新生兒壞死性小腸結腸炎影響因素的臨床分析

范燕舟 肖政祥 劉玲 謝彩娥 王巧

[摘要] 目的 探討新生兒壞死性小腸結腸炎（NEC）發病的影響因素，為有效預防NEC的發生提供方法。 方法 回顧性分析兩家醫院新生兒重癥監護室（NICU）于2010年1月～2014年5月收治的NEC患兒63例（觀察組）和非NEC患兒70例（對照組）的臨床資料共29個項目，應用SAS 9.1統計學軟件對其中28項進行單因素分析，將篩選出的主要因素進行多因素回歸分析。 結果 觀察組產前應用糖皮質激素，發病前母乳喂養和喂服益生菌，高膽紅素血癥4個項目的比例低于對照組；觀察組胎膜早破、窒息、呼吸窘迫綜合征、呼吸衰竭、臍靜脈置管、吸氧、敗血癥、感染性休克、彌漫性血管內凝血（DIC）、先天性心臟病、硬腫癥、低鈉血癥、低鈣血癥及輸血14個項目的比例高于對照組，兩組比較，差異有統計學意義（P<0.05）。其余項目，兩組差異無統計學意義（P>0.05）。Logistic回歸分析顯示發病前母乳喂養、喂服益生菌及高膽紅素血癥為NEC患兒的保護性因素，敗血癥、先天性心臟病和輸血是NEC患兒主要的危險因素。 結論 NEC是多種因素綜合作用的結果。敗血癥、先天性心臟病和輸血是NEC患兒主要的危險因素；推行母乳喂養、喂服益生菌，避免過度治療高膽紅素血癥，可降低新生兒NEC的發生率。

[關鍵詞] 壞死性小腸結腸炎；危險因素；新生兒；預防

[中圖分類號] R722.1 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2015）10-0036-04

新生兒壞死性小腸結腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）是小腸、結腸廣泛或局限性壞死，在新生兒重癥監護室（neonatal intensive care unit，NICU）的發生率為1%～5%，在極低出生體重兒中發生率為5%～10%，病死率高達32%[1]，有時NEC的發生呈聚集現象[2]。其病因和發病機制尚不清楚。本研究采用回顧性研究方法，分析發生NEC的影響因素，探尋有效的預防措施。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2010年1月～2014年5月分別在株洲市人民醫院及深圳市龍崗區婦幼保健醫院兩家醫院NICU住院的NEC患兒63例為觀察組，按住院號隨機抽取同期在上述兩家醫院NICU住院的胎齡、出生體重相仿且圍產資料完整的70例非NEC患兒為對照組。

1.2 診斷標準

按修正Bell-NEC分級標準[3]：Ⅰ期（疑診期）：全身癥狀有體溫波動、呼吸暫停、心動過緩和嗜睡，胃腸道癥狀有胃潴留、輕度腹脹、直腸內鮮血或大便潛血陽性，X線表現正常、腸管擴張或輕度腸梗阻表現。Ⅱ期：除Ⅰ期表現外，輕度代謝性酸中毒、輕度血小板減少，腹部觸痛、腹壁蜂窩織炎或右下腹部包塊、腸鳴音消失，X線表現腸管擴張、梗阻、腸壁積氣征，門靜脈積氣，和（或）腹水。Ⅲ期：有低血壓、心動過緩、嚴重呼吸暫停、混合性酸中毒、DIC、中性粒細胞減少、無尿甚至病情突然惡化，彌漫性腹膜炎、腹脹、腹壁紅腫、觸痛明顯或腹脹突然加重，有腹水、腹腔積氣。

1.3 排除標準

先天性巨結腸；肛門閉鎖；腸旋轉不良；腸閉鎖；腸重復畸形；新生兒溶血病及隨訪失聯者。

1.4 方法

采用調查表收集、整理患兒的相關臨床資料，包括新生兒一般情況：性別、胎齡、出生體重、分娩方式、受孕方式、NEC發病日齡及喂養方式，圍產因素：產婦有無妊娠高血壓疾病、感染性疾病、胎盤早剝、胎膜早破、臍帶和胎盤異常、產前有無應用糖皮質激素、窒息史及羊水污染，患兒發病前有無呼吸窘迫綜合征、呼吸衰竭、臍靜脈置管、吸氧及輔助通氣、敗血癥、感染性休克、DIC、硬腫癥、高膽紅素血癥、低鈉血癥、低鉀血癥、低鈣血癥和先天性心臟病、發病前有無輸血、喂服益生菌，共29個項目。

1.5 統計學分析

應用SAS 9.1統計學軟件處理數據，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料采用χ2檢驗，行單因素分析，將篩選出的變量行Logistic回歸分析，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況

觀察組63例中，男35例，女28例；胎齡<32周6 例（9.5%），32 ～<34周18例（28.6%），34～<37周19例（30.2%），≥37周20例（31.7%），平均胎齡（34.3±3.8）周；出生體重<1500 g 10例（15.9%），1500 g～<2500 g 32例（50.8%），≥2500 g 21例（33.3%），平均出生體重（2371±698）g ；Bell分級Ⅰ級24例（38.1%），Ⅱ級26例（41.3%，死亡1例，占1.6%），Ⅲ級13例（20.6%，死亡或放棄后死亡7例，占11.1%），死亡總發生率12.7%；NEC發病日齡：<37周患兒為3～36 d，≥37周患兒為1～17 d；血培養陽性結果：大腸埃希菌6例，肺炎克雷伯菌5例，表皮葡萄球菌4例，金黃色葡萄球菌、產氣莢膜梭菌和屎腸球菌各2例；大便培養陽性結果：屎腸球菌6例，大腸埃希菌、產氣莢膜梭菌及金黃色葡萄球菌各5例。對照組70例中，男39例，女31例，胎齡<32周7例（10%），32～<34周20例（28.6%），34～<37周21例（30%），≥37周22例（31.4%），平均胎齡（35.4±3.7）周；出生體重<1500 g 11例（15.7%），1500 g～<2500 g 35例（50.0%），≥2500 g 24例（34.3%），平均出生體重（2376±701）g；血培養陽性結果：大腸埃希菌3例，肺炎克雷伯菌2例，產氣莢膜梭菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌及屎腸球菌各1例；大便培養陽性結果：大腸埃希菌4例，屎腸球菌3例，產氣莢膜梭菌和金黃色葡萄球菌各1例。無死亡病例。兩組患兒性別、胎齡、出生體重、分娩方式、受孕方式、產婦有無感染性疾病和有無妊娠高血壓疾病、臍帶和胎盤異常、胎盤早剝、低鉀血癥比較，差異無統計學意義（P>0.05）。

2.2 NEC影響因素的單因素分析

觀察組產前應用糖皮質激素、發病前母乳喂養及喂服益生菌、高膽紅素血癥4個項目的比例低于對照組；胎膜早破、窒息史及羊水污染、呼吸窘迫綜合征、呼吸衰竭、臍靜脈置管、吸氧及輔助通氣、敗血癥、感染性休克、DIC、先天性心臟病、硬腫癥、低鈉血癥、低鈣血癥和輸血14個項目的比例高于對照組。兩組比較差異均有統計學意義（P<0.05），見表1。

表1 NEC患兒影響因素分析[n（%）]

2.3 多因素Logistic回歸分析

將上述18項影響因素進行多因素Logistic回歸分析，提示發病前母乳喂養、喂服益生菌及高膽紅素血癥為NEC患兒有益因素，敗血癥、先天性心臟病和輸血是NEC患兒主要的危險影響因素，見表2。

表2 NEC患兒影響因素的Logistic回歸分析

3 討論

NEC是新生兒常見的胃腸道急癥，嚴重影響新生兒存活及遠期預后，其確切病因和發病機制尚不明確。動物實驗研究[4]及臨床對照研究[5]證實任何單一因素不會導致新生兒NEC，NEC是多種有害因素共同作用于胃腸道，影響腸黏膜血液供應，致腸黏膜局部缺血、腸蠕動減弱，食物在腸道內積聚、酵解，并引起細菌繁殖和菌群失調，產生有害物質，致腸壁壞死。

出生體重與胎齡常呈正相關系，文獻[6]認為90% NEC發生在早產兒。本研究觀察了29個項目，對比分析了28個項目，沒有發現單一因素可致新生兒NEC，有18個因素與NEC的發生和結局關系密切；足月兒NEC占31.7%，早產兒占68.3%（其中胎齡<32周為9.5%、32～<34周為28.6%、34～<37周為30.2%）；足月兒NEC的發病日齡較早產兒早，死亡病例主要發生在NEC Ⅲ級，占11.1%，總的病死率為12.7%，與陸妹等報道[7]一致。

多數情況下，感染和早產為新生兒NEC的共同致病因素[8]。宮內感染是早產的重要原因，早產兒自身免疫功能低下又容易發生感染；胎膜早破，陰道細菌即可上行感染，致羊膜、胎盤、臍帶炎癥，胎兒也可能吸入被污染的羊水，發生全身性感染，導致早產和敗血癥，當發生敗血癥或其他嚴重感染時，微生物產生的毒素可直接損傷腸道黏膜屏障，或通過激活免疫細胞，產生炎癥介質，如腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細胞介素（IL）-1、IL-8，起動炎癥級聯反應，致腸壁損傷和壞死[9]。本研究顯示敗血癥發生率在觀察組為33.3%、對照組為12.9%，經多因素Logistic回歸分析，敗血癥為新生兒NEC的高危影響因素，然而細菌學檢查陽性結果為大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、產氣莢膜梭菌、葡萄球菌屬及屎腸球菌，沒有顯示某種特定細菌與NEC有明顯關系，另有約2/3 NEC患兒細菌學檢查結果為陰性。這并不否認感染是NEC的重要誘因。因為2008年荷蘭等國家發生過新生兒NEC聚集并有逐月遷移的現象[2]，提示可能與某種感染有關；NEC患兒有血常規白細胞計數及嗜中性粒細胞分類升高、血小板計數減少和C-反應蛋白增高等感染指標[5]；約80%的人類結腸菌群是傳統培養法無法檢測到的[10]。

影響腸道血流的因素如先天性心臟病、臍靜脈置管和硬腫癥等，由于其全身循環的低灌注，容易出現休克，舒張期腹主動脈血液逆流，致腸道血流灌注不足，腸系膜處于缺血缺氧狀態，尤其是先天性心臟病患兒體內含有較高的TNF-α、IL-6[5]，易致腸壁損傷，且一旦發生NEC，各種毒素由腸道吸收入血，進一步影響血液循環，甚至出現DIC，形成惡性循環。本研究提示臍靜脈置管及先天性心臟病，特別是后者，是NEC發生的高危因素，與Luce WA等[11]報道一致。

輸血是誘發新生兒NEC的又一高危因素。因為新生兒生長速度快，造成機體處于低氧水平，刺激腸道血管生長因子表達[12]，加速腸道血管的增生和延伸，當輸入濃縮紅細胞后，腸道血流動力學、血液滲透壓及黏滯度發生了改變，致血管損傷，腸道血供不均勻，腸道局部缺血；輸入的組織相容性抗原產生免疫應答，損傷腸道黏膜屏障，發生NEC的風險增加。

母乳含有較高的分泌型IgA、抗炎因子、過氧化酶、乳鐵蛋白和生長因子，可促進腸道雙岐桿菌生長，抑制腸道其他細菌生長。本研究觀察組發病前母乳喂養只有17.5%，對照組達61.4%，提示早期母乳喂養可明顯降低NEC的發生率，與Meier PP等[13]的研究結果相符。但是，在我國由于多方面原因，普及新生兒特別是NICU患兒的母乳喂養，還很困難，亟待建立人乳庫。

觀察組發病前喂服益生菌占19.0%，對照組達35.7%，經Logistic回歸分析，益生菌是預防NEC的重要因素之一。可能是益生菌表面的脂多糖、脂磷壁酸及鞭毛等結構通過細胞間信號刺激，增加了腸黏膜Toll樣受體（Toll-like receptors，TLR）分子表達[14]，拮抗腸道有害細菌，降低有害細菌酶活性和氨產物，中和腸毒素，激活嗜中性粒細胞、單核細胞、巨噬細胞和自然殺傷細胞增強免疫功能，調節腸道菌群平衡及促進腸黏膜上皮細胞的修復。

NEC患兒的腸道缺氧、缺血壞死，產生過多的氧自由基，文獻[15]認為膽紅素具有抗氧化活性，抑制脂質過氧化，是防御各種氧化物損害的血漿自由基清除劑之一。高膽紅素血癥有利于減少NEC的發生，本研究與之相符合。

綜上所述，敗血癥等嚴重感染、先天性心臟病和輸血是NEC重要的危險影響因素。積極控制感染，給患病嬰兒喂服益生菌、維持腸道菌群平衡，嚴格掌握輸血指征，加強愛嬰醫院知識宣教促進母乳喂養，避免過度治療高膽紅素血癥，可較好地預防NEC的發生，可降低NEC發生率及病死率。

[參考文獻]

[1] Gill D. Necrotizing enterocolitis in a 16-day-old，term neonate[J]. Emerg Med Australas，2011，23（4）：507-509.

[2] Hans Van Goudoever，陳超，張蓉. 新生兒壞死性小腸結腸炎的熱點問題[J]. 中國循證兒科雜志，2011，6（5）：321-323.

[3] 邵肖梅，葉鴻瑁，丘小汕. 實用新生兒學[M]. 第4版. 北京：人民衛生出版社，2011：477-482.

[4] 李金純，韋紅，賈盛華，等. 新生兒壞死性小腸結腸炎動物模型建立方法改進與比較[J]. 重慶醫科大學學報，2009， 34（3）：313-317.

[5] 于論，孫武，繆珀，等. 82例新生兒壞死性小腸結腸炎預后危險因素分析[J]. 中國當代兒科雜志，2013，15（12）：1082-1085.

[6] 林錦. 新生兒壞死性小腸結腸炎發病機制研究進展[J]. 現代實用醫學，2013，25（11）：1204-1207.

[7] 陸妹，朱小瑜，劉登禮，等. 新生兒壞死性小腸結腸炎危險因素臨床分析[J]. 中國新生兒科雜志，2012，27（6）：382-385.

[8] 蔡文紅，楊長儀，陳文騫. 早產兒晚發型敗血癥危險因素及病原學分析[J]. 中國新生兒科雜志，2014，29（5）：293-296.

[9] Bhatia J. Strategies to prevent necrotising enterocolitis[J]. Chin Med，2010，12（3）：2759-2765.

[10] Eckburg PB，Bik EM，Bernstein CN，et al. Diversity of the human intestinal microbial flora[J]. Science，2005，308（5728）：1635-1638.

[11] Luce WA，Schwartz RM，Beauseau W. Necrolitizing enterocolitis in neonates undergoing the hybrid approach to complex congenital heart disease[J]. Pediatr Crit Care Med，2011，12（1）：46-51.

[12] 趙文卓，王莉. 輸血相關性壞死性小腸結腸炎研究進展[J]. 中國實用兒科雜志，2014，29（1）：60-63.

[13] Meier PP，Engstrom JL，Patel AL，et al. Improving the use of human milk during and after the NICU stay[J]. Clin Perinatol，2010，37（1）：216-218.

[14] Oelschlaeger TA. Mechanisms of probiotic actions：A review[J]. Int J Med Microbiol，2010，300（1）：57-62.

[15] Fereshtehnejad SM，Poorsattar Bejeh Mir K，Poorsattar Bejeh Mir A，et al. Evaluation of the possible antioxidative role of bilirubin protecting from free radical related illnesses in neonates[J]. Acta Med Iran，2012，50（8）：153-163.

（收稿日期：2015-01-28）