復方丹參滴丸治療糖尿病腎病療效及安全性的Meta分析

朱　濤，戴小華，楊　帆

(安徽中醫藥大學第一附屬醫院心內科，安徽 合肥　230031)

復方丹參滴丸治療糖尿病腎病療效及安全性的Meta分析

朱濤，戴小華，楊帆

(安徽中醫藥大學第一附屬醫院心內科，安徽 合肥230031)

摘要：目的評價復方丹參滴丸治療糖尿病腎病的療效及安全性。方法計算機檢索2006年9月至2014年9月，全面檢索萬方數據庫、維普數據庫、中國學術期刊全文數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、Pubmed數據庫，收集復方丹參滴丸治療糖尿病腎病的試驗，根據納入和排除標準共納入14項研究，1 051例患者，選用空腹血糖、餐后2 h血糖、血肌酐、尿素氮、尿β2微球蛋白、尿微量白蛋白排泄率作為效應指標，使用RevMan5.0軟件進行meta分析。結果(1)空腹血糖[WMD=-0.15，95%的CI為(-0.38,0.09)，P=0.22]，差異無顯著性；餐后兩小時血糖[WMD=-0.49，95%的CI為(-0.90,-0.08)，P=0.02]，差異具有統計學意義，治療組均優于對照組(2)血肌酐[WMD=-1.74，95%的CI為(-5.40,1.92)，P=0.35]，差異無顯著性；尿素氮[WMD=0.07，95%的CI為(-0.18,0.32)，P=0.59]，差異無顯著性。(3)尿微量白蛋白排泄率[WMD=-11.95，95%的CI為(-16.27,-7.64)，P<0.00001]，差異具有統計學意義，治療組均優于對照組。結論證據表明，復方丹參滴丸治療糖尿病腎病療效性、安全性較高。

關鍵詞：復方丹參滴丸；糖尿病腎病；Meta分析

復方丹參滴丸由丹參、冰片、三七等藥物組成，現代藥理證實丹參中含有丹參素，具有抗凝、抗血小板聚集等作用，能夠通過阻斷羥自由基，抑制脂質過氧化，是一種氧自由基高效清除劑[1]。本文通過Meta分析系統評價復方丹參滴丸治療糖尿病腎病的有效性及安全性。

1資料與方法

1.1研究方法檢索詞以“復方丹參滴丸”、“糖尿病腎病”等，檢索2006年9月至2014年9月，萬方數據庫、維普數據庫、中國學術期刊全文數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、Pubmed數據庫發表的所有關于復方丹參滴丸治療糖尿病腎病的臨床文獻研究。

1.2納入標準(1)原始文獻必須是在2006—2014年9月期間公開發表的。(2)研究文獻必須是隨機對照試驗(RCT)，且治療組必須著重指出是以復方丹參滴丸為主要干預措施，并有相應的對照組。(3)各文獻研究方法相似，資料齊全，具有可比性。(4)所選研究對象符合1999年WHO糖尿病診斷標準；根據Mogenson分型診斷為早期糖尿病腎病，即糖尿病腎病3期。

1.3排除標準(1)非隨機臨床對照試驗；(2)病歷回顧性重復研究；(3)動物試驗及組織研究；(4)數據資料欠缺。

1.4文獻質量采用Jadad量表評分法(Jadad Scale)[2]。1～3分為低質量研究，4～7分為高質量研究，意見不同者，經分析討論后裁決。

1.5統計方法使用RevMan 5.0(Review Manager)專用軟件進行統計分析。采用加權均數差(WMD)，標準化均數差(SMD)作為效應量，計算其可信區間值設為95%，并作森林圖(Forest plots)[3]，當異質性檢驗(P>0.1，通常將檢驗水準定為ɑ=0.10[4])，選擇固定效應模型分析；當異質性檢驗 (P<0.01)，選擇隨機效應模型分析。發表性偏倚的判斷根據漏斗圖的對稱度[5-6]，最后敏感性分析以上所得結果。

2結果

2.1根據檢索策略初步檢索出1 525篇中文文獻和英文文獻0篇，通過進一步閱讀摘要和全文，還剩下34篇文獻，依據納入和排除標準，最終納入14篇文獻，共計1 051例患者。

2.2納入研究資料與方法學質量分析治療組：復方丹參滴丸(天津天士力制藥股份有限公司)每次10 粒，每天3次。對照組：厄貝沙坦每次150 mg，每天1次(杭州賽諾菲圣德拉堡民生制藥有限公司，國藥準字J20030113)；氯沙坦鉀每次50 mg，每天1次(杭州默沙東制藥有限公司)；培哚普利每次4 mg，每天1次(雅施達，雅培公司)；纈沙坦每次80 mg，每天1次(北京諾華制藥有限公司)；前列腺素E1 每次10 μg，每天1次(北京泰德制藥有限公司，國藥準字H10980024)；螺內酯每次20 mg，每天1次；胰激肽原酶片每次120 U，每天3次(常州千紅制藥)等均為常規用藥劑量。在納入的14篇文獻中，均采用隨機方法，僅有1篇文獻[14]提及采用隨機數字表法，但均未提及隨機方案是否隱藏，14篇文獻均說明了“兩組具有可比性”或“無顯著性差異”，并進行了統計分析(P>0.05)。僅有1篇文獻[14]提及雙盲字樣，僅有一個試驗[20]對有無退出或失訪病例進行文字記錄。14篇文獻均未有藥物不良反應描述。按Jadad量表評分，僅有1篇文獻是3分，其余研究文獻均是1分，均屬于低質量研究。

2.3合并分析

2.3.1空腹血糖分析納入7個RCT，各研究結果中間沒有統計學異質性(P=0.99，I2=0%)，故采用固定效應模型進行合并分析[WMD=-0.15，95%的CI為(-0.38,0.09)，P=0.22]，差異無統計學意義。結果表明復方丹參滴丸組對糖尿病腎病患者的空腹血糖無明顯影響。見圖1。

圖1空腹血糖分析

2.3.2餐后2 h血糖分析納入4個RCT，各研究結果中間沒有統計學異質性(P=0.35，I2=9%)，故采用固定效應模型進行合并分析[WMD=-0.49，95%的CI為(-0.90,-0.08)，P=0.02]，差異具有統計學意義。結果表明復方丹參滴丸組的餐后2 h血糖改善優于對照組。見圖2。

2.3.3血肌酐分析納入8個RCT，進行異質性檢驗(P=0.010，I2=62%)，考慮與采用的干預措施，觀察方法、療程不同等有一定的關系，故采用隨機效應模型進行合并分析[WMD=-1.74，95%的CI為(-5.40,1.92)，P=0.35]，差異無統計學意義。結果表明復方丹參滴丸組對糖尿病腎病患者的血肌酐無明顯改善作用。見圖3。

2.3.4尿素氮分析納入7個RCT，各研究結果中間沒有統計學異質性(P=0.14，I2=39%)，故采用固定效應模型進行合并分析[WMD=0.07，95%的CI為(-0.18,0.32)，P=0.59]，差異無統計學意義。結果表明復方丹參滴丸組對糖尿病腎病患者的尿素氮無明顯改善作用。見圖4。

2.3.5尿微量白蛋白排泄率分析納入10個RCT，進行異質性檢驗(P<0.00001，I2=94%)，考慮與采用的干預措施，觀察方法、療程不同等有一定的關系，故采用隨機效應模型進行合并分析[WMD=-11.95，95%的CI為(-16.27,-7.64)，P<0.00001]，差異具有統計學意義。結果表明復方丹參滴丸組的尿微量白蛋白排泄率改善優于對照組。見圖5。

2.4發表偏倚評估見圖6。從該漏斗圖可以看出，所納入的文獻研究分布較好，基本集中在垂直線兩側，小樣本研究結果基本分布在總體效應或大樣本研究周圍，也未見顯著地不對稱，但存在選擇性偏倚的可能性，即部分陰性結果尚未或沒有發表。綜上所述所納入文獻是可以進行Meta分析的。

2.5敏感性分析經過篩選納入分析的14篇文獻中，僅有一篇[20]報道了失訪或退出病例，其余均未提及，將這一篇病例作為治療失敗并進行敏感性分析無實際意義。同時14篇文章按Jadad量表評分，其中一篇為3分，其余均為1分，均屬于低質量研究，故進行排除高質量研究后所余文獻的敏感性分析意義不大。

2.6不良反應分析經過篩選的14篇文獻研究，其中兩篇文獻[16-17]對肝功能(谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶)進行系統分析，治療前后肝功能差異無統計學意義，表明復方丹參滴丸對糖尿病腎病患者的肝功能無明顯影響。對照組與試驗組在血常規、血清電解質、尿素氮、血肌酐、糖化血紅蛋白等方面進行分析，結果表明各指標的差異均無統計學意義。且14篇文獻均未提到明顯不良反應或是未提及不良反應。表明復方丹參滴丸在治療糖尿病腎病的研究中，其不良反應是很輕微的，安全性較高。

3討論

糖尿病腎病(DN)是糖尿病繼發性微血管病變，嚴重者可引起惡性腎衰竭的結局。DN的病理機制目前尚未完全闡明,其發生、發展以及轉歸受多種因素的影響,常見是血糖代謝異常,氧化應激反應,血液動力學改變,慢性炎癥及各種細胞因素的作用,導致腎小球基底膜完整性缺失，基底膜裸露，蛋白尿漏出,大量研究表明,微循環障礙可作為DN的獨立危險因素,改善微循環障礙,抑制血小板聚集,進而延緩腎小球硬化的過程。現已逐漸引起臨床上的重視。

復方丹參滴丸是源于中醫傳統理論，采用當今先進生物醫學科技，將中藥制成丸劑，具有劑量小、服用方便、起效迅速，無明顯毒副作用等特點。復方丹參滴丸主要成分為丹參、三七和冰片,具有活血、涼血、止血，祛瘀消腫的作用。既往研究表明復方丹參滴丸對早期DN具有降血糖、改善腎臟高灌注、降低微量白蛋白尿、降低膽固醇等作用。通過多靶點目標對DN的腎臟進行保護[21]。

本系統研究表明復方丹參滴丸較西藥常規治療糖尿病腎病可進一步提高臨床療效。根據Jadad質量計分法大部分是1分低質量研究，僅有一篇是3分質量研究，大多數試驗的方法學質量較低。對隨機對照試驗研究設計，隨機方法，隱藏性等具體描述尚缺乏，導致循證醫學依據力度存在一定的影響因素。14篇文獻中尚未對尿白蛋白/肌酐比值，腎臟病理等方面作系統研究，今后還需要更多大樣本，隨機、雙盲、多中心試驗來作為直接證據的支持，從而確定該藥物在治療時的安全性和有效性，更大程度的給臨床診療帶來一定的參考。

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Compound danshen dropping pills to treat diabetic nephropathy Meta analysis

ZHU Tao,DAI Xiao-hua,YANG Fan

(DepartmentofCardiology,TheFirstAffiliatedHospitalofAnhuiUniversityofChineseMedicine，Hefei,Anhui230031，China)

Abstract:ObjectiveTo evaluate the effect of compound danshen dropping pills to treat diabetic nephropathy,and safety.Methodscomputer retrieval from September 2006 to September 2014,comprehensive retrieve database,weipu database of ten thousand,China academic journal full-text database and Chinese biomedical literature database,Pubmed database,collection of compound danshen dropping pills in the treatment of diabetic nephropathy,according to include and exclude standards into 14 study,1 051 patients,choose Fasting plasma glucose,postprandial 2 hours blood glucose,serum creatinine,blood urea nitrogen,urine trace albumin excretion rate as an index of effect,use RevMan5.0 meta analysis software.Results(1)fasting glucose (WMD = -0.15,95% CI (-0.38,0.09),P = 0.22),there was no significant difference;Two hours after meal the blood sugar (WMD = -0.49,95% CI (-0.90,-0. 08),P = 0.02),statistically significant difference,the treatment group were superior to control group. (2) serum creatinine (WMD =-1.74,95% CI (-5.40,1.92),P = 0.35),there was no significant difference; blood urea nitrogen (WMD =0.07,95% CI(-0.18,0.32),P = 0.59),there was no significant difference. (3) Urine trace albumin excretion rate (WMD = -11.95,95% CI (-16.27,-7.64),P < 0.00001),statistically significant difference,the treatment group were superior to the control group.Conclusionevidence that the compound danshen dropping pills in treatment of diabetic nephropathy curative effect,high safety.

Key words:compound danshen dropping pills;diabetic nephropathy;Meta analysis

(收稿日期：2014-11-20，修回日期：2015-04-07)

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2015.09.051

通信作者：戴小華，男，教授，碩士生導師，研究方向：中醫藥防治心血管疾病，E-mail:xin_d3980@163.com

基金項目：安徽省2013年高校省級自然基金科研項目(No KJ2013Z166)