氧化應激與糖尿病血糖波動

盛沖霄(綜述)，黎紅華(審校)

(廣州軍區武漢總醫院神經內科，武漢 430070)

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氧化應激與糖尿病血糖波動

盛沖霄△(綜述)，黎紅華※(審校)

(廣州軍區武漢總醫院神經內科，武漢 430070)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.05.032

隨著社會的高速發展以及人民生活水平的提高，人們的生活規律也有了很大的改變，而糖尿病的發病率也因此而不斷增加。糖尿病對大血管、微血管以及神經的損害越來越受到關注。文獻報道，糖尿病患者卒中的發生率為正常人群的2～3倍[1]。諸多常見的危險因素，如吸煙、高血脂、高血壓等均可使活性氧類產生增多[2]，而有研究表明，氧化應激在糖尿病的發病機制中不可或缺，血糖波動更加劇了氧化應激反應[3-4]。現對氧化應激與糖尿病血糖波動的關系進行綜述。

1氧化應激

1.1氧化應激的概念氧化應激是指機體受到內、外界環境中各種有害刺激時，體內或細胞內氧自由基的產生超過了清除能力，活性氧類在體內蓄積而導致組織、細胞損傷的過程[5]。活性氧類主要包括過氧化氫(H2O2)、次氯酸(HOCl)、超氧化亞硝酸鹽陰離子(ONOO-)，氧自由基，如超氧陰離子、一氧化氮、羥自由基(OH-)等是具有氧化還原潛能的氧的衍生物。2004年Ceriello和Motz[6]提出，氧化應激是胰島素抵抗、糖尿病以及心血管疾病的病理生理基礎，這便是共同土壤學說。

1.2活性氧類的來源細胞內活性氧類的來源多種多樣,活性超氧陰離子主要產于：①花生四烯酸途徑；②線粒體呼吸鏈；③黃嘌呤氧化酶對黃嘌呤以及次黃嘌呤的氧化；④還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH)氧化酶。超氧陰離子既可以與一氧化氮合酶產生的一氧化氮反應，生成強氧化劑過氧亞硝基，亦可被超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)降解為相對穩定的過氧化氫。之后，過氧化氫可被谷胱甘肽過氧化物酶或者觸酶反應分解代謝；通過Fenton反應與Fe2+作用生成羥自由基；被髓過氧物酶降解，成為羥自由基的另一來源(圖1)[7]。血管內皮細胞、平滑肌細胞、外膜成纖維細胞等都能產生活性氧類，而生成活性氧類的酶主要有線粒體電子傳遞系統中的NADPH氧化酶、氧化酶(血管活性氧類的主要來源)、黃嘌呤氧化酶、髓氧化酶、脂質氧化酶、一氧化氮合酶、血色素氧化酶以及過氧化酶等[2,8]。當然，體內也存在抗氧化系統，分為酶抗氧化系統與非酶抗氧化系統，前者包括SOD、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶等，而后者則包括維生素C、維生素E、谷胱甘肽、褪黑素、α-硫辛酸、類胡蘿卜素以及微量元素銅、鋅、硒等[9]。在病理情況下，氧自由基的產生超過機體的抗氧化能力，活性氧類便在體內蓄積。

1.3活性氧類的作用機制活性氧類是具有強氧化性的有氧代謝副產物，是機體吞噬細胞、消滅入侵微生物的重要防御武器，活性氧類產生過多及代謝平衡破壞所導致的氧化應激與多種疾病的病理過程相關，如糖尿病、神經變性疾病、動脈粥樣硬化、腫瘤等[10]，而這些疾病反過來也會導致活性氧類產生增多。血管、心臟、腎臟、神經系統等人體重要的組織器官都可以成為活性氧類作用的靶器官。相關實驗證實，血管壁內超氧陰離子自由基(O2-)生成增加可導致內源性一氧化氮減少，致使血管舒張功能障礙，并參與血管重構，其作用機制涉及到對氧化還原敏感的多個信號分子和第二信使，如促分裂原活化蛋白激酶、蛋白酪氨酸磷酸化酶、酪氨酸激酶、前炎癥基因、離子通道以及Ca2+等[11]。

2氧化應激與糖尿病的發病過程

氧化應激貫穿于糖尿病的發病過程，并且是糖尿病并發癥發生的基礎，這便是Brownlee[12]提出的糖尿病統一機制學說。Monnier等[13]的研究證實，2型糖尿病患者尿液中人8異前列腺素F2α(8-iso-prostaglandin F2α，8-iso-PGF2α)的水平明顯高于健康對照者。8-iso-PGF2α為自由基介導的花生四烯酸氧化形成的產物，是反映氧化應激的可靠指標[14-15]。

糖尿病發病后，持續的高血糖狀態可進一步加重氧化應激損傷，而氧自由基在體內的大量堆積反過來又加重糖尿病的病情。高血糖可以通過以下途徑產生活性氧類[16]：①通過包括細胞內葡萄糖自氧化、蛋白質非酶糖化、蛋白糖基化、糖基化終末產物的形成以及醛糖還原酶多元醇代謝途徑的活化等使活性氧類產生增多；②高血糖激活蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)，進而活化細胞NADPH氧化酶，導致活性氧類產生，同時活性氧類又可促進PKC的活化，從而形成正反饋，促進更多的活性氧類生成；③高血糖使抗氧化酶活性降低，破壞正常的抗氧化系統，明顯削弱機體清除自由基的能力[17]。高血糖促進抗氧化蛋白的滅活和糖化，使SOD以及谷胱甘肽過氧化物酶活性降低，抗氧化防御反應降低(圖1)。

PKC：蛋白激酶C；ROS：活性氧類；AGE：高級糖基化終產物

圖1高血糖與氧化應激相互作用的途徑解析

長期高血糖可直接或間接引起胰島β細胞功能損害。胰島β細胞抗氧化系統相對薄弱，特別是在患有糖尿病的情況下，SOD、還原型谷胱甘肽、維生素E、維生素C等抗氧化物質的水平降低，使機體清除自由基的能力明顯減弱[13,18]，因而對活性氧類介導的損害非常敏感。同時，糖尿病增多的活性氧類通過激活c-Jun氨基末端激酶通路，誘導胰腺十二指腸同源異型盒1(pancreatic and duodenal homeobox-1，PDX-1)信使RNA水平降低，從而導致PDX-1的合成減少[19-20]。在胰島β細胞發生、分化、成熟及再生等過程中，PDX-1扮演著重要角色，PDX-1合成減少可導致胰島β細胞發生、分化、成熟及再生障礙[20]。此外，活性氧類還可降低PDX-1與胰島DNA結合的活性，導致胰島素合成減少[21]。另外，在氧化應激致胰島β細胞損傷中，高非酯化脂肪酸也是關鍵因素，高非酯化脂肪酸以及高血糖可直接導致活性氧類生成增加，胰島素分泌減少[22]。長期氧化與抗氧化能力失衡導致的胰島β細胞功能損害又是糖尿病發生、發展的一個重要機制[23]。活性氧類作為信號分子，可以激活核因子κB、蛋白激酶、c-Jun氨基末端激酶/應激活化蛋白激酶、p38促分裂原活化蛋白激酶及己糖胺信號通路等應激敏感通路，引起細胞損傷，這些與胰島素抵抗以及胰島素敏感性降低都有關系[24]。活性氧類通過這些途徑又使血糖進一步升高，這樣便形成了一個自我催化的循環，加重了糖尿病病情。

3血糖波動與氧化應激

血糖波動又稱血糖飄移，是指血糖水平在峰值與谷值間漂移變化所形成的不穩定狀態。與持續性高血糖狀態相比，波動性高血糖對血管的損害更為嚴重，日內血糖波動對氧化應激的作用強于慢性持續性高血糖[13]。血糖波動在糖尿病內皮功能損傷中起重要作用，并參與了糖尿病血管病變的過程[1]。有研究以平均血糖波動幅度(mean amplitude of glycemic excursions,MAGE)評價糖尿病患者的血糖波動，通過比較糖尿病患者MAGE與血8-iso-PGF2α、硫代巴比妥酸活性產物、8-羥化脫氧鳥苷等氧化應激敏感指標以及炎性敏感指標高敏C反應蛋白的關系發現，MAGE與各氧化應激敏感指標以及高敏C反應蛋白間存在顯著相關性，表明血糖波動幅度大的糖尿病患者處于高氧化應激以及慢性炎癥狀態[25]。另外有研究顯示，血糖波動降低了脂聯素的水平，而脂聯素的水平與糖尿病代謝紊亂及動脈粥樣硬化均相關，其水平的降低增加了兩者的風險[26-27]。

血糖波動可通過不同的代謝途徑產生活性氧類，從而誘導細胞內的氧化應激反應，啟動和調節炎性因子的基因轉錄。對糖尿病前期患者的研究表明，血糖波動是加劇體內氧化應激反應的主要原因；在初診2型糖尿病患者中，相較于糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)，血糖波動對氧化應激的作用更加顯著[28]。大型臨床研究發現，單一的以HbA1c作為血糖控制指標并不能有效減少糖尿病血管并發癥的發生風險[29-30]，而控制血糖并有效改善血糖波動可顯著降低體內氧化應激水平[31-32]。Su等[33]在研究中發現，MAGE≥3.4 mmol/L是心血管疾病的一項獨立預測指標，患者平均血糖值相近或HbA1c水平相近，但是血糖的飄移度可能存在很大不同。餐后血糖漂移與頸動脈內中膜厚度獨立相關，其可能獨立于其他危險因素參與了2型糖尿病患者動脈粥樣硬化的形成[33]。Muggeo等[34]研究報道，長期空腹血糖漂移是2型糖尿病患者死亡的一個獨立預測指標。體外試驗指出，與平穩的高血糖狀態相比，血糖漂移更能激活核因子κB以及PKC通路，導致黏附分子表達增加，糖基化終末產物過度形成[35-36]。Quagliaro等[36]的研究顯示，暴露在間歇性高糖中的內皮細胞凋亡可能與活性氧類的過度產生相關，其通過 PKC依賴的途徑活化NADPH，表明血糖波動加速了糖尿病動脈粥樣硬化的發生、發展。Takei等[37]發現，急性高血糖可通過多種途徑誘導交感神經功能障礙，包括高血糖、高胰島素血以及氧化應激增加。現有的證據表明，嚴格控制血糖、減少血糖飄移的頻率和大小可能在控制糖尿病長期并發癥方面與HbA1c一樣重要。

4小結

氧化應激貫穿糖尿病的整個發病過程，血糖波動更是加重了氧化應激反應，其也是胰島β細胞損傷以及胰島素抵抗發生的基礎，并增加了腦血管病的發生風險。因而，糖尿病患者在預防腦血管病并發癥方面，除了盡早積極有效控制血糖外，更應注意血糖平穩，盡量避免血糖的上下波動[38]。臨床上，應該把MAGE與HbA1c一起作為血糖控制的指標。

臨床對于抗氧化劑的研究也在進行，目前對于抗氧化劑的研究主要集中于維生素C、維生素E以及合成制劑普羅布考上[39-40]，但對于抗氧化劑是否可用于預防心腦血管病尚存在爭議。另有研究表明，促紅細胞生成素通過調節絲氨酸-蘇氨酸激酶的活性，降低氧化應激程度，這可能是糖尿病患者抗氧化的新策略[41]。另外，對于肥胖型糖尿病患者，膽胰分流術可顯著減輕患者體質量，減輕氧化應激所導致的血糖波動[42]。此外，中藥抗氧化的研究也逐漸成為熱點，對中藥菊苣提取物的研究顯示，其可顯著降低鏈脲佐菌素誘導的糖尿病大鼠的總膽固醇、三酰甘油及低密度脂蛋白水平，升高高密度脂蛋白、SOD、谷胱甘肽以及谷胱甘肽-S-轉移酶等抗氧化劑的水平[43]。相信隨著研究的深入，對于氧化應激在糖尿病及其腦血管并發癥中所扮演的角色將日漸清晰，抗氧化藥物也將發揮更大的作用。

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摘要：氧化應激在糖尿病以及血糖波動發生過程中的作用越來越受到關注。氧化應激是指機體活性氧類產生過多和(或)機體抗氧化能力減弱，活性氧類清除能力不足，活性氧類的產生和清除機制失衡，導致活性氧類在體內增多并引起細胞氧化損傷的病理過程。氧化應激貫穿于糖尿病的發病過程，兩者互為因果，形成惡性循環，而血糖波動更加重了活性氧類的產生。

關鍵詞：氧化應激；危險因素；糖尿病；血糖波動

Study on the Correlation between Oxidative Stress and Glucose Fluctuation in Patients with Diabetes MellitusSHENGChong-xiao,LIHong-hua.(DepartmentofNeurology,WuhanGeneralHospitalofChinesePLAGuangzhouCommand,Wuhan430070,China)

Abstract:The role of oxidative stress in the process of diabetes and blood glucose fluctuation has drawn more and more attention.Oxidative stress refers to the pathologic process of cell oxidative damage caused by increased level of reactive oxygen species in vivo due to the excessive production of reactive oxygen species (or) decreased anti-oxidation ability,leading to the inadequate ability of removing reactive oxygen species,and imbalance between production of reactive oxygen species and their clearance mechanism.Oxidative stress involves throughout the process of diabetes.Diabetes and oxidative stress interact with each other and lead to a vicious cycle,furthermore,glucose fluctuation increases the production of reactive oxygen species.

Key words:Oxidative stress; Risk factors; Diabetes mellitus; Glucose fluctuation

收稿日期：2014-05-12修回日期：2014-08-16編輯：辛欣

中圖分類號：R543.5

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)05-0854-04