血管性認知功能障礙危險因素的研究進展

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血管性認知功能障礙危險因素的研究進展

齊倩倩，劉志娟綜述呂佩源審校

作者單位： 050017石家莊，河北醫科大學研究生學院(齊倩倩、劉志娟、呂佩源)； 050051石家莊，河北省人民醫院神經內科(呂佩源)

【關鍵詞】血管性認知功能障礙；癡呆；卒中；危險因素

認知障礙是老年人中最常見的一種與年齡相關的疾病。據估計，每7秒鐘就會新增加1例癡呆患者[1]。在發達國家，65歲以上人群中癡呆的患病率為5%～10%,且血管性癡呆(Vascular dementia, VaD)的患病率每5.3年就會加倍。目前我國有740萬的老年人患有癡呆，如果不采取有效的預防措施，到2030年，人數將會增長到1 800萬[2]。其中，血管性認知功能障礙(vascular cognitive impairment，VCI)是導致癡呆的最重要的病因之一。加拿大的一項研究估計，VCI在65歲以上人群中的患病率大約為5%[3]。 VCI的許多危險因素是可以干預的，因此，臨床工作中具有VCI的意識很重要。為了對VCI有更深入地理解并更好地預防其發病和進展，本文將對VCI的定義及其危險因素進行綜述。

1VCI的定義

在1974年，Hachinski第一次提出了與卒中后癡呆相關的術語，即多發梗死性癡呆(multi-infarct dementia，MID),后來VaD替代了其他的表達形式。VaD可與影響腦功能和認知的多種腦部及系統性疾病共存，尤其是阿爾茲海默病(Alzheimer's disease，AD)。在某些的情況下，我們很難區分認知下降是由于血管性因素、AD，還是二者都有。在2007年我國血管性認知損害專家共識組將VCI定義為：由血管因素導致或與之伴隨的認知功能損害，可與AD伴發[4]。最近美國心臟協會和美國卒中協會在其聲明中[5]，將VCI定義為一個綜合征，其特征是影響至少一個認知區域的臨床卒中或者亞臨床腦損傷，并伴有認知功能障礙，包括認知缺陷的所有表現形式，從血管來源的輕度認知功能障礙(VaMCI)到重度的VaD。它們將VaMCI的最后一組稱為“不穩定型VaMCI”，指的是很可能或者可能的VaMCI患者，但他們的表現恢復到了正常水平。這些患者可能有許多潛在的影響認知功能的疾病，如抑郁癥、慢性心臟衰竭或者自身免疫性疾病。

2VCI的危險因素

VCI的危險因素與其發病密切相關。與多數血管和神經認知疾病類似，VCI在老年人中更為常見。亞臨床的腦血管損傷增加了卒中的風險，并可以預測VCI。病灶的數量和體積也是癡呆的一個預測因子。臨床與病理的相互聯系表明，病灶的體積越大、數量越多，VaD發病的風險就越大[6]。越來越多的證據表明，中年暴露于危險因素與以后VCI的發生相關。VCI的危險因素包括不可變危險因素(如年齡、種族、基因等)和可變危險因素，合理地控制可變因素可以預防VCI的發生。

2.1血管性危險因素

2.1.1高血壓： 高血壓是VCI最重要的血管性危險因素。有研究顯示，在老年受試者中，血壓水平的高低都與認知功能障礙相關[7]。已經證實，中年患高血壓與14、25和30年后的認知功能障礙相關，且50歲時患有高舒張壓可以預測到70歲時會有一個較低的認知水平[6]。血壓和VCI之間的關系可能是年齡依賴性的，因為在年齡特別大的老年人群中，低血壓與癡呆的高風險相關，這也強調了中年暴露的重要性。VCI可能導致調節血壓的自主神經系統受損，以一種前饋的方式進一步引起認知水平的惡化。在培哚普利防止復發性卒中的研究中，隨機給予5年之內患有卒中或TIA的6 105例受試者培哚普利聯合吲達帕胺，使VCI的相對風險減少23%[8]。研究還發現，較高的白天和黑夜動態脈壓檢測結果與較差認知能力相關[9]。另外，最近Choi等[10]研究發現，高血壓與空間記憶能力缺陷具有明顯的相關性。在慢性腦缺血時，長期高血壓可能加重血腦屏障(blood brain barrier，BBB)完整性的損傷，反過來，BBB完整性的破壞可能會加重腦白質的功能障礙，最終導致空間認知功障礙[10]。

2.1.2糖尿病： 大量證據表明，2型糖尿病(diabetes mellitus，T2DM)與VaD相關，但不依賴于它作為腦血管疾病的危險因素而影響認知功能。低血糖和高血糖事件都與認知功能障礙相關。長期慢性高血糖水平對認知具有負面影響，并引起海馬的結構改變。一項長達6年的縱向研究顯示，不管是在TDM患者還是非TDM患者人群中，較高的血糖水平可以增加癡呆發生的風險[11]。一些以人群為基礎的研究也發現，糖尿病與認知功能障礙、伴有卒中的癡呆和AD之間有關聯。一項基于10項研究的Meta分析研究顯示，2型糖尿病與VaD的相對危險度為2.5[12]。除了T2DM，Nunley等[13]研究發現，在童年時期發作的1型糖尿病患者，中年后臨床相關的認知功能障礙具有很高的發病率。此外，高胰島素血癥和糖耐量受損都與認知水平低下相關，有研究中發現使AD和VCI的風險加倍。然而，幾乎沒有研究明確地解釋了空腹血糖水平和胰島素抵抗措施與認知功能障礙類型方面的關系，盡管一些研究顯示2型糖尿病具有更差的執行功能[14]。

2.1.3血脂異常： 高脂血癥(尤其是高膽固醇血癥)與繼發的輕度認知功能障礙相關，尤其在中年人群[15]。目前，已經發現血脂異常是癡呆的一個重要危險因素，尤其是在Apoε4陰性的人群中[16]。來自長期的以人口為基礎的研究數據表明，中年時期增高的總膽固醇水平可以增加老年時期患AD和VCI的風險[6]。且有研究的數據表明，他汀類藥物治療與較低的癡呆風險相關[17]。然而，他汀和癡呆的關系目前還不很清楚，最近的Meta分析顯示他汀在癡呆風險方面沒有任何凈效應[18]。

2.1.4代謝綜合征： 代謝綜合征(metabolic syndrome ，MetS)由一些危險因素組合而成，包括腹型肥胖、高甘油三酯和LDL-C、低HDL-C、血壓升高、胰島素抵抗和促血栓形成及促炎性反應狀態。MetS與很多病理過程相關，包括損傷腦血管反應性、腦白質缺血、無癥狀性腦梗死、加重腦萎縮等，上述過程可能使VCI的風險增加[19]。MetS與一般的認知下降相關，且有研究表明MetS可以預測血管性VaD[20]。Segura等[21]研究發現，MetS主要與處理速度缺陷、即時記憶和執行功能障礙相關，而這些與VCI的癥狀相關。最近，Collinson等[19]以亞洲混合人群為樣本的研究發現，在中年存在MetS的亞種人群中，出現了執行和記憶認知障礙，推測他們可能對中年時期MetS帶來的有害作用很敏感。

2.1.5吸煙： 即使矯正了其他危險因素后，吸煙仍是卒中的一個獨立決定因素。但吸煙的數量與癡呆發病率呈負相關，因此吸煙與認知障礙和AD的關系仍然是有爭論的。是煙草還是人工殘余的混合物對癡呆發病提供保護性作用，仍然存在爭議。最近的研究表明，吸煙與AD和VCI的發病呈正相關，尤其是在重度吸煙者(每天超過40支)[22]。目前還缺乏關于戒煙可以預防認知功能障礙或者癡呆發作的直接證據。

2.1.6酒精： 飲酒也是VCI一個潛在的危險因素。研究發現，適度飲酒與更好的認知功能或者更低的癡呆風險相關[23]。有數據所表明了酒精與VCI之間的關系，即適度飲酒與較低的腦白質高信號(white matter hyperintensity，WMH)負荷和無癥狀性腦梗死(SBI)相關，支持飲酒可能減輕血管性腦損傷這一觀點，但其他的研究提示，呈“U”型關系，重度飲酒者具有認知功能的降低或者癡呆風險的增加[24]。最近，一項關于社區人群隊列研究的回顧性分析也發現，酒精攝入，包括重度飲酒和酗酒，可能不是認知障礙的直接原因[25]，經常適量飲酒可以降低老年男性人群認知障礙的風險。因此，飲酒與VCI的關系需要進一步探索。

2.1.7高同型半胱氨酸： 高同型半胱氨酸是心臟疾病和卒中的一個危險因素。臨床研究表明，高同型半胱氨酸血癥與正常認知能力向癡呆的過度過程具有相關性，且它是正常老年人認知能力下降的獨立危險因素[26]。不少研究證實高同型半胱氨酸血癥可直接導致認知功能損害。一些病例對照和橫斷面研究已經發現了同型半胱氨酸與認知障礙及癡呆的關系[6]。許多實驗數據表明，高同型半胱氨酸血癥對血管及神經系統具有毒性作用[26]。且臨床觀察也發現，高同型半胱氨酸血癥與癡呆相關。有研究證實高同型半胱氨酸與海馬功能及一般認知功能之間的聯系，即在輕度認知功能障礙的患者中，高同型半胱氨酸血癥具有降低認知功能的作用[27]。此外，最近的一項研究也表明，VCI患者中高水平的同型半胱氨酸可能與受損的認知功能相關[28]。

2.1.8房顫： 房顫存在于1%的美國人群中，且發病率隨著年齡增長而增長，在65歲以上人群中的患病率為6%，75歲以上為10%[6]。持續性和突發性房顫都是首發和再發卒中的有力預測因子。在未治療的非瓣膜性房顫的個體中，其卒中每年風險約為5%。與其他原因所致的卒中相比，房顫相關的卒中更為嚴重，具有更高的致殘率和病死率，且房顫伴隨高血壓、糖尿病、卒中或者短暫性腦缺血或者心力衰竭時，卒中的危險性更大。一些研究顯示，房顫在認知障礙的患者中更為常見，研究發現房顫是AD和VCI發展的獨立預測因子[29]。另外，即使沒有明顯的卒中，房顫也是認知功能障礙和海馬萎縮的危險因素[30]。房顫能使無卒中患者發生癡呆的機制需要被闡明，其中亞臨床栓塞性梗死是一個可能的原因。

2.2不可變危險因素

2.2.1遺傳學因素： 一些遺傳因素也可以導致VCI。載脂蛋白E(ApoE)基因等可能與VD相關。研究發現，含有APOE 4等位基因可以使85~89歲的老年人輕度認知障礙的風險增加[31]。許多單基因疾病也可以引起VCI，最常見的是19號染色體上Notch 3基因突變所致的疾病—伴皮質下梗死和腦白質病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病(cerebral autosomal dominant arteripathy with subcortical infarcts and leukoencephlopathy，CADASIL)。除CADASIL外，還有許多與VaD相關的基因疾病[32]，如：腦淀粉樣血管病的遺傳性變型(APP、CYSTATIN C以及其他基因)、鐮刀—細胞病(HBB和其他血紅蛋白基因)、 Fabry疾病(GLA)以及高胱氨酸尿癥(CBS和其他基因)。此外，Kim等[33]研究還發現，脾臟酪氨酸激酶(SYK)基因rs290227的一個變異序列與VaD之間也存在聯系。

2.2.2自身特征： 年齡、性別、種族及教育與VCI也有顯著的關系。VCI的發病率和患病率都隨著年齡增長而增高。有研究顯示，從65~90歲，癡呆的危險性每5年增加1倍，且90歲以后的發病率還一直持續增高[34]。男性比女性VCI的發病率更高，然而，這種趨勢并不是完全一致，在一項發病率的綜合分析中，沒有顯示出任何明顯的差異[3]。VCI還與種族有關聯。黑人中VaD的發病率比白人高。這可能與黑人中血管性疾病的高發病率相關。最近Rajan等[35]對非西班牙裔黑人和白人進行了研究，得出了類似的結論，即卒中風險的增加與較低的認知功能障礙相關，且這種相關性，在黑種人比白種人顯著。目前研究顯示低文化程度是癡呆的重要危險因素，提高教育水平可以保護VaD的認知障礙[36]。

2.3其他一項尼日利亞關于卒中后認知功能的研究發現，除了年齡、教育水平，卒中前的飲食習慣也是VCI的影響因素。研究發現，攝入魚對VCI具有保護性作用[36]。另外，長期運動可能與較好的認知功能、較慢的認知下降相關，且對大腦的健康和VCI的可塑性具有潛在性的保護作用[3]。盡管確切的機制不清，但是目前人們認為抑郁是VaD的一個危險因素。此外，應激性生活事件與輕度認知功能障礙呈正相關。在一項長達35年的縱向研究中表明，成年期經歷的慢性壓力，可以預測老年時期癡呆的風險，并增加了腦萎縮和白質損傷的風險，所有的這些都與癡呆相關[37]。

3VCI相關的試驗

目前正在進行一些關于VCI預防的試驗，其中值得注意的實驗為ASPREE和 SPRINT-MIND，二者均為關于一級預防。以上2個研究盡管在二級預防方面的作用已經確定，但在一級預防的作用還沒有很好地被認識。ASPREE試驗是一項評價老年人服用阿司匹林對心血管疾病和血管性癡呆預防作用的研究。此項研究還正在進行，它的目標是平均5年隨訪15 000名70歲以上的受試者。正在進行的SPRINT-MIND研究，是為了明確收縮壓目標低于120 mmHg與低于140 mmHg相比，是否可以進一步降低癡呆和輕度認知功能障礙、全部和特定領域的認知功能及缺血性小血管病的發生率。

4小結

VaD是繼阿爾茨海默病之后的第二大癡呆類型，它增高了老年人群的病殘率和醫療花費，并降低了其生活質量和生存率，給家庭和社會帶來了沉重的健康和經濟負擔。雖然缺乏有效的治療方法，但它是目前為止惟一可以預防的癡呆。近些年關于VCI危險因素的研究越來越多，其中上述血管性危險因素在VCI進展過程中起著極其重要的作用。臨床工作中，在VCI早期針對上述危險因素進行干預，可能會預防VCI的進展，避免其發展到不可逆地VD晚期階段。

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綜述

收稿日期：(2015-10-08)

【DOI】10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.12.031

通信作者：呂佩源，E-mail:peiyuanlu@163.com

基金項目：河北省自然科學基金(No.H2013307046)； 河北省重大醫學科研課題項目(No.zd2013005)