多西他賽聯(lián)合順鉑方案在二線治療晚期非小細胞肺癌中的應用價值

多西他賽聯(lián)合順鉑方案在二線治療晚期非小細胞肺癌中的應用價值

祝子明1, 李凌云2, 張年寶1

(安徽省宣城市人民醫(yī)院, 1. 藥學部; 2. 腫瘤科, 安徽 宣城, 242000)

關鍵詞:多西他賽; 順鉑; 晚期非小細胞肺癌; 無進展生存期; 生存率

肺癌是世界范圍內的醫(yī)學難題，其發(fā)病率和病死率在各種惡性腫瘤中居高不下，約80%新確診的肺癌患者被診斷為非小細胞肺癌(NSCLC)[1]。由于起病隱匿、進展迅速，有2/3以上的患者在初診時即為中晚期，缺乏手術指證而失去根治性手術機會[2]。循證醫(yī)學證據(jù)支持2種不同細胞毒性的化療藥物聯(lián)合應用作為晚期NSCLC患者的一線治療，其中以含鉑類化療藥為基礎的聯(lián)合方案廣受推薦[3]。然而，晚期NSCLC患者治愈希望渺茫，一線治療后的疾病進展不可避免。在Karnofsky活動狀態(tài)(KPS)評分較好的一線治療失敗的患者中，施行合理有效的二線治療方案，對延長生存期、改善生存質量具有重要意義[4]。美國臨床腫瘤學會(ASCO)推薦的二線化療藥物為多西他賽、培美曲塞、厄洛替尼及吉非替尼等。本研究通過觀察多西他賽聯(lián)合順鉑雙藥方案二線治療晚期NSCLC患者，取得了較好療效，現(xiàn)報告如下。

1資料與方法

1.1　一般資料

選取2011年2月—2013年2月安徽省宣城市人民醫(yī)院收治的晚期NSCLC患者72例。入選標準: ① 經病理組織學或細胞學檢查確診為NSCLC; ② 經CT或PET-CT檢查有可測量病灶; ③ KPS評分≥60分; ④ TNM臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期; ⑤ 以往接受以含鉑類藥物為基礎的一線化療或分子靶向藥物治療，治療期間疾病進展或結束后6個月內疾病進展; ⑥ 預計生存期>3個月; ⑦ 血常規(guī)、心肺肝腎功能基本正常，無重要器官功能障礙; ⑧ 簽署知情同意書。排除標準: ① 妊娠及哺乳期婦女; ② 神經癥狀或控制不佳的腦部轉移者; ③ 伴有其他惡性腫瘤，嚴重感染，出血性或精神疾病者; ④ 嚴重藥物過敏者。將患者隨機分為雙藥組37例和單藥組35例，雙藥組男22例，女15例；年齡39～78歲，中位年齡52.5歲；鱗癌13例，腺癌21例，其他3例；TNM分期：ⅢB期16例，Ⅳ期21例。單藥組男21例，女14例；年齡39～77歲，中位年齡51.7歲；鱗癌11例，腺癌21例，其他3例; TNM分期: ⅢB期14例，Ⅳ期21例。2組患者性別、年齡、TNM分期等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05), 具有可比性。

1.2　方法

單藥組給予多西他賽注射液(江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司)75 mg/m2, 靜脈滴注，第1天。雙藥組給予多西他賽注射液75 mg/m2，靜脈滴注，第1天; 順鉑注射液(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司)75 mg/m2, 水化后分3 d靜脈滴注，第1～3天。21 d為1個周期, 2組至少接受2個周期的化療。靜脈滴注多西他賽前30 min, 給予異丙嗪25 mg, 肌肉注射；地塞米松10 mg和甲氰咪呱0.6 g, 靜脈注射。化療前，給予鹽酸昂丹司瓊預防嘔吐，必要時給予粒細胞集落刺激因子(G-CSF)升白細胞治療及營養(yǎng)支持等對癥治療。化療前后，進行血常規(guī)、血生化、心電圖、肝腎功能、CT或PET-CT等檢查。

治療2個周期后評價近期療效，此后繼續(xù)治療，直至患者死亡或隨訪結束。隨訪采用門診及住院復查、電話、信件等方式，隨訪截止于2014年5月。

1.3　療效觀察

治療2個周期后評價近期療效，并觀察毒副反應的發(fā)生情況。至隨訪結束，觀察患者無進展生存期(PFS)、生存期及1年生存率。

1.4　療效評價

根據(jù)實體瘤的評價標準(RECIST)進行總體最佳療效評價[5], 包括完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進展(PD)。以至少治療4周確認的(CR+PR)計算客觀緩解率(ORR)，以至少治療4周確認的(CR+PR+SD)計算臨床受益率(CBR)。按通用不良事件術語標準4.0版(CTCAE v4.03)評價不良反應[6]。

2結果

2.1　近期療效

所有患者均完成2個周期治療。單藥組CR 0例，PR 13例，SD 12例，PD 10例，ORR為37.1%(13/35), CBR為71.4%(25/35)。雙藥組CR 1例，PR 14例，SD 14例，PD 8例，ORR為40.5%(15/37), CBR為78.4%(29/37)。2組ORR及CBR比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.2　遠期療效

雙藥組隨訪4.2～39.1個月，中位隨訪時間15.8個月；單藥組隨訪3.5～38.8個月，中位隨訪時間14.4個月。雙藥組和單藥組中位PFS分別為4.1個月和2.2個月，2組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，而中位生存期(10.9個月、9.1個月)和1年生存率(37.8%、37.1%)比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。2組生存曲線比較見圖1。

圖1 2組Kaplan-Meier生存曲線比較

2.3　毒副反應

2組毒副反應主要包括貧血、中性粒細胞減少、血小板減少、發(fā)熱性中性粒細胞減少、惡心、嘔吐、腹瀉、乏力和周圍神經病變。雙藥組除腹瀉總發(fā)生率顯著高于單藥組外(P<0.01)，其余毒副反應發(fā)生率與單藥組比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1　2組毒副反應比較[n(%)]

與單藥組比較，**P<0.01。

3討論

目前，臨床對于晚期NSCLC患者標準的一線治療方案為以含鉑類藥物為基礎的雙藥聯(lián)合方案，療效已被證實，且可明顯改善患者預后，提高生存質量。但對于手術不可切除的晚期NSCLC患者，臨床治愈希望渺茫，患者經過一線治療后仍會出現(xiàn)PD。對于一線治療后或治療過程中發(fā)生病情進展的患者，是否接受二線治療是決定預后的關鍵因素。多西他賽用于晚期NSCLC患者的二線治療優(yōu)于最佳支持治療，且在目前標準的二線治療方案中費用最低[7]。目前國內關于多西他賽用于二線治療晚期NSCLC的研究較多，但關于聯(lián)合鉑類雙藥或單藥方案的療效及不良反應方面的研究較為有限。

多西他賽屬于紫杉類抗腫瘤藥物，其作用靶點為微管，通過結合微管蛋白來促進微管蛋白二聚物聚合，組成微管并抑制微管解聚，使腫瘤細胞分裂受阻，并停滯于G2和M期，從而抑制腫瘤增長[8]。有研究表明，多西他賽與微管蛋白結合的能力高出紫杉醇2倍，且與紫杉醇有不完全交叉耐藥，即紫杉醇方案治療失敗的患者，應用多西他賽仍可有效[9-10]。鉑類藥物在NSCLC的治療中有著重要地位，其通過與DNA單鏈內兩點交叉聯(lián)結，抑制DNA復制過程促使細胞凋亡[11]。大量臨床試驗已證實以鉑類為基礎的化療方案的有效性，目前以普遍用于NSCLC一線化療中。一項Meta分析納入8項研究，以觀察雙藥聯(lián)合方案較單藥方案在NSCLC二線治療中的療效，結果顯示，雙藥方案較單藥方案能顯著提高ORR, 延長PFS, 但總生存期無顯著改變[12]。但上述研究納入的化療方案包含多種形式，例如伊立替康、吉西他濱、培美曲塞等，可能存在較大的異質性。而國內的一項Meta分析納入4項隨機對照研究，將范圍縮小為多西他賽/培美曲塞聯(lián)合鉑類雙藥對比多西他賽/培美曲塞單藥用于晚期NSCLC二線治療，結果顯示雙藥方案能顯著延長患者總生存期及PFS[13]。一項Ⅲ期隨機對照研究表明，在NSCLC的二線治療中，多西他賽聯(lián)合卡鉑方案較多西他賽單藥方案能顯著延長PFS，而在總生存期改善中并不顯著[14]。本研究結果顯示，雙藥組和單藥組中位PFS分別為4.1個月和2.2個月, 2組比較差異有統(tǒng)計學意義，而中位生存期和1年生存率比較差異均無統(tǒng)計學意義，這與Athanasios等研究結果相似[14]。目前的研究均證實，雙藥方案并不能明顯增加毒副反應[15]。本研究結果顯示，雙藥組除腹瀉總發(fā)生率顯著高于單藥組外，其余毒副反應發(fā)生率與單藥組比較差異均無統(tǒng)計學意義，說明多西他賽聯(lián)合順鉑雙藥方案并不能明顯增加毒副反應。雖然臨床已有較完善的化療藥物進行預處理，但在二線治療中毒副反應仍是影響治療進度及預后的一項重要因素。因此在治療中要規(guī)范操作，及時發(fā)現(xiàn)并處理相關毒副反應。

參考文獻

[1]胡興勝, 焦順昌, 張樹才, 等. 培美曲塞及吉西他濱分別聯(lián)合順鉑治療初治晚期非小細胞肺癌安全性和有效性的隨機對照研究[J]. 中國肺癌雜志, 2012, 15(10): 569.

[2]曹子昂. 2010年肺癌外科進展評述[J]. 中國醫(yī)學前沿雜志: 電子版, 2011, 3(1): 42.

[3]Azzoli C G, Temin S, Aliff T, et al. 2011 Focused Update of 2009 American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update on Chemotherapy for Stage IV Non-Small-Cell Lung Cancer[J]. J Clin Oncol, 2011, 29(28): 3825.

[4]Garon E B, Ciuleanu T E, Arrieta O, et al. Ramucirumab plus docetaxel versus placebo plus docetaxel for second-line treatment of stage IV non-small-cell lung cancer after disease progression on platinum-based therapy (REVEL): a multicentre, double-blind, randomised phase 3 trial[J]. Lancet, 2014, 384(9944): 665.

[5]Nishino M, Jackman D M, Hatabu H, et al. New response evaluation criteria in solid tumors (RECIST) guidelines for advanced nonsmall cell lung cancer: comparison with original RECIST and impact on assessment of tumor response to targeted therapy[J]. AJR Am J Roentgenol. 2010, 195(3): 221.

[6]皋文君, 劉硯燕, 袁長蓉. 國際腫瘤化療藥物不良反應評價系統(tǒng)—通用不良反應術語標準4.0版[J]. 腫瘤, 2012, 32(2): 142.

[7]王澤陽, 侯梅, 王海燕, 等. 多西他賽單藥與多西他賽聯(lián)合順鉑二線治療晚期非小細胞肺癌的療效觀察[J]. 現(xiàn)代預防醫(yī)學, 2011, 38(9): 1754.

[8]劉睿, 宋文廣, 張志, 等. 奈達鉑聯(lián)合多西他賽二線治療晚期非小細胞肺癌的臨床療效觀察[J]. 中國全科醫(yī)學, 2013, 16(6): 670.

[9]Ramlau R, Gorbunova V, Ciuleanu T E, et al. Aflibercept and Docetaxel Versus Docetaxel Alone After Platinum Failure in Patients With Advanced or Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer: A Randomized, Controlled Phase III Trial[J]. J Clin Oncol, 2012, 30(29): 3640.

[10]Reck M, Kaiser R, Mellemgaard A, et al. Docetaxel plus nintedanib versus docetaxel plus placebo in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (LUME-Lung 1): a phase 3, double-blind, randomised controlled trial[J]. Lancet Oncol, 2014, 15(2): 143.

[11]Petrelli F, Coinu A, Cabiddu M, et al. Platinum rechallenge in patients with advanced NSCLC: a pooled analysis[J]. Lung Cancer, 2013, 81(3): 337.

[12]Di Maio M, Chiodini P, Georgoulias V, et al. Meta-analysis of single-agent chemotherapy compared with combination chemotherapy as second-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer[J]. J Clin Oncol, 2009, 27(11): 1836.

[13]趙晗君. 多西他賽/培美曲塞聯(lián)合鉑類雙藥方案對比單藥方案二線治療非小細胞肺癌的Meta分析[D]. 河北醫(yī)科大學, 2014.

[14]Belvedere O, Follador A, Rossetto C, et al. A randomised phase II study of docetaxel/oxaliplatin and docetaxel in patients with previously treated non-small cell lung cancer: An Alpe-Adria Thoracic Oncology Multidisciplinary group trial (ATOM 019)[J]. Eur J Cancer, 2011, 47(11): 1653.

[15]賀建宇, 李士英, 徐衛(wèi)明, 等. 多西他賽聯(lián)合奧沙利鉑、聯(lián)合順鉑對晚期非小細胞肺癌化療的臨床研究[J]. 同濟大學學報: 醫(yī)學版, 2010, 31(6): 83.

基金項目:中國高校醫(yī)學期刊臨床專項資金(11520855)

收稿日期:2014-12-16

中圖分類號:R 734.2

文獻標志碼:A

文章編號:1672-2353(2015)11-123-03

DOI:10.7619/jcmp.201511042