全身炎癥反應綜合征的診治進展

羅倩 李作孝

【摘要】 全身炎癥反應綜合征（SIRS）是由于各種損傷引發的全身性反應，感染、創傷、休克均可作為致炎因素，刺激機體巨噬細胞等炎性細胞，釋放炎性介質，進一步激活巨噬細胞、粒細胞、淋巴細胞、血管內皮細胞、血小板，釋放更多的炎性介質，形成炎性介質瀑布樣連鎖反應，逐級放大，導致SIRS，最終引起多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome， MODS）。本文回顧了近年來有關全身炎癥反應綜合征的文獻，介紹了全身炎癥反應綜合征的診斷，對全身炎癥反應綜合征的治療方法做一綜述。

【關鍵詞】 全身炎癥反應綜合征;診斷;治療方法

全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）的概念是1991年美國胸科醫師學會/危重病醫學會（ACCP/SCCM）在芝加哥聯合召開的討論會上提出的^[1]，是機體在各種嚴重感染、創傷、燒傷、缺氧及再灌流損傷等感染與非感染性因素刺激下產生的一種失控的全身炎癥的統稱。SIRS是感染或非感染因素導致機體過度炎癥反應的共同特征，MODS則是SIRS進行性加重的最終后果。早期對SIRS進行干預治療，對于病人疾病的轉歸具有重要意義。

1.SIRS的診斷

現在的SIRS診斷標準是在1991年8月美國胸科醫師學會（American?College?of?Chest?Physicians，ACCP）與危重病醫學會（Society?of?Critical?CareMedi-cine，?SCCM）在芝加哥召開聯合會議推薦，提出SIRS具有以下4個特征：①體溫>38℃或<36℃;②心率>90次/min;③呼吸頻率>?20次/min或PaCO212.?0或<4.0×109/L，或中性桿狀核粒細胞（未成熟細胞）>0.?10。凡具備上述4種臨床表現2種以上者，即可確診為SIRS。

在臨床實踐過程中，由于SIRS的診斷指標太過寬松，同時缺乏特異性，很多臨床學者對這個診斷標準提出質疑，為了彌補這一缺點，2001年12月代表歐美5個相關學會的30多位專家聚于美國華盛頓，經過討論后修正了SIRS的診斷要點，除了以前的指標，增加了C反應蛋白與前降鈣素的炎性指標、高排低阻的血液動力學指標、高糖血癥等有關代謝的變化、組織灌注改變以及器官功能障礙指標，包括尿素氮和肌酐增高、凝血紊亂^[2]。

2.SIRS的病理生理基礎

SIRS是由于各種損傷引發的全身性反應，不論其原發病因為何，亦不論有無感染存在。該學說認為，感染、創傷、休克均可作為致炎因素，刺激機體巨噬細胞等炎性細胞，釋放炎癥介質，進一步激活巨噬細胞、粒細胞、淋巴細胞、血管內皮細胞、血小板，釋放更多的炎性介質，形成炎性介質瀑布樣連鎖反應，一如多米諾骨牌效應，逐級放大，導致SIRS，最終引起MODS^{[3，4，5]}。

SIRS時體內產生大量炎性介質，分為促炎介質及抗炎介質。促炎介質包括：腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細胞介素-1（IL-1）、IL-2、IL-6、IL-8、IL-12、OFR（oxygen free radical）、一氧化氮（NO）、干擾素-γ（IFN-γ）、血小板活化因子（PAF）、白三烯B4（LTB4）?？寡捉橘|有IL-4、IL-5、IL-10、IL-13、PGE₂等。促炎介質中主要起作用的是TNF-α及IL-6。TNF-α是始發因子，IL-6隨后升高，約8h達高峰，兩者平行上升 ^[6]。IL-6不僅對血管內皮細胞及炎性細胞有直接的激活和毒性作用，同時可以誘導急性期蛋白的合成，催化和放大炎性反應和毒性反應，造成組織細胞的損害^[7]。另外，IL-6是啟動抗菌炎癥反應的關鍵細胞因子。

3.SIRS的治療

3.1抗炎性介質治療

SIRS的主要病理機制是機體在嚴重感染、創傷等情況下，多種炎癥介質與細胞因子被過度釋放，從而引起炎癥、免疫失控和免疫紊亂。因此，抗炎癥介質治療是基礎。在抑制或減少炎癥介質的合成與釋放方面，己酮可可堿（PTX）可通過降低腫瘤壞死因子（TNF-α）的轉錄水平抑制單核細胞產生TNF-α;而TNF-α基因抗體、抗IL-1抗體，可與相應的細胞因子結合，阻斷其作用，從而達到削弱或阻斷炎性介質作用。除此以外，使用抗CD18單克隆抗體、抗ICAM-1和內皮細胞白細胞黏附分子1的單克隆抗體能阻斷由脂多糖、IL-1、TNF誘發的中性粒細胞與內皮細胞黏附，從而減輕炎性介質介導的組織和器官損傷。但由于眾多炎癥介質（包括尚未發現的炎癥介質）構成的復雜網絡及炎癥介質過度釋放時形成的瀑布效應，使得針對單一（或少量）炎癥介質的逐一對抗措施顯得力不從心。在20世紀最后10年內，國外學者對于拮抗炎癥介質的治療曾進行過大規模、耗巨資、跨國度的多中心前瞻性臨床試驗。從已經完成的26項三期臨床試驗結果來看，不能證明臨床有效。其中包括應用IL-1、β-受體拮抗劑、TNF-α可溶性受體、非選擇性一氧化氮合酶（NOS）抑制劑和抗內毒素單克隆抗體治療嚴重膿毒癥和膿毒性休克，均因受試者病死率增加而中途停止。而上述多種抗體、拮抗劑、抑制劑的聯合搭配使用雖有可能提高療效，但在臨床實施過程中顯然不太可行^[8]。

3.2?血液凈化治療

連續性血液凈化治療（continuous blood purification，CBP）最初用于治療單純腎功能衰竭的患者，SIRS/sepsis患者在炎癥反應不同階段其內皮細胞功能損傷程度不同，在研究中發現，SIRS/sepsis患者血清可明顯增加體外培養內皮細胞通透性，增加內皮細胞鈣內流，內皮細胞損傷時E-選擇素和血栓調節蛋白（TM）明顯升高，CBP治療后，患者血清對內皮細胞通透性和Ca²⁺的影響逐步減小，循環中E-選擇素和TM水平顯著下降，證實CBP可明顯清除影響內皮細胞功能的物質，在協助重建SIRS/sepsis患者免疫內穩狀態中起著重要的作用^[9]。

此外，現已有研究表明，CBP能明顯改善單核細胞的分泌功能，調節其過度活躍或過度抑制狀態，同時，能改善SIRS/sepsis患者抗原呈遞功能，清除SIRS患者血漿細胞因子白介素-6（IL-6），IL-10、腫瘤壞死因子（TNF-α）等，進而重建機體免疫內穩狀態，對免疫過度激化伴血漿細胞因子明顯升高者，CRP顯示了良好的治療效果^[10]。

3.3基因治療

現在研究最多的是核因子кB（nuclear? factor，NF-кB），NF-кB是多種信號轉導途徑的匯聚點，不僅參與介導了免疫應答、病毒復制、細胞凋亡和增殖的多種基因的表達調控，而且在調節炎癥反應的基因中起關鍵作用。已證實NF-кB可高效誘導多種細胞因子、黏附分子、趨化因子和急性期反應蛋白的基因表達，同時對參與炎癥反應放大與延續的多種酶的基因表達也具有重要的調控作用，因此，部分學者提出NF-κB是極具潛力的新型抗炎靶點。目前國外有關以NF-кB為靶點的拮抗治療策略主要包括以下幾個方面：①抗氧化治療：如抗氧化劑--吡咯烷二硫氨基甲酸（pyrrolidine dithiocarbamate，PDTC）可抑制NF-кB活性而減少促炎因子表達;②抑制IкK（IκB激酶）的形成及活性：NF-кB主要與кB抑制蛋白結合形成三聚體，以無活性方式存在于細胞質中，當細胞受到多種外界信號刺激進而啟動細胞第二信使系統時，IκBs在IκB激酶的作用下發生磷酸化并降解，NF- кB激活移入細胞核內，與靶基因特定部位結合，啟動相關基因轉錄。靶向IкKα的反義核酸，可阻止IкKα的形成，從而緩解或減輕IкB的磷酸化。另外，國外設計了針對NEMO（NF- кB必需調節蛋白）的抗炎多肽，該多肽包含NEMO結合域，它可以與NEMO結合，阻止NEMO與IкKβ的連接，從而抑制IкK的活性及其后續效應。③減少IкB的降解：某些蛋白酶小體抑制劑以及近來發現的Epoxomicin均可通過抑制IкB的降解從而拮抗NF- кB的活性。某些絲氨酸蛋白酶抑制劑以及分泌性白細胞蛋白酶抑制劑也具有類似的功能。④促進IкB的生成：應用IкBα的腺病毒表達載體，使IкBα顯型失活突變體過量表達，可明顯抑制NF- кB的核移位及其后續效應。⑤抑制NF- кB的合成：針對p50和p65的反義寡脫氧核苷酸可與編碼NF- кB的基因及mRNA結合，進而阻斷基因的轉錄、翻譯過程，最終抑制NF- кB的形成。設計針對NF- кB家族高保守區的核酶，可對編碼NF- кB的mRNA進行切割破壞，在mRNA水平阻斷NF- кB的形成。上述以NF- кB為靶點的治療策略在動物實驗及體外細胞培養系統中已表現出不同程度的療效，部分治療策略已進入臨床試用階段^[11]。

3.4早期抗凝治療

國內外有報道^[12，13]抗凝治療對各種膿毒癥動物模型的微循環、臟器功能具有保護作用，肝素具有抗炎、抗過敏、抗凝、阻止微血栓形成、增強網狀內皮系統吞噬細胞活性、抑制補體系統及血細胞活性、中和多種致炎因子及降低內皮細胞的通透性等作用，故應用肝素治療SIRS并阻止其發展成為MODS是臨床上SIRS治療方法的新探索^[14]。使用肝素治療SIRS的機制可能為：SIRS時多種物質引起內皮細胞損傷，一方面使凝血酶受體上調，導致炎癥因子和內皮細胞黏附分子的表達，另一方面內皮下膠原暴露，釋放血小板活化因子（PAF）激活血小板，同時使凝血因子Ⅻ活化，啟動內源性凝血途徑。同時，多項研究^[15，16]表明SIRS時腫瘤壞死因子（TNF-a）釋放增加，TNF-a可以激活凝血和補體系統的共同途徑，減少控制凝血系統的凝血酶調節蛋白（TM） 在內皮的表達^[17]，介導組織因子的釋放，組織因子啟動外源性凝血途徑。而肝素具有多種藥理作用：（1）抗凝作用;（2）促進組織因子途徑抑制因子釋放進而從源頭上阻止凝血系統活化;（3）增強蛋白C的抗凝作用;（4）調理黏附分子，減輕炎癥反應。廖志勤等^[18]的研究顯示，小劑量肝素早期干預治療可使SIRS癥狀持續時間顯著縮短，MODS的發生率顯著減少，病死率有所下降，血小板計數明顯升高，CRP，D-D水平明顯降低，并顯著改善預后。使用肝素的最大副作用是出血，過去常使用大劑量肝素，近年臨床科研大多選擇小劑量肝素皮下注射，大量實驗證明，小劑量肝素治療后，病人的凝血酶原時間（PT），D-二聚體（INN）和血小板數（PLT）均比治療前有明顯改善，這提示使用小劑量肝素后，對防止或減輕凝血酶形成，減少凝血因子的消耗，改善凝血功能具有一定作用，同時反映使小劑量用肝素后，不會增加出血的危險，是安全的^[19]。

3.4中醫藥治療

多種中藥復方、單方或有效成分在SIRS和MODS的治療、臟腑功能保護等方面取得了很好的療效。實驗研究發現，中藥丹參注射液具有抗大鼠感染性休克的作用，其作用機理與丹參拮抗內毒素、抗氧自由基以及改善休克時血液動力學異常、保護血管內皮細胞以及保護細胞和亞細胞膜有關^[20]?，F代藥理學研究同樣證實，生脈注射液能夠提高患者體內PGI含量，降低TXA2、ANP、ET水平，對改善微循環、防止SIRS的進一步發展具有一定的作用，同時生脈注射液具有非特異性抗炎作用和廣泛的免疫藥理活性，有調節機體免疫功能的作用，其可能通過抑制巨噬細胞釋放TNF-α、NO等炎癥介質，從而起到減輕對組織損傷的作用^[21]。

3.5膽堿能抗炎通路

近年來發現，神經系統通過迷走神經能夠顯著、快速地抑制巨噬細胞TNF-α的釋放，減輕全身性炎癥反應，該生理機制被稱為膽堿能抗炎通路（cholinergic anti-inflammatory pathway），通過抑制促炎細胞因子的合成反饋地監控和調節炎癥反應。膽堿能抗炎通路主要通過以下幾個方面發揮作用：①抑制細胞因子、趨化因子的產生與釋放;②阻斷NF- кB活化;③ 阻止T細胞的分化和成熟;④抑制中性粒細胞和單核細胞的殺傷功能?，F已有動物實驗顯示，雙側頸迷走神經切斷的大鼠對隨后注射內毒素（LPS）的反應比假手術組動物更敏感：迷走神經切斷動物更快地發展成為內毒素休克，并表現出更強烈的全身性炎癥反應。電刺激迷走神經則可減少內毒素血癥和膿毒癥時TNF-α及膿毒癥晚期介質高遷移率族蛋白（B1HMGB1）的產生，并防止膿毒性休克的病理過程，顯著改善動物預后。另一種促進膽堿能抗炎通路發揮作用的治療策略是使用特異性激活的N 受體中 7亞單位（α7nAChR）的膽堿能激動劑，在動物實驗模型中，給予α7nAChR激動劑煙堿，可顯著提高內毒素血癥及膿毒癥動物的存活率，并抑制實驗性潰瘍性結腸炎和皮膚炎癥的發展，但煙堿抗炎效果的確切機制尚未在人類疾病中證實^[22]。

對SIRS的治療現在還有許多的其他方法，不過大部分都沒有用于臨床，或僅僅在于理論研究階段。通過國內外學者的努力，現在對SIRS的診斷和治療的認識已經有所提高。不過，要找到對SIRS特異性很強的診斷和對SIRS治療確實行之有效的的方法，還需要人們的不斷努力。相信隨著分子生物學及基因工程研究的不斷深入，SIRS的治療必將取得新的突破。

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