拉米夫定和阿德福韋酯初始聯(lián)合與優(yōu)化治療失代償期乙型肝炎肝硬化療效觀察*

張　笛，趙光斌，李良平，張宇妮

拉米夫定和阿德福韋酯初始聯(lián)合與優(yōu)化治療失代償期乙型肝炎肝硬化療效觀察*

張笛，趙光斌，李良平，張宇妮

【摘要】目的觀察比較拉米夫定和阿德福韋酯初始聯(lián)合或優(yōu)化治療失代償期乙型肝炎肝硬化患者的效果及安全性。方法回顧分析 2010年～2013年在我院就診并采用拉米夫定（LAM）和阿德福韋酯（ADV）初始聯(lián)合或優(yōu)化治療的失代償期乙型肝炎肝硬化患者75例，比較兩組患者治療48 w后的臨床療效及安全性。結(jié)果在治療48 w時(shí)，初始聯(lián)合治療組患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）復(fù)常率和HBV DNA轉(zhuǎn)陰率分別為84.0%和89.3%，顯著高于優(yōu)化組患者的46.0%和50.7%（P＜0.05）；初始聯(lián)合治療組患者Child-Pugh評分新增A級和C級減少發(fā)生率分別為22.7% 和12.0%，顯著高于優(yōu)化組的10.7%和5.3%（P＜0.05）；初始聯(lián)合治療組腹水減少率為76.0%，顯著優(yōu)于優(yōu)化組的56.0%（P＜0.05）；兩組在治療前后腎功能、血漿肌酸激酶均無顯著性變化。結(jié)論對于失代償期乙型肝炎肝硬化患者，采用拉米夫定和阿德福韋酯初始聯(lián)合治療效果優(yōu)于優(yōu)化治療。

【關(guān)鍵詞】乙型肝炎；肝硬化；拉米夫定；阿德福韋酯；治療

失代償期乙型肝炎肝硬化屬于晚期肝病，并發(fā)癥多、治療困難、預(yù)后差，有報(bào)道5年生存率僅14%，未經(jīng)治療者中位生存時(shí)間僅1.6年［1］。失代償期乙型肝炎肝硬化是由于乙型肝炎患者或乙型肝炎肝硬化代償期患者體內(nèi)乙型肝炎病毒持續(xù)復(fù)制，肝臟炎癥持續(xù)存在所致肝臟功能出現(xiàn)失代償，易出現(xiàn)肝功能衰竭、肝腎綜合征及上消化道出血等并發(fā)癥，極少數(shù)患者可發(fā)展為肝癌［2，3］。有病毒活躍復(fù)制的失代償期乙型肝炎肝硬化患者更易發(fā)生肝功能衰竭，病死率更高［4］，故失代償期乙型肝炎肝硬化患者的抗病毒治療越來越受到臨床醫(yī)生的重視。為了提高療效及避免耐藥問題，很多醫(yī)師提出選用拉米夫定（LAM）和阿德福韋酯（ADV）初始聯(lián)合治療更好［5，6］。因?yàn)槲覈膰榧八幬飪r(jià)格等原因，更多的患者最初更容易接受拉米夫定單藥治療，往往在治療24周評價(jià)療效發(fā)現(xiàn)不完全應(yīng)答后才加用阿德福韋酯優(yōu)化治療。故為了研究到底LAM 和ADV初始聯(lián)合治療還是在應(yīng)用LAM 24周出現(xiàn)病毒學(xué)不完全應(yīng)答時(shí)再加用ADV優(yōu)化治療對于失代償期乙型肝炎肝硬化患者在療效和安全性等方面有無差別，需要進(jìn)行研究。為此，我們回顧性分析比較了我院消化科門診及病房就診并建立詳細(xì)慢性肝病隨訪檔案的失代償期乙型肝炎肝硬化患者150例，比較初始聯(lián)合治療與優(yōu)化治療兩種方法在療效和安全性等方面的差別。

1　資料與方法

1.1病例來源選取2010年1月～2013年5月在我院消化科門診及病房就診并建立詳細(xì)慢性肝病隨訪檔案的失代償期乙型肝炎肝硬化患者150例。其中初始聯(lián)合治療患者75例，在LAM使用24周出現(xiàn)病毒學(xué)不完全應(yīng)答后加用ADV優(yōu)化治療患者75例。符合2010年版“慢性乙型肝炎防治指南”中關(guān)于失代償期乙型肝炎肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］。納入標(biāo)準(zhǔn)：① HBsAg陽性，HBeAg陽性或陰性。實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查證實(shí)有肝硬化表現(xiàn)；②有腹水等并發(fā)癥；③有明顯的肝細(xì)胞功能損害，血清白蛋白＜35 g/L，膽紅素＞35μmol/L，凝血酶原活動度＜60%；④血清HBV DNA定量＞1×103拷貝/毫升；⑤肝功能Child-Pugh B級或C級。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入組前3年內(nèi)有證據(jù)表明有惡性腫瘤或疑似腫瘤病史，特別是疑似為肝臟惡性腫瘤的患者；②擬近期行肝臟移植患者；③預(yù)計(jì)生存時(shí)間＜1年的患者；④入組前1年內(nèi)出現(xiàn)食管靜脈曲張破裂出血及肝性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥者。

1.2治療方法給予兩組患者相同的保肝、利尿等治療。在初始聯(lián)合治療組，給予LAM（葛蘭素史克制藥公司）100 mg/d和ADV（葛蘭素史克制藥公司或江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司）10 mg/d聯(lián)合治療48 w；在優(yōu)化治療組，給予LAM（葛蘭素史克制藥公司）100 mg/d治療24 w，檢測患者血清HBV DNA，當(dāng)其水平＞1×103拷貝/毫升者，即出現(xiàn)早期病毒學(xué)不完全應(yīng)答者，加用ADV（葛蘭素史克制藥公司或江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司）10 mg/d繼續(xù)治療24 w。

1.3臨床檢測使用雅培C-16000全自動生化分析儀檢測肝功能、腎臟功能、肌酸激酶（CK）等生化指標(biāo)（北京中生北控生物科技股份公司）；采用熒光PCR法檢測血清HBV DNA（ABI 7500 Faster分析儀和中山大學(xué)達(dá)安基因股份有限公司試劑）。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用 SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，組間率的比較采用x2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組患者的基線資料比較兩組患者基線資料比較，無明顯差異（P＞0.05，表1）。

表1　兩組患者的基線資料（x±s，%）比較

2.2兩組血生化指標(biāo)和腹水變化情況的比較在治療48 w時(shí)，聯(lián)合組ALT、ALB好轉(zhuǎn)情況及腹水消退情況顯著好于優(yōu)化組（P＜0.05，表2）。而在TBIL方面，因?yàn)閮山M入組患者基礎(chǔ)TBIL值不高，治療后兩組變化不大，治療前后比較P＞0.05。在治療過程中，兩組患者均未出現(xiàn)食管靜脈曲張破裂出血或肝性腦病等其他嚴(yán)重并發(fā)癥。

2.3兩組患者療效的比較見表3。在Child-Pugh評分方面，在治療48 w時(shí)，聯(lián)合組新增A級患者17例（22.7%），而優(yōu)化組新增A級患者8例（10.7%），聯(lián)合組減少C級患者12例（12%），優(yōu)化組減少 C級患者4例（5.3%），兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。

2.4兩種治療方法安全性比較兩組患者治療前后血尿素（BUN）、肌酐（Cr）、肌酸激酶（CK）水平變化比較，均無明顯差異（P＞0.05，表4）。

表2　兩組血生化指標(biāo)（x±s）和腹水（%）情況的比較

表3　兩組ALT復(fù)常和HBV DNA轉(zhuǎn)陰率（%）比較

表4　兩組患者治療前后腎功能和肌酸激酶水平（x±s）比較

3　討論

失代償期乙型肝炎肝硬化患者肝臟損壞程度較慢性乙型肝炎患者嚴(yán)重［8］。在有效的抗病毒治療前，失代償期乙型肝炎肝硬化患者5年生存率只有44%左右［9］，抗病毒治療雖然不能改變終末期肝病的最后結(jié)局，但是抗病毒治療對乙型肝炎肝硬化患者病情的延緩還是有很大作用的。對失代償期乙型肝炎肝硬化患者進(jìn)行有效的抗病毒治療，對于減輕肝細(xì)胞炎癥狀態(tài)，改善肝功能，延緩肝移植及減少肝臟腫瘤的發(fā)生有很大的作用［4］。所以，很多學(xué)者研究表明，乙型肝炎肝硬化失代償期患者需要盡早抗病毒治療［9～11］。Keeffe曾提出，不論乙型肝炎肝硬化患者HBV DNA定量是否陽性，都應(yīng)該抗病毒治療［12］。對于乙型肝炎肝硬化患者最好選用耐藥率發(fā)生低的核苷（酸）類似物進(jìn)行抗病毒治療［7］。

拉米夫定作為一個(gè)高效、價(jià)格較便宜的抗病毒藥物，廣泛應(yīng)用于國內(nèi)乙型肝炎的抗病毒治療，但是它的耐藥問題一直困惑臨床醫(yī)生。有研究表明，隨著LAM治療時(shí)間延長，耐藥突變發(fā)生率逐年升高，其1、2、3、4年耐藥突變率分別為14%、38%、49%、66%［13］，因乙型肝炎肝硬化失代償期患者肝臟代償能力差，一旦出現(xiàn)耐藥，往往會出現(xiàn)肝臟功能的明顯異常，加重患者病情，甚至危及生命。國內(nèi)有研究指出，聯(lián)合抗病毒治療是有益于乙型肝炎肝硬化失代償期患者的［14］。在國內(nèi)，常采取ADV與LAM聯(lián)合使用。ADV為單磷酸腺苷類似物，其作用機(jī)制為通過競爭脫氧腺苷三磷酸底物，終止HBV DNA鏈的延長而抑制HBV DNA的復(fù)制。ADV與LAM的區(qū)別在于ADV本身含有磷酸基團(tuán)，因此ADV在多種細(xì)胞內(nèi)有較強(qiáng)的活性且是強(qiáng)效的病毒抑制劑［15］。國內(nèi)外研究表明，LAM與ADV兩藥聯(lián)合應(yīng)用，具有更強(qiáng)的抗病毒活性，能快速抑制HBV DNA的復(fù)制，有效改善肝功能，延緩病情發(fā)展［12］。對于初治乙型肝炎患者，ADV和LAM聯(lián)合應(yīng)用比LAM單用有更低的LAM耐藥率和更強(qiáng)的抗病毒能力［16］。同時(shí)研究證實(shí)ADV與LAM無交叉耐藥，ADV與LAM聯(lián)用對YMDD變異株有明顯的抑制作用，可顯著、持續(xù)降低YMDD變異患者血清HBV DNA和ALT水平，使患者獲益［17，18］。本研究發(fā)現(xiàn)，初始聯(lián)合組和優(yōu)化組在治療48 w后兩組患者在ALT、ALB、腹水改善情況等方面，都有改善，但是初始聯(lián)合組患者經(jīng)過48 w治療后，無論是在ALT復(fù)常率、HBV DNA轉(zhuǎn)陰率及Child-Pugh評分、腹水減少患者數(shù)量方面，均高于優(yōu)化組患者。從本次研究及其他研究也可以看出，初始聯(lián)合治療不僅可以避免藥物耐藥的問題，而且可以改善患者在病毒學(xué)、生化學(xué)方面的應(yīng)答，并很好地改善肝臟功能情況，對于延緩乙型肝炎肝硬化失代償期患者的病情，改善肝臟功能等均強(qiáng)于優(yōu)化治療組患者［19-21］。在安全性方面，初始聯(lián)合組和優(yōu)化組相比，在治療前后對腎臟功能的影響不大，兩組治療方法都相對安全。所以，在乙型肝炎肝硬化失代償期患者選擇LAM抗病毒治療的時(shí)候，只要患者情況允許，都應(yīng)該首先選擇初始聯(lián)合治療。短期內(nèi)患者治療費(fèi)用可能增加，但從遠(yuǎn)期的治療效果來看，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)可能反而減少。

本項(xiàng)研究目前觀察時(shí)間尚短，觀察還在繼續(xù)，希望通過更長時(shí)間的觀察，進(jìn)一步了解兩種治療方法在治療效果及安全性方面的差別。本研究主要觀察患者在腹水減少方面的優(yōu)劣，希望通過更長時(shí)間的觀察，了解兩種治療方法在預(yù)防包括食管胃底靜脈曲張出血、肝細(xì)胞癌等并發(fā)癥方面的作用。更希望通過長期的觀察，進(jìn)一步判斷初始聯(lián)合治療長期治療療效是否優(yōu)于優(yōu)化治療。對于乙型肝炎肝硬化失代償期患者的聯(lián)合優(yōu)化抗病毒治療還有很多問題等待解決。

【參考文獻(xiàn)】

［1］祝衛(wèi)東，陳良云，陳俊飛，等.恩替卡韋治療失代償期乙型肝炎肝硬化臨床觀察.肝臟，2010，15（2）:87-89.

［2］Rerldi G，F(xiàn)attovich G，Hadziyannis S，et al.Survival and prognostic factors in 366 patients with compensated cirrhosis:a multicenter study.J Hepatol，1994，21（4）:656-666.

［3］Liaw YF，Sheen IS，Chen TJ，et al.Incidence，determinants and significance of delayed clearance of serum HBsAg in chronic hepatitis B virus infection:a prospective study.Hepatolgy，1991，13（4）:627-631.

［4］拉米夫定臨床應(yīng)用專家指導(dǎo)小組.2004年拉米夫定臨床應(yīng)用專家指導(dǎo)意見.中華肝臟病雜志，2004，12（7）：425.

［5］趙松林，宋振江，張小娟，等.阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定對YMDD變異的失代償期乙型肝炎肝硬化臨床觀察.臨床肝膽病雜志，2008，6：450.

［6］霍亞麗.拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療失代償期乙型肝炎肝硬化的臨床觀察.實(shí)用肝臟病雜志，2008，11（6）：378-379.

［7］中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）.中華肝臟病雜志，2011，19（8）:13-24.

［8］張欣欣.乙型肝炎病毒感染不同狀態(tài)下血清病毒反轉(zhuǎn)錄酶區(qū)準(zhǔn)種特點(diǎn)及其臨床意義.中華傳染病雜志，2011，29（12）：717-722.

［9］魏來.拉米夫定治療乙型肝炎肝硬化的研究進(jìn)展.中華肝臟病雜志，2005，13:77-78.

［10］周學(xué)斌，肖紹樹.拉米夫定治療失代償期乙型肝炎肝硬化的研究進(jìn)展.實(shí)用肝臟病雜志，2009，12（2）：150-152.

［11］陳晶，賈繼東.肝硬化的診斷及治療進(jìn)展.中華肝臟病雜志，2009，17:241-243.

［12］Keeffe EB，Dieterich DT，Han SB，et al.A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in theUnitedStates:2008update.ClinGastroenterolHepatol，2008，6:1315-1341.

［13］Leung NW，lai CL，Chang TT，et al.Extended lamivudine treatment in patients with chronic hepatitis B enhances hepatitis B e antigen seroconversion rates:results after 3years of therapy.Hepatology，2001，33（6）:1527-1532.

［14］Lv GC，Mai J.Efficacy of combined therapy in patients with hepatitis B virus-relate empensatedcirrhosis.World J Gastroenterol，2013，19（22）:3481-3486.

［15］袁術(shù)生.阿德福韋酯治療拉米夫定耐藥性HBeAg陽性慢性乙型肝炎的療效及安全性分析.臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2009，8 （6）:37-38.

［16］Qi X，Xiong S，Yang H.In vitro susceptibility of adefovir associated hepatitis B virus polymerase mutations to other antiviral agents.Antivir Ther，2007，12（3）：355-362.

［17］萬十千，石涵，萬學(xué)發(fā)，等.阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定治療耐藥性HBeAg陰性慢性乙型肝炎.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2010，20 （16）:2502-2503.

［18］程巖，耿家寶，隋云華，等.阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定治療慢性乙型肝炎的臨床療效及安全性研究.實(shí)用肝臟病雜志，2011，14（3）:185-186.

［19］Lyu GC，Mai J.Efficacy of combined therapy in patients with hepatitis B virus-related decompensated cirrhosis.World J Gastroenterol，2013，19922）：3481-3486.

［20］Fan XH，Geng JZ，Wang LF，et，al.De novo combination therapy with lamivudine and adefovir dipivoxil in chronic heoatitis B patients.World J Gastroenterol，2011，17:4804-4809.

［21］計(jì)焱焱，顧而立.拉米夫定和阿德福韋酯優(yōu)化治療慢性乙型肝炎進(jìn)展性肝纖維化和代償期肝硬化患者療效.肝臟，2012，17 （7）：465-469.

（收稿：2014-05-20）（本文編輯：陳從新）

第一作者：張笛，女，33歲，碩士研究生，主治醫(yī)師。主要從事慢性肝病的診斷與治療學(xué)研究。E-mail：wendy602@sina.com

通迅作者：趙光斌，E-mail：zgb_zrys@163.com

DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.01.013

*基金項(xiàng)目：四川省衛(wèi)生廳課題（編號：110184）

作者單位：610072成都市 四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院/四川省人民醫(yī)院消化內(nèi)科（張笛，李良平）；門診部（趙光斌，張宇妮）

Comparison of combination and optimized therapy of lamivudine and adefovir dipivoxil in patients with hepatitis B virus-related decompensated cirrhosis Zhang Di，Zhao Guangbin，Li Liangping，et al.Department of Gastroenterology，Academy of Medical Science&Provincial People’s Hospital，Chengdu 610072，Sichuan Province，China

【Abstract】ObjectiveTo observe the effectiveness and safety of combination therapy and optimized therapy of lamivudine and adefovir dipivoxil in patients with hepatitis B virus-related decompensated cirrhosis. Methods75 patients with hepatitis B virus-related decompensated liver cirrhosis received either combination therapy or optimized therapy of lamivudine and adefovir dipivoxil from 2010 to 2013，and the clinical effectiveness and safety after 48-week treatment in two groups were compared.Results At the end of 48 week treatment，the normalization rate of serum ALT and the loss of serum HBV DNA in combination therapy group were 84.0%and 89.3%，respectively，much higher than those（46.0%and 50.7%，respectively，P＜0.05）in patients receiving optimized therapy；the number of Child-Pugh class A increased by 22.7%and that of Child-Pugh class C reduced by 12%in combination therapy group，greater than 10.7%and 5.3%in optimized therapy group（P＜0.05 for both）；the ascites subsided in 76.0%of patients in combination therapy group，significantly higher than 56.0%in optimized therapy group（P＜0.05）；there was no difference in changes of renal function index and plasma creatinine kinase throughout the treatment between the two groups.Conclusions The combination of lamivudine and adefovir dipivoxil offers a better clinical outcome in patients with hepatitis B virus-related decompensated cirrhosis.

【Key words】Hepatitis B；Liver cirrhosis；Lamivudine；Adefovir dipivoxil；Efficacy