肝硬化腹水及其相關并發(fā)癥治療新進展

田秋菊，賈繼東

肝硬化腹水及其相關并發(fā)癥治療新進展

田秋菊，賈繼東

【關鍵詞】肝硬化；腹水；自發(fā)性細菌性腹膜炎；肝腎綜合征；治療

【First author’s address】Centre of Liver Diseases，F(xiàn)riendship Hospital，Affiliated to Capital Medical University，Beijing100050.E-mail:jiamd@263.net

肝硬化是各種慢性肝病所導致的彌漫性肝纖維化和再生結節(jié)形成，在臨床上主要表現(xiàn)為肝細胞功能障礙和門脈高壓癥。代償期肝硬化可多年無癥狀，直至腹水、食管胃底靜脈曲張破裂出血和肝性腦病等失代償事件出現(xiàn)。肝硬化患者一旦進入失代償期，則5 a生存率低于20%［1］。

1　腹水

腹水是肝硬化最常見的并發(fā)癥。在診斷為代償期肝硬化后，約50%患者將在10年內(nèi)出現(xiàn)腹水［2］。在因腹水住院的肝硬化病人中，1 a病死率增至15%，5 a病死率接近50%［3］。2013年美國肝病學會（AASLD）肝硬化腹水指南［4］建議將腹水分為三線治療：即病因治療、限鈉（每日鈉攝入量≤2000 mg）、利尿（螺內(nèi)酯：呋塞米=100mg：40mg）依然是門脈高壓腹水病人的一線常規(guī)治療方案；對常規(guī)限鈉和利尿治療仍無效的患者，可考慮系列治療性腹腔穿刺術、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體支架分流術（TIPS）和肝移植術，此為二線治療方案；對于二線治療不適合、不耐受或無效的患者，可采取腹腔靜脈分流術以緩解癥狀，此為三線治療方案。

目前，普萘洛爾（Propranolol）的應用對象和時機更加明確。非選擇性β受體阻斷劑普萘洛爾是用于食管胃底靜脈曲張破裂出血一級預防和二級預防的首選藥物，但近年研究表明，普萘洛爾可降低血壓，并可加重大量放腹水誘導的循環(huán)功能障礙，因而對難治性腹水患者或有自發(fā)性細菌性腹膜炎患者的生存期有不利影響［5，6］。為此，有學者提出了肝硬化門脈高壓患者非選擇性β受體阻斷劑治療時間窗的概念［7，8］。該學說認為，在肝硬化早期（無靜脈曲張及腹水），門脈壓力輕度增加、交感神經(jīng)尚未激活，使用非選擇性？受體阻斷劑并不能改善預后（窗口尚未打開）；當出現(xiàn)腹水和食管胃底靜脈曲張時，細菌移位、靜脈曲張出血風險增加，但基本循環(huán)功能尚能維持，此為最佳時間窗，采用非選擇性β受體阻斷劑進行一級預防或二級預防，可以減少食管胃底靜脈曲張破裂出血及死亡的風險；而肝硬化終末階段及合并頑固性腹水時，因正常循環(huán)功能已經(jīng)不能繼續(xù)維持，交感神經(jīng)系統(tǒng)高度激活（時間窗關閉），使用非選擇性β受體阻斷劑反而會增加病死率。因此，AASLD推薦，使用β受體阻斷劑的病人均需仔細權衡利弊，密切監(jiān)測血壓和腎功能。對于難治性腹水和嚴重低血壓及氮質(zhì)血癥的病人，需要停止使用或不使用β受體阻滯劑。

α受體激動劑米多君對于維持患者的平均動脈壓很有幫助。2012年的一項隨機試驗證實，對于難治性或復發(fā)性腹水病人，口服α受體激動劑米多君可降低其血漿腎素活性，并改善其臨床轉(zhuǎn)歸［9］。從理論上講，米多君能增加動脈壓，從而抵消利尿劑對血壓的不利影響，并使難治性腹水對利尿劑變得敏感，但有研究認為米多君并不能提高肝硬化患者對呋塞米的利尿效果［10，11］。另外，也有研究認為，米多君在預防大量腹腔放液后循環(huán)障礙方面不及白蛋白的作用［12］。

人血白蛋白的作用受到進一步重視。近年研究發(fā)現(xiàn)，人血白蛋白除了能提高血漿膠體滲透壓，維持血管內(nèi)有效循環(huán)血容量及器官灌注外，尚有參與轉(zhuǎn)運、代謝、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)、穩(wěn)定內(nèi)皮細胞功能等作用。目前，白蛋白對肝硬化病人的免疫調(diào)節(jié)和抗氧化作用尤其受到重視［13，14］。曾有系統(tǒng)綜述認為與其他擴容藥物相比，白蛋白在降低病死率方面并無優(yōu)勢［15］，但最近一項包括17項隨機對照試驗（共入組1225例）的薈萃分析［16］發(fā)現(xiàn)，與其他治療性措施相比，白蛋白能更有效地預防放腹水所誘導的循環(huán)功能障礙，并降低與此相關的病死率。因此，AASLD推薦在放腹水多于5L時應輸注白蛋白［4］。人重組白蛋白是由酵母表達的生物制品，與人白蛋白在功能和結構上類似，但其純度和安全性更高，目前其研究處于II期臨床試驗階段。NakamuraTetal［17］在一項前瞻性、開放性隨機對照試驗中發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)利尿治療的基礎上加用人重組白蛋白可使患者血清腎素水平顯著降低，而且在治療前存在血漿腎素水平升高的患者中，血清白蛋白水平增加與體質(zhì)量下降呈顯著性相關。

普坦類（Vaptans）藥物是選擇性2型血管加壓素受體拮抗劑，能夠促進自由水從腎臟排泄，從而改善肝硬化腹水患者的低鈉血癥［18］。有薈萃分析指出，普坦類藥物不能減少腹水患者肝腎綜合征的發(fā)生，也未能降低其病死率，反而可增加大量腹腔放液患者的病死率［19］，且這些藥物比較昂貴，并會引起口渴［20］。因此，目前指南未推薦常規(guī)使用［4］。在我國開展的多中心、隨機對照試驗采用較小劑量的托伐普坦（Tolvaptane）短期（5天）治療肝硬化伴低鈉血癥患者取得較好的效果，且安全性和耐受性良好（未發(fā)表資料）。

2　肝腎綜合征（HRS）

2010年EASL［21］和2013年AASLD肝硬化腹水診療指南［4］基本沿用了2007年國際腹水俱樂部（IAC）提出的HRS的診斷標準［22］。目前認為，HRS的主要發(fā)生機制是內(nèi)臟動脈擴張、血管內(nèi)有效循環(huán)血容量減少導致腎動脈灌注不足。因此，主要的治療手段仍然是提高血管內(nèi)有效血容量和通過收縮內(nèi)臟血管，從而提高腎動脈灌注壓。2010年的一項薈萃分析表明，與單用白蛋白比，特利加壓素聯(lián)合白蛋白可以延長1型肝腎綜合征患者的近期生存時間［23］。另一項薈萃分析則發(fā)現(xiàn)，接受特利加壓素治療可提高1型肝腎綜合征的逆轉(zhuǎn)率，但并未提高整體生存率［24］。2012年Cochrane數(shù)據(jù)庫一篇文章指出，特利加壓素可以改善1型肝腎綜合征患者腎功能，降低病死率［25］。在2013年AASLD指南［4］中，白蛋白輸注與血管活性藥物（例如特利加壓素、奧曲肽和米多君）聯(lián)合使用，可以降低I型和II型HRS的病死率。目前，指南仍推薦HRS患者盡快進行肝臟移植手術，但同時提出，如果肝臟移植前腎透析已超過8周，可同時進行腎臟移植，以避免肝移植后腎透析。

3　自發(fā)性細菌性腹膜炎（SBP）

自發(fā)性細菌性腹膜炎是肝硬化病人中最常見的威脅生命的感染，需及時識別并處理。其定義為在無腹腔內(nèi)感染源及惡性腫瘤的情況下，腹水中多形核細胞（PMN）計數(shù)＞250個/mm3和/或腹水細菌培養(yǎng)陽性。當臨床上不能除外SBP時，需對入院時有肝硬化腹水，或有胃腸道出血、感染征象、肝腎功能惡化和肝性腦病患者，常規(guī)進行診斷性腹腔穿刺。

一旦診斷為SBP，應當立即治療。抗生素治療之前行腹水培養(yǎng)對于指導后續(xù)抗生素的應用十分重要。在腹穿培養(yǎng)結果報告以前給予經(jīng)驗性治療，抗生素的使用需要考慮感染獲得源（社區(qū)或醫(yī)院）、既往抗生素治療史和當?shù)氐募毦退幾V，但目前尚無鑒別醫(yī)院獲得與社區(qū)獲得的國際指南可以應用。

3.1社區(qū)獲得SBP大多數(shù)SBP的病原主要為腸桿菌等革蘭氏陰性細菌，但近年研究發(fā)現(xiàn)革蘭陽性細菌及耐藥菌感染的比例也有所增加［26］。然而，對于無住院經(jīng)歷、尚未行抗生素治療的患者，其致病菌主要是比較容易治療的腸桿菌屬。國外文獻認為，口服喹諾酮在對喹諾酮無耐藥性、無合并癥人群中效果顯著，而其他人群則應使用三代頭孢類抗生素［27］。

3.2醫(yī)院獲得SBP肝硬化病人發(fā)生醫(yī)院獲得SBP、并存在可能導致細菌耐藥及治療失敗的危險因素時，推薦首先采用更有效、更廣譜的一線抗生素行經(jīng)驗性治療。當培養(yǎng)結果提示為非耐藥易治的細菌感染時應當立即將抗生素降級應用［27］。腹腔感染的全球易感性數(shù)據(jù)提示［28］，在過去幾年中，革蘭陰性菌，包括大腸桿菌、肺炎克雷伯菌及超廣譜β內(nèi)酰胺酶陽性的分離株，對碳青霉烯類保持98%～100%的敏感性。因此，對有多耐藥細菌感染危險因素的醫(yī)院獲得SBP的肝硬化病人，應該把碳青霉烯類作為一線治療。此外，對于有過住院行抗生素治療史或有長期抗生素預防史的醫(yī)院獲得的SBP病人，也推薦使用碳青霉烯類藥物。

在腹水PMN計數(shù)降至＜250個/mm3時，即可安全地停用抗生素［29］。曾有研究顯示10天療程并不優(yōu)于5天療程。因此，推薦抗生素僅使用5天。最近的指南［29］指出，若抗生素使用2天后腹水PMN計數(shù)比治療前下降幅度＜25%，則需改變治療方案。此外，白蛋白應當作為SBP和腎功能惡化病人的輔助治療［27］。

3.3SBP的預防對于胃腸道出血的病人，應當行抗生素預防［4］；在有嚴重肝臟疾病的患者，應使用三代頭孢如頭孢曲松預防；若患者病情不嚴重，也可使用喹諾酮類藥物預防［27］。在SBP初愈后推薦使用二級預防，其中應用諾氟沙星臨床有效的證據(jù)最強［27］。也有一些指南推薦口服環(huán)丙沙星或復方新諾明作為替代治療［29，30］。值得指出的是，由于喹諾酮類藥物在我國應用較為廣泛，且耐藥菌株不斷增多，故這些國外的推薦意見僅供參考。

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（收稿：2014-12-12）

（本文編輯：陳從新）

第一作者：田秋菊，女，25歲，碩士研究生。E-mail：tianqiuju1017@163.com

DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.01.001

作者單位：100050北京市首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院肝病中心

通訊作者：賈繼東，E-mail：jiamd@263.net

Focus on emerging concepts for the treatment of patients with liver cirrhosis and refractory ascites Tian Qiuju，Jia Jidong

【Key words】Liver cirrhosis；Refractory ascites；Hepatorenal syndrome；Therapy