甘草酸二銨腸溶膠囊治療脂肪性肝病療效Meta分析*

霍晴，古賽

甘草酸二銨腸溶膠囊治療脂肪性肝病療效Meta分析*

霍晴，古賽

作者單位：400016重慶市重慶醫科大學附屬第一醫院消化內科

第一作者：霍晴，女，醫學碩士。主要研究方向:肝代謝障礙。E-mail:huoqingchongyi@163.com

【摘要】目的評價甘草酸二銨腸溶膠囊治療脂肪性肝病的療效和安全性。方法檢索Pubmed、OVID、EMBASE、Cochrance Library、中國知網、萬方、維普收錄的2014年6月前發表的關于甘草酸二銨腸溶膠囊治療脂肪性肝病的隨機對照試驗，采用Revman 5.0軟件進行Meta分析。結果共有5個研究（376例患者）納入評價。甘草酸二銨腸溶膠囊治療組綜合療效（OR=2.19,95%CI 1.19～4.06，P=0.01）和癥狀改善情況（OR=3.85，95%CI 2.07～7.16，P<0.0001）都優于一般保肝藥治療的對照組；治療組在改善肝臟酶學指標、降低主要血脂方面優于對照組，丙氨酸氨基轉移酶、門冬氨酸氨基轉移酶、γ-谷氨酰轉肽酶、血清總膽固醇、甘油三酯的權重均數差（WMD）分別為-15.65（95% CI-21～-10.29，P<0.00001）、-17.56（95% CI-25.99～-9.14，P<0.0001）、-7.18（95% CI-11.94～-2.42，P=0.003）、-1.01（95%CI-1.84～-0.18，P=0.02）、-0.77（95%CI-0.92～-0.61，P<0.00001），而高密度脂蛋白、低密度脂蛋白的WMD分別為-0.01（95%CI-0.1～0.14，P>0.05）、0.04（95%CI-0.30～0.38，P>0.05），表明治療組和對照組在降低HDL-L、LDL-L方面無明顯差異；治療組B超檢測肝臟形態改善率為50%，顯著高于對照組的26.7%（P=0.0007）；治療組總不良反應發生率為11.19%，略高于對照組的1.44%（P=0.005）。結論甘草酸二銨腸溶膠囊（天晴甘平）可明顯改善脂肪性肝病患者的臨床癥狀、肝功能、血脂指標和B超下的肝臟形態。

【關鍵詞】脂肪性肝病；甘草酸二銨腸溶膠囊；治療；Meta分析

脂肪性肝病（Fatty liver disease，FLD）是由各種原因引起的肝細胞內脂肪堆積過多造成的肝臟疾病。近年來，隨著現代生活方式的改變，FLD的發病率呈逐漸上升趨勢，已成為僅次于病毒性肝炎的第二大肝病，被公認為隱匿性肝硬化的常見病因[1]。針對FLD的治療，除調整飲食和增加運動外，可以輔以藥物治療。數項研究報道，甘草酸二胺腸溶膠囊對FLD患者有保護作用[2]，但報告的療效不一。本研究應用Meta分析評價了甘草酸二胺腸溶膠囊治療脂肪性肝病患者的療效和安全性，現報道如下。

1　資料與方法

1.1文獻檢索、篩選和資料提取系統檢索Pubmed、OVID、EMBASE、Cochrance Library、中國知網、萬方、維普數據庫建庫至2014年6月的文獻。英文檢索詞為：“diammoniumglycrrhizinate”、“fatty liver”；中文檢索詞為：甘草酸二銨（天晴甘平）、脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝病。有關天晴甘平治療脂肪性肝病患者的臨床隨機對照試驗。脂肪性肝病診斷均符合中華醫學會肝病學會脂肪性肝病和酒精性肝病學組制定的診斷標準[3，4]。干預措施為天晴甘平，對照組為安慰劑或其他作用明確的藥物。療效評價為綜合療效和（或）生化指標應答。文獻不受語種限制。排除標準：應用天晴甘平治療其它肝病或天晴甘平不作為唯一的干預措施的論文。

1.2文獻質量評價采用Jadad[5]評分量表對篩選的隨機對照試驗進行評價，包括隨機分配、盲法設置、退出和失訪。總分為5分，1～2分為低質量，3～5分為高質量。

1.3統計學處理應用Revman 5.0軟件進行統計分析。采用Q檢驗對各個研究數據進行異質性分析，檢驗水準為α=0.1。對研究結果間無統計學差異和臨床異質性（P>0.1，I2<50%）的資料，采用固定效應模型分析，否則采用隨機效應模型。對于連續性變量以權重均數差（WMD）及其95%可信區間表示；對于分類變量以比值比（OR）及其95%可信區間表示，檢驗水準為α=0.05。

2　結果

2.1納入研究的基本特點共檢索到符合納入標準的文獻5篇。治療組均為甘草酸二銨腸溶膠囊（江蘇正大天晴藥業股份有限公司），納入文獻的基本特征見表1，質量評價結果見表2。

2.2綜合療效比較5篇文獻[6～10]共納入229例患者，其中治療組116例，對照組113例。3篇文獻[7，8，10]描述了甘草酸二銨腸溶膠囊治療脂肪性肝病的綜合療效，其中治療組總有效率為81.9%，對照組為67.3%。異質性檢驗顯示差異無統計學意義，采用固定效應模型，合并OR值為2.19（95% CI 1.19，4.06），差異有統計學意義（P=0.01，圖1）。

2.3癥狀改善情況3篇文獻[7～9]描述了甘草酸二銨腸溶膠囊治療脂肪性肝病對患者癥狀的改善情況。共納入255例患者，其中治療組133例，對照組122例。治療組總體改善率為86.5%，對照組為63.1%。異質性檢驗顯示差異無統計學意義，采用固定效應模型，合并OR值為3.85，95% CI（2.07，7.16），差異有統計學意義（P<0.0001，圖2）。

2.4兩組ALT復常率比較4篇文獻[7～10]描述了兩組ALT復常情況。共納入317例患者，其中治療組164例，對照組153例。異質性檢驗顯示差異無統計學意義，采用固定效應模型，合并WMD值為-15.65（95%CI -21.00，-10.29），差異有統計學意義（P<0.00001，圖3）。

2.5兩組AST復常情況4篇文獻[7～10]描述了兩組AST復常情況。共納入317例患者，其中治療組164例，對照組153例。異質性檢驗顯示差異有統計學意義，采用隨機效應模型，合并WMD值為-17.56（95%CI -25.99，-9.14），差異有統計學意義（P<0.0001，圖4）。

2.6兩組GGT復常情況3篇文獻[7，8、10]描述了兩組GGT復常情況。共納入229例患者，其中治療組116例，對照組113例。異質性檢驗顯示差異無統計學意義，采用固定效應模型，合并WMD值為-7.18（95%CI -11.94，-2.42），差異有統計學意義（P=0.003，圖5）。

2.7兩組TC變化情況3篇文獻[7，8、10]描述了兩組TC變化情況。共納入229例患者，其中治療組116例，對照組113例。異質性檢驗顯示差異有統計學意義，采用隨機效應模型，合并WMD值為-1.01（95%CI -1. 84，-0.18），差異有統計學意義（P=0.02，圖6）。

2.8兩組TG變化情況3篇[7，8、10]文獻描述了兩組TG變化比較。共納入229例患者，其中治療組116例，對照組113例。異質性檢驗顯示差異無統計學意義，采用固定效應模型，合并WMD值為-0.77（95%CI -0. 92，-0.61)，差異有統計學意義（P<0.00001，圖7）。

2.9兩組HDL-L變化情況2篇文獻[8，10]描述了兩組HDL-L變化情況。共納入162例患者，其中治療組81例，對照組81例。異質性檢驗顯示差異無統計學意義，采用固定效應模型，合并WMD值為-0.01（95%CI -0.16，0.14），差異無統計學意義（P=0.94，圖8）。

2.10兩組LDL-L變化情況2篇文獻[8、10]描述了兩組LDL-L變化情況。共納入162例患者，其中治療組81例，對照組81例。異質性檢驗顯示差異無統計學意義，采用固定效應模型，合并WMD值為0.04（95%CI -0.30，0.38），差異無統計學意義（P=0.81，圖9）。

2.11 B超顯示肝臟形態變化情況2篇文獻[8，9]描述了甘草酸二銨腸溶膠囊治療脂肪性肝病患者B超檢查顯示肝臟形態變化的改善情況。共納入188例患者，其中治療組98例，對照組90例。治療組肝臟形態改善率為50.0%，對照組為26.7%。異質性檢驗顯示差異無統計學意義，采用固定效應模型，合并OR值為2.98，95% CI [1.59，5.61]，差異有統計學意義（P=0.0007，圖10）。

2.12不良事件發生率4篇文獻[6～8、10]描述了兩組不良事件發生情況。共納入282例患者，其中治療組143例，對照組139例。治療組不良事件發生率為11.2%，對照組為1.4%，異質性檢驗顯示差異無統計學意義，采用固定效應模型，合并OR值為5.30（95% CI 1.66，16.94），差異有統計學意義（P=0.005，圖11）。

3　討論

隨著人們生活水平的提高，飲食結構和生活方式的改變，因飲酒、肥胖、高脂血癥等所致的脂肪性肝病患病率不斷上升，因其能進展為肝纖維化、肝硬化、肝癌而成為危害人類健康的世界性問題[11]，而早期診治可望阻止其進展而降低死亡率。脂肪性肝病的藥物治療包括調脂和保肝兩大類藥物[12]，但大多調脂藥對肝功能有一定的損傷，從而限制了調脂藥在脂肪性肝病中的應用。

甘草酸二胺是中藥甘草有效成分第3代提取物，有較強的抗炎、保護肝細胞及改善肝功能的作用，因其注射給藥能導致靜脈損傷和疼痛，多數不能長期靜脈給藥，而甘草酸二胺膠囊因其為高極性、親水性分子，在胃腸道吸收差，降解快，生物利用度低[13]。甘草酸二銨腸溶膠囊（天晴甘平)為甘草酸二胺和磷脂酰膽堿的新型復合物，其脂溶性明顯增強，生物利用度大大提高。程勇等[14]研究表明甘草酸二胺腸溶膠囊可在一定程度上降低非酒精性脂肪性肝病（Non fatty liver disease，NAFLD）大鼠血脂水平，改善胰島素抵抗、氧化應激和脂質過氧化。

通過對甘草酸二銨腸溶膠囊治療脂肪性肝病療效的Meta分析顯示，與對照組比較，治療患者臨床癥狀得到明顯改善，血清ALT、AST、GGT、TC、TG水平顯著下降，肝臟超聲顯示脂肪性肝病形態明顯改善，但對HDL-L、LDL-L的影響甚微。甘草酸二銨腸溶膠囊不良反應事件發生率較對照組高，但整體發生率不是很高，可能是與對照組選取的藥物不同、總體納入研究的樣本量不夠大有關。

偏倚是影響Meta分析正確性的重要因素。在本次研究中存在一些缺陷，如某些研究雖提及相應的指標數據，但采取的數據表示形式不一致或數據不夠詳盡，導致統計時納入困難，減少了一定的數據樣本量。此外，多項研究未具體描述隨機方法和隨機分配方案的隱藏，易導致選擇性偏倚。

甘草酸二銨腸溶膠囊在改善脂肪性肝病患者的癥狀、提高綜合療效、改善肝功能、降低血脂等方面作用明顯。由于本系統評價受納入文獻的限制，今后需開展長期隨訪的大樣本試驗，從而進一步確定其治療脂肪性肝病的臨床應用價值。

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（收稿：2014-10-13）

（本文編輯：陳從新）

·肝硬化·

Diammonium glycrrhizinate enteric- coated capsules in treatment of patients with fatty liver disease：a

Meta- analysis

Huo Qing，Gu Sai. Department of Gastroenterology，First Affiliated Hospital，Chongqing Medical

University，Chongqing 400016，China

【Abstract】Objective To evaluate the efficacy and safety of diammonium glycrrhizinate enteric-coated capsules in the treatment of patients with fatty liver diseases. Methods All randomized controlled trials of diammonium glycrrhizinate for the treatment of patients with fatty liver disease published before June 2014 were collected by searching PubMed，OVID，EMBASE，Cochrance Library，Chinese National Knowledge Infrastructure（CNKI），Wan-fang Database and VIP Database. Statistical analyses were performed with RevMan 5.0 software. Results A total of 5 articles involving 376 patients with fatty liver disease were included. The overall efficacy [Odds Ratio （OR）=2.19，95%CI 1.19~4.06，P=0.01]and remission of clinical syndrome（OR=3.85，95%CI 2.07~7.16，P<0.0001）of patients in treatment group were better than those in the controls；Compared with patients in control group，there were greater improvement of hepatic function indicators and reduction of serum lipid in patients in treatment group；The weighted mean differences（WMDs）for alanine aminotransferase，aspartate aminotransferase，γ-glutamyltranspe-ptidase，serum total cholesterol and，serum triglyceridewere -15.65（95%CI -21～-10.29，P<0.00001），-17.56 （95%CI -25.99~-9.14，P<0.0001），-7.18（95%CI -11.94~-2.42，P=0.003），-1.01（95%CI -1.84~-0.18，P=0.02）and -0.77（95%CI -0.92~-0.61，P<0.00001），respectively；But there were no significant differences between the two groups in high density lipoprotein（HDL-L）（WMD=-0.01，95%CI -0.16~0.14，P>0.05）and low density lipoprotein（LDL-L）（WMD=0.04，95%CI -0.30~0.38，P>0.05）；Patients in treatment group had better liver morphology improvement than in controls（50% vs. 26.7%）as revealed by B ultrasound（P=0.0007）；However，the incidence of adverse effect in patients in treatment group was slightly higher than that in controls（11.19% vs. 1.44%，P=0.005）. Conclusion Diammonium glycrrhizinate enteric-coated capsules is effective in improving clinical symptom，liver function，serum lipids and liver morphology in patients with fatty liver diseases.

【Key words】Fatty liver disease；Diammonium glycrrhizinate enteric -coated capsules；Therapy；Meta -analysis

DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.04.010

通訊作者：古賽，E-mail:1601792466@qq.com

*基金項目：重慶市衛生局醫學科研項目（編號：NO. 2011-2-077）