胃腸道間質瘤診治指南解讀

郁雷　梁小波

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胃腸道間質瘤診治指南解讀

郁雷梁小波

梁小波教授、主任醫師、碩士研究生導師。現任山西省腫瘤醫院副院長、山西省腫瘤醫院肛腸腫瘤研究所所長、山西省腫瘤醫院消化內鏡-微創外科治療中心主任、山西省乳腺疾病診治中心主任。主要從事肛腸腫瘤的防治與科研、教學工作，擅長結腸癌擴大根治術、直腸癌擴大根治術、保留植物神經直腸癌擴大根治術等手術。主要學術兼職：中華醫學會腫瘤學分會委員、中華醫學會腫瘤學分會結直腸外科專業委員會委員、中國抗癌協會理事、中國抗癌協會大腸癌專業委員會副主任委員、中國抗癌協會信息專業委員會常委、中國抗癌協會營養專業委員會委員、中國醫師協會外科醫師分會結直腸外科醫師委員會常委、中國醫師協會外科醫師分會微創外科醫師委員會委員、中國醫師協會腫瘤醫師分會常委、大中華結直腸腔鏡外科學院特聘講師、中國臨床腫瘤學會(CSCO)執行委員會委員、中國臨床腫瘤學會胃腸道間質瘤專家組副組長、山西醫師協會常務理事、山西醫師協會內鏡醫師分會會長、山西醫師協會外科醫師分會副會長、山西省抗癌協會常務理事、山西省抗癌協會大腸癌專業委員會主任委員。曾獲山西省科學技術進步獎、山西省高等學校科技進步等獎、山西省醫藥衛生引進新技術獎等獎項，并獲山西省十大杰出青年、山西省青年崗位能手、山西省勞動模范、第三屆山西省優秀科技工作者等榮譽稱號。在抗擊非典工作中榮立二等功。并兼任：《腫瘤研究與臨床》雜志總編輯，《中華結直腸疾病電子雜志》、《中華胃腸外科雜志》等期刊的副總編輯或編委。發表學術論文100余篇，多次在全國性學術大會上擔任大會主席、主持人并作專題發言。

【摘要】作為罕見的消化道腫瘤之一，胃腸道間質瘤(gastrointestinal stromal tumors，GISTs)的發病率約為十萬分之一。但在消化道的軟組織肉瘤中，其發病率位列第一。其可以發生在胃腸道的任何部位，其中以胃和小腸多發，結直腸次之。本解讀依據2014年美國國家綜合癌癥網(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)軟組織肉瘤治療指南和2014年歐洲腫瘤學會(European Society of Medical Oncology，ESMO)胃腸道間質瘤治療指南，從概述、術前診斷方法、手術治療原則、術后復發風險評估、靶向治療和隨訪幾個方向對胃腸道間質瘤的診治進行介紹。意在對消化科醫生，尤其是胃腸外科醫生的臨床工作提供一定幫助。

【關鍵詞】胃腸道間質腫瘤；診斷；外科手術；隨訪研究；靶向治療

一、概述

GISTs是較為罕見的腫瘤之一，每年發病率約為1/100，000。但GISTs是消化道最常見的軟組織肉瘤[1]。中位發病年齡在60~65歲。發病年齡跨越較大。GISTs起因于KIT(酪氨酸蛋白激酶)和PDGFRA(血小板源性生長因子受體抗原)突變[2]。GISTs可以起源于胃腸道的任何部位，其中最常發的部位是胃(60%)和小腸(30%)，其次好發的部位包括十二指腸(4~5%)、直腸(4%)、結腸和闌尾(1~2%)和食管(1%)。其癥狀由于發病部位不同而千差萬別，其中包括腹痛、腹脹、早飽等腹部不適，腹部腫塊、腹腔出血、消化道出血及貧血相關乏力。有部分患者以急腹癥入院治療，常由于腫瘤破裂和消化道梗阻造成的急性腹痛入院治療。肝轉移和腹腔播散轉移是臨床GISTs最常見的惡性表現，淋巴結轉移極為少見。肺轉移和腹腔外轉移僅見于晚期患者。

二、初步診斷方法

初步評估包括病史采集和體格檢查，輔助檢查除消化道內鏡檢查以外，還推薦應用胸片，腹部/盆腔增強CT/MRI對肝臟和腹膜進行評定，而MRI對直腸GISTs術前分期有一定價值，PET-CT/MRI只推薦評定特殊患者的靶向治療療效時應用。病理診斷是GISTs診斷的金標準[3]。最近的報道提示超聲內鏡引導下細針穿刺活檢(EUS-FNA)是最理想的獲得組織的方法。經皮穿刺活檢有造成腫瘤出血及腹腔內播散的風險，因此只適用于轉移性病灶性質的確認。獲得足夠的組織后顯微鏡下對形態學仔細辨認是確認GISTs診斷的基礎。對于GISTs的確診需要根據形態學和免疫組化來確診。形態學上GISTs表現為梭形細胞、上皮樣細胞和混合型細胞。在顯微鏡下還要對核分裂像進行評估。而CD117和CD34免疫組化結果陽性可以診斷GISTs。除此之外，其他一些高表達的標記物包括CD34(70%)、SMA(25%)和desmin(少于5%)。并且對KIT和PDGFRA基因突變進行檢測是必要的，80%的GISTs在絡氨酸激酶受體編碼基因KIT存在著突變。這樣不僅可以預測腫瘤對靶向治療的有效性，而且對CD117/CD34陰性GISTs的診斷有一定幫助。而大約10~15%的GISTs無法檢測出KIT和PDGFRA的突變(野生型GISTs)。當缺少KIT和PDGFRA的突變時，SDH和BRAF基因檢測有一定意義。病理報告需要包括：(1)腫瘤的解剖學部位(一般來說胃部的GIST預后要優于小腸及直腸GIST)；(2)腫瘤的大小；(3)在腫瘤增殖最活躍區域核分裂像的準確評估(表述為在50高倍鏡下的核分裂個數)(圖1~3)。

圖1　GIST切除可能性初步診斷評估原則流程圖

圖2　潛在可切除GIST處理原則流程圖

圖3　不可切除GIST處理原則流程

三、手術治療原則

多學科治療是GISTs治療的基礎。治療要根據腫瘤的大小、核分裂像、部位、術前分期等多方面因素。其中腫瘤的體積是決定手術治療策略的重要依據[4]。

1.小于2cm腫瘤處理原則：當內鏡下發現直徑小于2cm的GIST時，因為惡性的幾率比較小，因此不需要特殊處理，只需要每年通過內鏡下超聲進行定期檢查。如果出現臨床癥狀，內鏡下觀察腫瘤體積增加和內鏡超聲下存在高危因素的患者(EUS下的高危因素包括：不規則腔外邊界、不均質的超聲類型、囊腔和強回聲結節)可以考慮手術切除(圖4)。

2.大于2cm腫瘤處理原則：當腫瘤直徑大于2cm時，需要考慮手術治療。外科手術適用于局限型或潛在可切除GIST患者和局部進展期不可切除予以伊馬替尼治療后獲得切除機會的患者。手術的治療原則包括[5]：(1)對于胃與食管交界處的GIST，術前應該考慮應用伊馬替尼從而提高賁門保留手術機率。而對于直腸GIST，術前考慮行經腹會陰切除術的患者術前需要接受伊馬替尼的治療，這樣可以提高保肛的機率。(2)術中應該輕柔操作避免腫瘤破裂。(3)手術應該追求整塊切除并且獲得陰性切緣(R0切除)。(4)不推薦大范圍的淋巴結清掃。粘膜內切除和復雜的多臟器聯合切除也應盡量避免以減少手術并發癥。(5)對于術后切緣陽性的治療存在爭議。NCCN指南建議術后切緣陽性(R1)不適合再次手術治療。但ESMO指南推薦可以考慮再次手術達到R0切除。腹腔鏡在GISTs切除的作用不斷得到肯定[6]，雖然目前缺乏前瞻性研究結果，小宗回顧性分析證實腹腔鏡下GIST手術不但有較短的住院時間和較低的手術死亡率，而且患者有較低的復發率。目前腹腔鏡手術推薦指定部位的手術(胃大彎、胃前壁、空腸、回腸和直腸體積較小的GIST)，其他部位不推薦使用腹腔鏡手術治療。腹腔鏡手術除要遵循開腹手術的原則之外，腫瘤切除后移出體外需要使用塑料袋而避免腫瘤破裂及播散(圖5)。

圖4　直徑小于2 cm胃腸道間質瘤的處理原則流程圖

圖5　直徑大于2 cm胃腸道間質瘤的處理原則流程圖

四、術后復發風險的評估

術后分級和風險評估和大多數腫瘤需要通過TNM分期來確定腫瘤的分級不同，GISTs則通過腫瘤體積大小、核分裂像、腫瘤部位和腫瘤包膜是否完整等因素來評價術后復發的風險，其中腫瘤體積和核分裂像與術后腫瘤復發風險關系最大(表1~2)。

五、術后靶向治療

GIST已經證實對于傳統的化療不敏感，因為KIT的激活是大部分GIST發病的主要分子機制，因此抑制KIT和手術成為原發GIST的主要治療方法。對于術后病理結果提示中危和高危復發的患者和術中腫瘤包膜破潰的患者，推薦術后口服伊馬替尼不少于36個月，并且伊馬替尼的術后治療應該在患者能夠口服藥物時盡快使用。而對于低危患者可以不考慮靶向治療。但對于介于低危-中危之間的患者術后是否需要靶向治療并無嚴格界定。對神經纖維瘤病相關的GIST不推薦應用輔助治療(不敏感)。對SDH野生型的GIST是否接受輔助治療存在爭議(低度敏感)，而對于嬰幼兒GIST的輔助治療有致命性危險(ESMO)。

(一)伊馬替尼

伊馬替尼是KIT選擇性抑制劑，在大部分的GIST患者中取得了持續性的臨床獲益以及客觀有效率。在Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗中，伊馬替尼在不可切除/轉移性GIST患者中取得客觀有效率高于50%和較為理想的PFS。長期隨訪結果證實了伊馬替尼在進展期GIST患者中可獲得持續性的疾病控制，所有接受治療的取得CR和PR患者9年的總體生存率分別為35%和38%。(B222研究)。目前將伊馬替尼400mg/day作為獲得有效起始劑量，在此基礎上疾病進展后增量至800mg/day(圖6~7)。

表1　胃間質瘤術后復發風險評估表

表2　小腸間質瘤術后復發風險評估表

圖6　GIST術后伊馬替尼治療策略流程圖

圖7　伊馬替尼治療中疾病進展后治療策略流程圖

術前伊馬替尼治療[7](術前應用伊馬替尼的指征)：推薦為可切除且獲得陰性切緣但伴有明顯手術風險的GIST患者的首選。因為術前接受伊馬替尼治療的患者都為可切除患者，因此密切的療效監測十分必要，因為有些患者在接受靶向治療期間可能會轉化成不可切除的患者。推薦劑量為400mg/天，如果確定KIT外顯子9突變，在患者可以耐受的情況下劑量可以增加到800mg/天。服藥后8~12周接受CT檢查來評估，如果腫瘤無進展，則推薦繼續使用原劑量或手術治療；如果CT提示腫瘤進展則需要立即手術治療(無需停藥后數周)。而在患者術后恢復口服能力后應立即接受伊馬替尼治療。

伊馬替尼毒副反應的處理。常見的毒副反應包括水潴留、腹瀉、惡心、無力、肌肉痙攣、腹痛、肝功能損害、心血管事件和皮疹。這些毒副反應會隨著伊馬替尼的停藥而好轉。其中出現嚴重的水潴留需要謹慎評估。當上述毒副反應較嚴重時可以考慮更換藥物(比如舒尼替尼)。

(二)舒尼替尼

舒尼替尼是一個多靶點的KIT，當伊馬替尼耐藥時，應用舒尼替尼可以獲得客觀緩解率和疾病進展的控制。實驗證明伊馬替尼治療失敗的病例應用舒尼替尼治療依然有效[8]。舒尼替尼最常見的副反應包括腹瀉、乏力和惡心。毒副反應的處理：除常見的毒副反應以外(腹瀉、腹痛、乏力、血液學毒性)，其他常見的毒副反應還包括手足皮膚反應、高血壓、心臟毒性和甲狀腺功能低下。其中手足皮膚反應的早期發現和干預十分重要。并且用藥期間要密切觀察患者血壓和左室射血分數的變化，除此之外還要檢測TSH的水平。如果癥狀嚴重時考慮減量或停藥。

(三)瑞格非尼

當伊馬替尼和舒尼替尼都無效的情況下可以考慮使用瑞格非尼。推薦的使用劑量是160mg/day，在進食時口服。服用三周停藥一周[9]。當患者再次出現對瑞格非尼的耐藥情況時，再次口服伊馬替尼仍然可以使部分患者受益[10]。

六、隨訪

每一位接受手術的GIST患者術后都推薦每隔3~6個月進行一次檢查，其中包括詢問病史和完整的體格檢查，并且需要接受腹腔/盆腔CT掃描檢查[11-12]。

參考文獻

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[10]Kang YK，Ryu MH，Yoo C，et al.Resumption of imatinib to control metastatic or unresectable gastrointestinal stromal tumours after failure of imatinib and sunitinib(RIGHT)：a randomised，placebo-controlled，phase 3 trial.Lancet Oncol，2013，14：1175-1182.

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(本文編輯：馬天翼)

郁雷，梁小波.胃腸道間質瘤診治指南解讀[J/CD].中華結直腸疾病電子雜志，2015，4(1)：8-14.

Interpretation of guideline for management of gastrointestinal stromal tumour

YULei*,LIANGXiao-bo

.*DepartmentofColorectalCancerSurgery,TheSecondAffiliatedHospital,TheColorectalCancerInstitute,HarbinMedicalUniversity,Harbin150086,China.

Correspondingauthor：LIANGXiao-bo，Email：liangxiaobo@medmail.com.cn

【Abstract】As the rare tumor in gastrointestinal(GI)tract，the incidence of GISTs is nearly 1/100000.But GISTs are the most common soft tissue sarcoma in the GI tract.It can arise anywhere along the GI tract，but stomach(60%)and small intestine(30%)are the most common sites，followed by colorectal(5% to 6%)primary site(rectum：4% and colon：1%~2%).This review consists of overview，diagnosis，principle of surgery，postoperative recurrence risk assessment，targeted therapy and follow up based on 2014 NCCN guidelines version on soft tissue sarcoma and 2014 ESMO guidelines version on GISTs.We hope that it

作者單位：150086 哈爾濱醫科大學附屬第二醫院結直腸腫瘤外科(郁雷)；山西省腫瘤醫院普通外科(梁小波)

will offer a little help to gastroenterology，especially to the surgeons.

【Key words】Gastrointestinal stromal tumors；Diagnosis；Surgical procedures，operative；Follow-Up studies；Targeted therapy

(收稿日期：2014-11-06)

通訊作者：梁小波，Email：sxliangxiaobo100@163.com

DOI：10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2015.01.03