術后認知功能障礙的研究進展

術后認知功能障礙的研究進展

吳祥高濤徐義國朱偉周東升姚琴張文武

【摘要】術后認知功能障礙(POCD)是指由麻醉和(或)手術引起的學習和記憶能力、人格和社會行為能力下降。POCD的發病機制尚未十分明確，其會延長患者的康復時間,甚至增加患者病死率，至今尚無有效的防治手段。多數研究表明,老年患者較年輕患者有更高的POCD發病風險，人口老齡化也使POCD越來越受到學者們的重視。該文就POCD的診斷、危險因素、發病機制、治療及預防等方面的研究進展作一介紹。

【關鍵詞】術后認知功能障礙；老年患者；發病機制；治療

收稿日期：(2015-04-30)

DOI：10.3969/g.issn.0253-9802.2015.10.003

通訊作者，林潮雙，E-mail：shuangss@21cn.com

Research progress on postoperative cognitive dysfunctionWuXiang,GaoTao,XuYiguo,ZhuWei,ZhouDongsheng,YaoQin,ZhangWenwu.TheAffiliatedHospitalofMedicalSchoolofNingboUniversity,Ningbo315020,China

Abstract【】Postoperative cognitive dysfunction (POCD) refers to the declining ability of learning and memory, personality and social behavior caused by anesthesia and (or) surgery. The pathogenesis of POCD remains elusive. POCD prolongs the recovery time of patients and even increases the mortality rate. No effective treatment has been available yet. Most studies have indicated that POCD more commonly occurs in old adults than young counterparts. POCD has captured more and more interests from the physicians due to the aging issue. This review focused upon the research progress on the diagnosis, risk factors, pathogenesis, treatment and prevention of POCD.

【Key words】Postoperative cognitive dysfunction；Elderly patients; Mechanism; Prevention

術后認知功能障礙(POCD)是指由麻醉和(或)手術引起的學習和記憶能力、人格和社會行為能力下降，包括言語記憶、視覺記憶、語言理解、視覺空間等認知域的功能障礙[1]。POCD嚴重影響患者的生活質量，延長其康復時間, 并延遲器官功能恢復，甚至增加患者的病死率。POCD的發病機制尚未十分明確，至今也無有效的防治手段。多數研究表明,老年患者較年輕患者有更高的POCD發病風險[2]。隨著人類預期壽命的延長,POCD已越來越受到學者們的關注。

一、POCD的發病率及診斷

POCD廣泛影響患者的認知域包括記憶、信息處理和執行能力。在POCD發病初期,患者通常感覺記憶力下降,甚至難以進行日常工作；少數情況下，患者的家人或同事發現其行為異常，而患者自身毫無察覺。

據報道，POCD臨床發病率為25%～60%，而心臟手術POCD發病率為73%[3]。到目前為止，尚無國際通用的標準用于診斷和評估 POCD。大部分的認知能力測試對POCD的特異度和靈敏度不高，測試病情較輕的患者可能會出現假陰性情況。因此，對于POCD高危人群，應結合術前和術后測試結果綜合評估。檢測POCD的方法包括問診、問卷調查、精神狀態測試及神經心理測試。精神狀態測試是最常用的術后認知功能評估方法[4]。臨床上常使用簡易精神狀態檢查量表(MMSE)進行精神狀態測試。神經心理測試是檢測POCD較為可靠的方法[5]。

二、POCD的危險因素

一般來說，施行較大的侵入性操作,如接受腹部、胸部和血管手術患者的POCD發病率比施行小手術者高。心臟手術和較大的骨科手術POCD的發病率相對較高[6]。施行心臟手術患者POCD的發病率較高與使用外循環泵后產生的微栓子有關。有動物研究顯示，心臟手術中產生的這些微栓子可能引起局灶腦梗死，從而導致POCD的發生[7]。脂肪栓子也是引發POCD的重要因素[8]。

不論進行什么類型的外科手術,高齡是引發POCD的主要危險因素。高齡患者耐受麻醉和手術的能力低，而且隨著肝、腎功能的減退,藥物在其體內消除的半衰期也延長。此外, 高齡患者常合并的慢性疾病如糖尿病、腎功能不全和心血管疾病等均會增加圍手術期并發癥的發生率。另外，麻醉方法的選擇可能不會影響POCD的發病率，一項有關60歲以上接受非心臟手術患者的研究顯示，區域麻醉與全身麻醉患者術后3個月POCD的發病率無顯著差異[9]。

嗜酒也是引發POCD 的危險因素[10]。使用抗膽堿能藥物也容易引發POCD[11]。阿片類藥物如嗎啡、可待因和哌替啶也有抗膽堿能的特性,可引發短期的POCD[11]。引發POCD的其他危險因素還包括腦血管意外病史、既往的認知能力減退、呼吸系統并發癥、感染并發癥、再次手術、教育程度等[9-11]。另有學者發現，環境變化、睡眠不足，術后疼痛等都可能引發高齡患者的POCD[12-14]。

三、POCD的發病機制

POCD的發病機制尚未十分明確，有關其發病機制的研究多集中于心臟手術患者，使用心肺旁路進行手術被認為是該類患者發生POCD的主要原因。研究表明, 心臟手術引起的腦損傷可能會阻止中心體溫的下降[12]。心臟外科醫師在心臟直視手術中常用降低體溫的方法來降低患者的新陳代謝和減少重要器官的損害，患者手術后需要復溫,但其神經元可能會于復溫過程中由于炎性反應而受到損害[11-12]。另外，快速復溫也可能會導致由麻醉氣體或者其他氣體引起的微栓塞，據報道，在大鼠的體外循環模型中，延長其術后低溫時間，可以降低其術后POCD的發病率[12]。

和心臟手術相比，非心臟手術患者POCD發病機制的研究尚處于起步階段。以往有學者認為，非心臟手術POCD與手術過程中全身性低血壓、失血導致的灌注不足或大腦缺氧有關[13]。但新近的研究顯示POCD與低血氧或低血壓之間無顯著相關性[14]。

近期的研究顯示尚有其它參與POCD發生的可能因素：①外科手術和麻醉引起的全身應激反應能誘發炎性反應，可能會影響神經細胞的功能或突觸通路的調節，影響腦源性神經營養因子的釋放[15]。②有學者發現大鼠腦海馬的炎癥反應與POCD之間存在關聯[16]。③進一步的研究顯示，異氟醚能單獨激活IL-1β通路引起海馬細胞損傷，這可能有助于建立異氟醚引起的認知功能障礙的動物模型[17]。④由脂肪細胞分泌的瘦素在神經系統的結構和功能活動中起至關重要的作用，瘦素信號通路可能與POCD的發生相關[18]。

炎癥因子與POCD的相關性在一定程度上已得到證實， IL-1β表達的上升與認知功能的下降存在一定相關性[19]。IL-1β通過TNF-α起作用，對實驗動物預防性地給予抗TNF-α抗體可降低其POCD的發病率。Belarbi等[20]發現TNF-α合成抑制劑在治療由慢性神經炎癥導致的海馬依賴性認知功能障礙中具有重要作用，提示TNF-α與慢性神經炎癥引起的神經功能障礙有關。Sakimoto 等[21]發現，IL-6 的表達與認知功能的總體水平亦相關。

動物研究還表明，腦細胞的凋亡可能參與POCD的發生，Yon等(2005年)發現，發育大鼠于全身麻醉后，神經元細胞會凋亡，在年齡較大大鼠的大腦中，麻醉誘導的細胞凋亡導致的神經變性可能也是POCD發展的一個潛在途徑。

四、POCD的治療及預防

目前POCD的最佳治療方法尚未明確，對POCD的干預重在預防。重視術前的危險因素評估，對患者及家屬充分交代病情，讓其了解POCD的發病特點，均有助于疾病的治療。手術后及時恢復患者的睡眠習慣，讓其適當參與社交活動，使其能及時回歸患病前的生活環境，均有利于降低POCD的發病率。另外，外科醫師和麻醉醫師之間應密切合作，選擇合適的手術方式和麻醉方式以縮短手術時間、減輕機體炎癥反應，也能降低POCD的發病率。有研究顯示，于麻醉深度監測下進行手術能減輕患者的認知功能障礙。Chan等(2013年)的研究顯示，于腦電雙頻譜指數監測下實施麻醉，可以減少麻醉藥物用量，降低患者術后3個月POCD的發病率，對于接受較大手術的40～60歲患者，若采用個體化滴定劑量的麻醉藥物實施麻醉，能將POCD的發病率降低2.3%，術后譫妄的發生率降低8.3%，滿意的術后鎮痛也可能降低POCD的發病率，適當延長心臟手術后的復溫時間可能有助于防止心臟手術POCD的發展。

在麻醉學和外科學不斷發展的今天，新技術與新方法不斷出現，多學科的密切配合將有助于降低POCD的發病率，提高患者的生活質量。

參考文獻

[1]Hansen MV. Chronobiology, cognitive function and depressive symptoms in surgical patients. Dan Med J，2014，61:B4914.

[2]Kotekar N, Kuruvilla CS, Murthy V. Post-operative cognitive dysfunction in the elderly: A prospective clinical study. Indian J Anaesth，2014,58:263-268.

[3]Krenk L, Rasmussen LS. Postoperative delirium and postoperative cognitive dysfunction in the elderly- what are the differences？ Minerva Anestesiol，2011，77(7):742-749.

[4]Ghoneim MM, Block RI. Clinical, methodological and theoretical issues in the assessment of cognition after anaesthesia and surgery: a review. Eur J Anaesthesiol，2012，29:409-422.

[5]Polunina AG, Golukhova EZ, Guekht AB, Lefterova NP, Bokeria LA. Cognitive dysfunction after on-pump operations: neuropsychological characteristics and optimal core battery of tests. Stroke Res Treat，2014，2014:302824.

[6]Goto T, Maekawa K. Cerebral dysfunction after coronary artery bypass surgery. J Anesth，2014，28:242-248.

[7]Cox G, Tzioupis C, Calori GM, Green J, Seligson D, Giannoudis PV. Cerebral fat emboli: a trigger of post-operative delirium. Injury，2011，42(Suppl 4):S6-S10.

[8]Krenk L, Kehlet H, Beik Hansen T, Solgaard S, Soballe K, Rasmussen LS. Cognitive dysfunction after fast-track hip and knee replacement. Anesth Analg，2014，118:1034-1040.

[9]Rasmussen LS, Johnson T, Kuipers HM, Kristensen D, Siersma VD, Vila P, Jolles J, Papaioannou A, Abildstrom H, Silverstein JH, Bonal JA, Raeder J, Nielsen IK, Korttila K, Munoz L, Dodds C, Hanning CD, Moller JT; ISPOCD2(international study of postoperative cognitive dysfunction) investigators. Does anaesthesia cause postoperative cognitive dysfunction? A randomised study of regional versus general anaesthesia in 438 elderly patients. Acta Anaesthesiol Scand，2003，47:260-266.

[10]Hudetz JA, Patterson KM, Byrne AJ, Iqbal Z, Gandhi SD, Warltier DC, Pagel PS. A history of alcohol dependence increases the incidence and severity of postoperative cognitive dysfunction in cardiac surgical patients. Int J Environ Res Public Health，2009，6:2725-2739.

[11]Rossi A, Burkhart C, Dell-Kuster S, Pollock BG, Strebel SP, Monsch AU, Kern C, Steiner LA. Serum anticholinergic activity and postoperative cognitive dysfunction in elderly patients. Anesth Analg，2014，119(4):947-955.

[12]de Lange F, Jones WL, Mackensen GB, Grocott HP. The effect of limited rewarming and postoperative hypothermia on cognitive function in a rat cardiopulmonary bypass model. Anesth Analg，2008，106:739-745.

[13]Li M, Bertout JA, Ratcliffe SJ, Eckenhoff MF, Simon MC, Floyd TF. Acute anemia elicits cognitive dysfunction and evidence of cerebral cellular hypoxia in older rats with systemic hypertension. Anesthesiology，2010，113:845-858.

[14]Zywiel MG, Prabhu A, Perruccio AV, Gandhi R. The influence of anesthesia and pain management on cognitive dysfunction after joint arthroplasty: a systematic review. Clin Orthop Relat Res，2014，472:1453-1466.

[15]Hovens IB, Schoemaker RG, van der Zee EA, Absalom AR, Heineman E, van Leeuwen BL. Postoperative cognitive dysfunction: Involvement of neuroinflammation and neuronal functioning. Brain Behav Immun，2014，38:202-210.

[16]Kalb A, von Haefen C, Sifringer M. Acetylcholinesterase inhibitors reduce neuroinflammation and degeneration in the cortex and hippocampus of a surgery stress rat model. PLoS One，2013，8:e62679.

[17]Lin D, Zuo Z. Isoflurane induces hippocampal cell injury and cognitive impairments in adult rats. Neuropharmacology，2011，61:1354-1359.

[18]Hua F, Yang C, Zhu B. Leptin: new hope for the treatment of post-operative cognitive dysfunction? Med Sci Monit，2014，20:866-868.

[19]梁海梅,于化鵬,鄭燕妮. NLRP3/IL-1β和 IL-18在哮喘小鼠肺組織中的表達及與呼吸道炎癥的關系.中華微生物學和免疫學雜志,2013,33(4):281-286.

[20]Belarbi K, Jopson T, Tweedie D, Arellano C, Luo W, Greig NH, Rosi S. TNF-alpha protein synthesisinhibitor restores neuronal function and reverses cognitive deficits induced by chronicneuroinflammation. Neuroinflammation,2012，25(9):23.

[21]Sakimoto T, Sugaya S, Ishimori A, Sawa M. Anti-inflammatory effect of IL-6 receptor blockadein corneal alkali burn.Experimental Eye Research,2012,97(1):98-104.

(本文編輯：洪悅民)

綜 述

作者單位：510630 廣州，中山大學附屬第三醫院感染性疾病科