三要素，即血流動力學改變、血管壁的破壞、促凝作用與抗凝作用的失衡-高凝狀態形成[6]。肝硬化患者凝血機制異常，肝臟合成各種凝血因子障礙，易出血難凝血，且其并發PVT的病因并不十分清楚，目前傾向于多種因素共同作用導致PVT形成[7]。

2.1血流動力學改變隨著肝硬化病程的進展，正常肝小葉結構改建、纖維瘢痕組織于肝臟沉積及再生結節形成對門靜脈和中央靜脈血管產生機械擠壓，肝竇毛細血管化的改變使門靜脈血管阻力增加；肝硬化門靜脈高壓癥時腸系膜上靜脈及脾靜脈的血流量之和大于門靜脈的血流量，并且門靜脈血流量的增加以脾靜脈血流量增加為主，說明門靜脈高壓癥時內臟處于高動力循環狀態即“前向血流”機制[8]；門靜脈阻力增高和門靜脈系統高動力循環同時存在，肝臟的血供逐步減少，肝功能逐漸受損[9]。肝硬化患者病程前期的血流動力學表現為門靜脈、腸系膜上靜脈及脾靜脈代償性增寬，血流量的絕對值增多，但由于存在大量分流、流速減慢，實際入肝血流量是減少的；終末期門靜脈向肝臟灌注量顯著減少，門靜脈壓力逐步升高，側支分流量不斷增加，肝臟代償機制失調[10]。肝硬化患者門靜脈血流是一個由增多、淤滯、分流、減少到逆向的變化過程[11]。有學者研究結果顯示，PVT的形成與血流速度有很大關系，門靜脈的血流速度<15 cm/s的患者PVT形成的概率明顯高于對照組，且認為血流速度是PVT形成中的唯一獨立變量[12]。

2.2血管壁的破壞血管內皮細胞是構成血管壁通透性的重要屏障，其襯附于血管內壁，能合成分泌調節凝血-纖凝系統的物質和調節血管張力因子，并且參與免疫反應；有報道，肝硬化時血管內皮細胞發生凋亡，內皮細胞表面凝血-抗凝系統平衡失調，內皮下組織暴露，從而激活凝血系統，促進血栓形成[13]。

2.3血液高凝狀態有觀點認為，在肝硬化患者體內的抗凝系統與促凝系統是相互平衡的，遺傳性或獲得性血栓形成傾向因素可造成全身凝血功能紊亂，增加肝硬化PVT發生的風險[14]。其中遺傳件因素包括抗凝血酶Ⅲ缺乏 、蛋白C缺乏、蛋白S缺乏[15]、第V因子Leiden突變、凝血酶原G20210A基因突變[4]、亞甲基四氫葉酸還原酶突變(MTHFR C677→T)等；獲得性因素包括骨髓以及外骨髓增殖紊亂(紅細胞增多癥、血小板增多癥、各種血紅蛋白病以及骨髓纖維化化生)所致的高凝狀態[16]以及高同型半胱氨酸血癥、抗磷脂綜合征、妊娠、產后及口服避孕藥、夜間陣發性血紅蛋白尿等[17]。

2.4腹部手術肝硬化門脈高壓癥脾切除術后PVT發生率高達22.2%～37.5%[18]。目前對于門靜脈高壓癥術后形成PVT的認識并未達成共識，現主要歸納幾個方面。

2.4.1肝硬化的病理基礎肝硬化門靜脈高壓時內皮受損、血流緩慢及凝血與抗凝血因子異常均易導致PVT形成。

2.4.2腹部手術本身不利因素的影響腹部手術中出血時微循環不足，由于局部缺氧、缺血及酸中毒致紅細胞變形性下降，血液黏稠度增高；術中鉗夾、閉合不當時損傷血管內膜，暴露膠原纖維，激活凝血系統，血小板易發生聚合；術中出血、補液不充足時全身循環血量下降，致使門靜脈系統血流速度變慢；脾切除術后門靜脈血流量減少、血流速度減慢及脾靜脈的殘部形成盲端，血流可能形成湍流。這些不利因素均可使PVT形成的概率升高。

2.4.3脾切除術后血小板功能異常正常情況下脾臟儲存了全身約30%的血小板，肝硬化脾大的情況下脾臟大量破壞血小板，脾臟切除后，血小板的生成無明顯變化但脾臟對其破壞減少，使血液中血小板含量急劇升高[19]。一般來說，術后24 h內約75%的患者血小板數量增多，術后10～14 d達頂峰，1個月內血小板數量恢復正常[20]。研究顯示，血小板功能異常在血栓形成過程中較血小板數量增多發揮更重要的作用，血液中循環活化血小板數量的升高表明更易形成血栓性疾病；P選擇素即血小板膜表面蛋白CD62P是一種在活化血小板膜表面表達的糖蛋白，由于其能反映血小板的功能狀態及活化程度，故可能成為反映肝硬化門靜脈高壓癥患者凝血情況的有效、敏感指標[21-22]。

2.4.4術后治療不合理原有原發性凝血功能障礙的患者，術后補液量不足或者不恰當地使用止血藥物致高凝狀態時，PVT形成的可能性較大[20]。

2.4.5脾切除術后抗凝血酶活性降低凝血因子Ⅷ[23]及其相關抗原含量增高，血液處于高凝狀態，易形成PVT。此外，有研究發現，肝硬化門靜脈高壓癥術后D-二聚體及膽固醇水平是術后PVT形成的獨立危險因素[24]。

2.5其他炎癥性病變(如細菌內毒素、各種腹腔感染)、解剖畸形(如門靜脈先天性狹窄、閉鎖)、門靜脈系統結構改變(如靜脈內海綿竇樣變)等，均可由于不同程度損傷血管內皮、凝血功能發生異常并使門靜脈內血流速度緩慢致血栓形成[20]。

3臨床表現

由于PVT的臨床表現主要與血栓形成的部位、時間、范圍及側支循環是否開放等因素有關，故其表現一般無明顯特異性且各不相同。PVT可分為急性和慢性血栓，目前認為以典型癥狀出現的時間≤60 d為急性血栓，>60 d為慢性血栓[25]，但實際上將兩者分開并不容易。

3.1急性PVT急性PVT表現為突然發作的腹痛、發熱、惡心、腹脹、腹瀉等。非肝硬化患者發生PVT多為血栓突然形成導致門靜脈系統完全或部分阻塞，部分門靜脈阻塞時，若血栓累及范圍較小，可無明顯癥狀；完全阻塞時，腸道淤血水腫，嚴重者可出現腸壞死[5]。有肝硬化基礎疾病的患者，原有肝纖維化及再生結節對肝靜脈及肝竇壓迫造成門靜脈壓力升高，PVT的形成加重了肝前性阻塞，肝功能損傷更加嚴重，使門靜脈系統的壓力進一步升高，流入肝門靜脈的血流量進一步減少，側支循環開放導致肝性腦病、腹水、食管胃底靜脈曲張出血，肝硬化合并食管胃底靜脈曲張破裂出血量大且不易控制，病死率高[20]。急性血栓形成局限于腸系膜上靜脈時，可表現為腹脹、血便、嘔吐及難以忍受的腹痛等，腹痛程度較重但無明顯的反跳痛及肌衛體征，即癥狀與體征不一致的表現；此種情況較易誤診，若不能得到及時、正確的診斷、治療使病情繼續發展，甚至出現腸壞死、腹膜炎的情況(表現為腹膜刺激征陽性及腸鳴音消失等，腹腔穿刺可抽出血性腹水)，此時病情較兇險，病死率可達50%[26]。一旦發現急性血栓發生腸缺血及腸梗阻等并發癥時，應立即進行外科手術處理。2009年，美國肝病研究協會肝臟血管疾病指南指出，對于持續腹痛超過24 h的患者，不論是否伴有發熱或腸梗阻，應考慮急性PVT形成的可能[27]。

3.2慢性PVT慢性PVT若門靜脈分支未受損、無門靜脈高壓存在時大多沒有明顯的臨床癥狀。如果存在門靜脈高壓則表現為門靜脈高壓癥(如脾功能亢進、食管胃底靜脈曲張、肝性腦病及腹水等)，其中脾功能亢進致全血細胞減少比較常見，肝性腦病較少見。當發生胃腸道淤血時可出現不容易緩解的上腹部隱痛、腹脹、腹瀉等，有些患者還可出現發熱。

4診斷方法

影像學檢查包括彩色多普勒超聲(colour doppler ultrasound，CDUS)、磁共振血管造影(magnetic resonance angiography，MRA)及CT血管造影(computed tomographic angiography，CTA)。CDUS被認為是最經濟、有效、無創性的一線檢查，其可作為PVT篩查的首選影像檢查方法；有報道，其特異度和靈敏度分別達99%和73%，能清楚地顯示門靜脈內的血流變化，但CDUS在門靜脈系統處于較深部組織時不易檢出，不能全面反映門靜脈及其屬支的信息，門靜脈不完全阻塞時很容易造成誤診，且CDUS受患者個體差異和操作者的經驗影響較大。MRA可觀察血管的走形、狹窄和阻塞的部位及通暢情況等，且能反映側支循環形成時膽管結構的變化[28]。有報道顯示，血管造影與MRA相比，準確率96%比99%,特異度為100%比98%，靈敏度91%比100%，但是MRA受信號采集時間長、呼吸運動偽影、成像范圍局限等因素的影響；CTA掃描可以在一次屏氣時間內完成，其具有運動偽影少、成像速度快、掃描時間短的優點，然而CTA也有其不良反應(如造影劑過敏、腎功能損害等)[29]。有觀點認為，CTA協同MRA可作為PVT診斷的金標準[30]。血管造影是評估門靜脈系統情況的一種有創性檢查，包括直接、間接門靜脈造影兩類；其既是一種檢查方法，也可作為血管溶栓的治療手段，可直接提供動態影像學表現及血流動力學信息。但因其是有創性檢查，故較多用于治療，較少作為單純檢查手段。

5治療

PVT治療的原則為治療原發病、及時清除血栓、通暢血管及防治并發癥[31]。首先，確定是否存在原發性疾病，門靜脈炎患者應立刻開始抗凝治療及使用廣譜的抗生素；口服避孕藥患者者應立即停服；判斷有無血液系統疾病。其次，區分急、慢性PVT，立即采取積極有效的治療措施，確定治療的方案主要是溶解血栓還是要治療血栓所造成的并發癥。開通堵塞的門靜脈目前尚無明確指南，方法主要有全身抗凝、溶栓、血管介入及外科手術治療。

5.1抗凝治療對于急性血栓，抗凝治療可完全或大部分再通80%以上的阻塞門靜脈，是有效的的治療方法[32]；對有明確血栓形成因素的PVT患者抗凝治療應持續6個月以上[33]；對于慢性血栓，抗凝治療不可盲目，首要考慮安全問題。急性PVT患者、高凝狀態的患者、近期行門體分流術的患者適合行抗凝治療。抗凝治療可有效地預防血栓再次發生，治療期間應監測活化部分凝血活酶時間、凝血酶原時間及國際標準化比值。

5.2溶栓療法主要用于急性PVT形成，應在發病24 h內進行，最晚不應超過5 d[34]。溶栓療法可減少急性PVT形成所致出血和感染并發癥的發生。

5.3介入治療急性PVT利用經皮經肝穿刺門靜脈、經股動脈的腸系膜上動脈、經頸內靜脈的門靜脈直接插管技術，聯合溶栓和(或)機械性碎栓抽吸清除血栓，對殘存狹窄進行球囊擴張并植入內支架，取得了較高的再通率，使直接插管溶栓技術成為治療急性PVT的重要治療手段，且介入治療可直接開通阻塞的門靜脈，通過建立門體分流道降低門靜脈的壓力[35]。但其操作有一定的風險，操作過程中可能造成門靜脈血管壁的破壞，引起血栓再次形成[36]。有報道，雖然介入治療血栓溶解有效率為75%，但卻有出血等嚴重的并發癥[37]。

5.4手術治療對于廣泛血栓形成或合并腸管壞死、大出血的患者，常采用手術取栓、結扎出血動脈及切除壞死腸管等治療手段，其病死率可達50%[38]，現已較少使用。

6小結

PVT是肝硬化門靜脈高壓患者一個較嚴重的并發癥，其對肝硬化病程發展的影響越來越受到人們重視，其治療較復雜且效果不佳，因此預防其發生、早期診斷具有重要意義。隨著CDUS、MRA及CTA在臨床上的廣泛應用，PVT的診斷率不斷提高。對于確診的PVT患者，除了全身抗凝、溶栓及手術治療外，介入治療也有較大價值。肝硬化PVT的發病機制復雜，目前仍未形成統一的診療指南來指導臨床工作，亟待更深入的研究。

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Study on the Pathogenesis,Diagnosis and Treatment of Cirrhosis Complicated by Portal Vein Thrombosis

ZHANGDan-dan，YUANJie.

(DepartmentofGastroenterology,NanjingHospitalAffiliatedtoNanjingMedicalUniversity,Nanjing210006,China)

Abstract:Portal vein thrombosis is one of the complications of decompensated cirrhosis.Along with the progress of diagnosis technology,the detection rate of portal vein thrombosis is constantly improving.But its pathogenesis is complex,the current study results tend to reveal that multiple factors are involved in it.For confirmed portal vein thrombosis,besides systemic anti-coagulation,thrombolysis therapy and surgery,interventional therapy also has great value,yet there has not been any widely accepted guideline for the treatment of liver cirrhosis patients with portal vein thrombosis and portal hypertension.Here is to make a review of research progress on the pathogenesis，clinical manifestations，diagnostic methods and treatment of portal vein thrombosis．

Key words:Portal vein thrombosis； Cirrhosis； Pathogenesis； Diagnosis； Treatment

收稿日期：2014-02-08修回日期：2014-09-18編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.08.026

中圖分類號：R575.2

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)08-1411-04