杜氏型肌營養(yǎng)不良合并脊柱側(cè)凸的治療進展

朱　機(綜述)，匡正達(審校)

(武裝警察部隊總醫(yī)院骨三科，北京 100039)

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杜氏型肌營養(yǎng)不良合并脊柱側(cè)凸的治療進展

朱機△(綜述)，匡正達※(審校)

(武裝警察部隊總醫(yī)院骨三科，北京 100039)

摘要：進行性肌營養(yǎng)不良是一組遺傳性肌肉變性疾病，以杜氏型肌營養(yǎng)不良(DMD)最常見，DMD常伴有脊柱側(cè)凸。目前針對DMD合并脊柱側(cè)凸尚無特別有效的治療方法，近年來，國內(nèi)外的學者們對DMD合并脊柱側(cè)凸的治療進行了大量有意義的臨床研究，為提高患者生存質(zhì)量及生存時間提供幫助。該文從激素治療、康復治療以及外科治療等3方面介紹國內(nèi)外關(guān)于DMD合并脊柱側(cè)凸的治療進展。

關(guān)鍵詞：杜氏型肌營養(yǎng)不良；脊柱側(cè)凸；治療

杜氏型肌營養(yǎng)不良(Duchenne muscular dystrophy,DMD)是一種X連鎖隱性遺傳的致死性肌病，由位于Xp21的抗肌萎縮蛋白基因突變而致骨骼肌肌膜上抗肌萎縮蛋白完全或部分缺失引起。DMD絕大多數(shù)發(fā)生于男嬰，發(fā)病率為活產(chǎn)男嬰的1/3500[1]。臨床癥狀常有患兒走路緩慢、易跌、站立登樓困難、腰椎過度前凸、腓腸肌假性肥大、逐漸形成馬蹄內(nèi)翻足。DMD常伴有脊柱側(cè)凸，側(cè)凸一般發(fā)生于步行困難時期。患者依靠輪椅生活2～3年后，側(cè)凸癥狀明顯，主要位于胸腰段，影響患者平衡及呼吸等功能，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。患者12歲左右失去行走能力，需輪椅代步，此時脊柱側(cè)凸呈進行性發(fā)展，大部分在20歲左右死于周圍性呼吸循環(huán)衰竭。為進一步指導DMD合并脊柱側(cè)凸的治療，現(xiàn)將近年來國內(nèi)外關(guān)于DMD合并脊柱側(cè)凸治療方面的研究進行文獻回顧。

1DMD合并脊柱側(cè)凸的病因及發(fā)病機制

生物力學因素在DMD脊柱側(cè)凸中起重要作用,任何造成脊柱生物力學改變的因素均可能導致側(cè)凸,如髖關(guān)節(jié)攣縮[2]、股骨頭移位[3]等均影響脊柱穩(wěn)定。隨著病情發(fā)展，患兒逐漸出現(xiàn)骨盆帶肌無力、肌張力低、走路緩慢、易跌，臀中肌無力則行走時骨盆向兩側(cè)擺動[4]，跟腱逐漸出現(xiàn)攣縮形成內(nèi)翻足以及行走時的足尖著地等，這些因素影響脊柱的平衡及穩(wěn)定，從而導致脊柱側(cè)凸形成，但這些方面的生物力學問題對側(cè)凸的影響還缺乏研究。根據(jù)骨密度測量資料,鄭振耀和吳建華[5]認為,較差的骨性質(zhì)可能是造成特發(fā)性脊柱側(cè)凸的原因；而根據(jù)S?derpalm等[6]的研究，DMD患兒較早使用激素治療、缺少運動以及飲食的不均衡導致骨密度水平較低、骨代謝較差，有理由認為這可能也是導致DMD脊柱側(cè)凸的原因，但還需進一步研究。脊柱不對稱負荷、過度負荷也可能是產(chǎn)生側(cè)凸的原因之一。侯明明和于維良[7]研究發(fā)現(xiàn),脊柱椎旁肌肌力不對稱與特發(fā)性脊柱側(cè)凸相關(guān)，而在DMD患兒椎旁肌可能存在以下變化：抗肌萎縮蛋白缺乏導致抗肌萎縮蛋白相關(guān)蛋白復合物形成障礙，使肌纖維膜的完整性破壞，肌膜脆性增加，尤其是在肌肉持續(xù)性收縮之后，肌膜完整性的破壞更加明顯[8]，這些變化所帶來的功能改變導致的椎旁肌的不平衡,對揭示DMD脊柱側(cè)凸病因也有重要意義，但缺乏相關(guān)研究。

2DMD合并脊柱側(cè)凸的發(fā)病率及進展預測因素

Brooke等[9]研究發(fā)現(xiàn)，約75%的DMD患者存在不同程度的脊柱側(cè)凸。Yamashita等[10]則報道68%～90%的DMD患者存在不同程度的脊柱側(cè)凸，并且據(jù)其研究發(fā)現(xiàn)肺活量、10歲時的Cobb角、出現(xiàn)喪失獨立行走的年齡以及側(cè)凸類型是DMD脊柱側(cè)凸進展的預測因素。Kinali等[11]對123例DMD患者進行隨訪發(fā)現(xiàn)，有77%的DMD患者合并脊柱側(cè)凸,并且據(jù)其研究發(fā)現(xiàn)下肢攣縮的程度、依靠輪椅行動的年齡、膝踝足矯形器康復以及糖皮質(zhì)激素應(yīng)用時間等是DMD脊柱側(cè)凸進展的主要預測因素。

3DMD合并脊柱側(cè)凸的治療

3.1激素治療從1970年起皮質(zhì)類固醇激素就已被用于治療DMD來緩解疾病的進程，糖皮質(zhì)激素能通過誘導改變肌營養(yǎng)不良的肌纖維的超微結(jié)構(gòu)而帶來形態(tài)學改變，它能減少樹突細胞和成纖維細胞的數(shù)量并增加衛(wèi)星細胞的數(shù)量來發(fā)揮作用，從而增加肌肉的強度，延長患兒自主步行時間，從整體上減少脊柱側(cè)凸的發(fā)生以及進展。

Kang[12]早在20世紀90年代就對潑尼松進行了研究，認為潑尼松能明顯減緩整個疾病進程3年，在沒有其他治療方法的情況下是一種不錯的選擇，但同時也不能忽略它的不良反應(yīng)。Alman等[13]21世紀初報道，在使用激素治療的30例患兒中僅有5例形成>20°的脊柱側(cè)凸，而對照組24例未應(yīng)用激素治療的患兒中有16例患兒出現(xiàn)>20°的脊柱側(cè)凸。Biggar等[14]則報道，未使用激素治療的患兒在18歲時出現(xiàn)>20°的脊柱側(cè)凸的比例為30/34,而使用激素治療患兒中此比例為4/40。Kinali等[11]亦報道，使用激素治療與不使用激素治療脊柱側(cè)凸發(fā)病率之比為31%比91%，但是脊柱側(cè)凸在17歲的嚴重程度并沒有明顯改變。Houde等[15]也報道，使用激素患兒中出現(xiàn)脊柱側(cè)凸占27%，而在未使用激素患兒中出現(xiàn)脊柱側(cè)凸占67%。Moxley等[16]研究表明，激素不僅能延長患兒步行時間，改善生活質(zhì)量及生存率，也被證明在減緩脊柱側(cè)凸進展中有效。Dooley等[17]近幾年的研究也顯示，在使用激素治療的患兒中僅有26%的患兒在18歲時需要通過手術(shù)來改善功能，而在未使用激素治療的患兒中有69%的患兒需要通過手術(shù)來維持患者生存。Lebel等[18]對55例DMD患兒長期隨訪發(fā)現(xiàn)，20%使用激素治療患兒以及92%未使用激素治療患兒中出現(xiàn)脊柱側(cè)凸，且隨訪15年的生存分析發(fā)現(xiàn)使用激素患兒中78%可以避免后期手術(shù)，而對照組僅有8.3%。

越來越多的臨床研究已經(jīng)表明糖皮質(zhì)激素對DMD合并脊柱側(cè)凸患者有治療意義，但具體的作用機制尚不明確。類固醇激素治療應(yīng)持續(xù)使用多長時間，目前還沒有明確的結(jié)論。如果僅僅考慮類固醇激素能延長自主步行的時間，治療應(yīng)該持續(xù)到無法步行。但臨床實踐對側(cè)凸畸形有效則使用時間需要進一步修訂,在今后研究中需要積累與側(cè)凸的惡化相關(guān)的證據(jù)。

3.2康復治療DMD脊柱側(cè)凸的康復治療是指在肌力低下引起的肌力不均衡和不正確的姿勢導致脊柱的變形，出現(xiàn)日常生活動作障礙、坐位保持困難和呼吸障礙的進展過程中，給予力所能及的預防措施。康復鍛煉不僅要改善肌力促進患兒自主步行,而且還應(yīng)通過康復訓練調(diào)整脊柱及其軀干的平衡、拮抗椎旁肌肉力量關(guān)系，以減少關(guān)節(jié)畸形及DMD患兒在日常活動中的進一步運動損傷,應(yīng)采用多種方式防止肌健等的攣縮。

Rodillo等[19]研究認為，使用起立臺與長下肢假肢的起立訓練對預防側(cè)凸惡化是有效地。徐軍[20]對22例確診為DMD的患兒左右側(cè)同名肌群研究發(fā)現(xiàn)，DMD患兒肌肉損害是不對稱的，從而造成左右同名肌之間力量的不對稱。通過康復訓練改善患兒肌力，并且調(diào)整患兒左右同名肌群的平衡、拮抗肌間的力量關(guān)系，減少關(guān)節(jié)畸形形成，進而減緩脊柱側(cè)凸的進展。魯貴忠[21]采用中西藥物、按摩及功能鍛煉的綜合方法治療50例(5～14歲)DMD患者,96%(48/54)的患者運動障礙得到了不同程度的緩解,如步行時間延長、登梯時間縮短,從而延緩脊柱側(cè)凸的進展。麻宏偉[22]對20例DMD患者研究發(fā)現(xiàn),適量的體育鍛煉、按摩、牽拉肌腱及針灸等可使腓腸肌明顯變軟,使患兒走路時間延長,且與同齡未治療者比較病情有延緩趨勢,從而間接延緩脊柱側(cè)凸的發(fā)展。

盡管康復鍛煉的臨床研究顯示出對DMD合并脊柱側(cè)凸有一定的效果，但國內(nèi)外缺乏相關(guān)的專門研究，未能提出何時開始康復鍛煉以及康復鍛煉對多少度脊柱側(cè)凸有明顯效果等。

3.3外科治療外科手術(shù)治療用以糾正患者脊柱側(cè)凸，維持患者站立、座位時的平衡以及減輕患者背部疼痛，改善患者整體的生存質(zhì)量。

3.3.1手術(shù)時機及指針20世紀80年代，Miller和Dunn[23]研究認為，超早期對側(cè)凸患兒給予手術(shù)治療可以預防呼吸功能低下，建議側(cè)凸在15°～20°的超早期給予手術(shù)治療。2000年初有學者認為，Cobb角40°的側(cè)凸判定為適合進行手術(shù)，是否進行侵襲性側(cè)凸手術(shù)，必須在向家屬及本人進行充分的知情同意之后，由本人及家屬以主體立場進行討論[24-25]。而Cervellati等[26]則認為在形成30°側(cè)凸以前試行手術(shù)能明顯改善由脊柱側(cè)凸本身所引起的呼吸功能減退。進展病例多半合并有心肺功能低下。高度彎曲的脊柱都很僵硬，很難充分矯正。所以，建議在發(fā)病早期手術(shù)治療。Cobb角>30°具有手術(shù)適應(yīng)證[27]。近年來有學者認為手術(shù)宜選擇在用力肺活量(forced vital capacity,FVC)下降至30%～35%之前，Takaso等[28]在2005～2007年對14例平均側(cè)凸角度在98°且FVC均<30%平均為19.6%的患兒在進行6個月呼吸肌訓練后實行手術(shù)，術(shù)中未出現(xiàn)呼吸道并發(fā)癥，術(shù)后2年隨訪發(fā)現(xiàn)患兒平均側(cè)凸角度在35°且FVC平均在19.8%，認為傳統(tǒng)觀念的FVC過低不能進行手術(shù)值得商榷，但術(shù)后肺功能未見明顯改善。

3.3.2手術(shù)術(shù)式及效果Takaso等[29]對20例DMD合并脊柱側(cè)凸且側(cè)凸角度<85°骨盆傾斜度<15°的患兒采取到L5的節(jié)段椎弓根螺釘內(nèi)固定術(shù)，術(shù)前、術(shù)后平均側(cè)凸角度分別為70°、15°，發(fā)現(xiàn)到L5的術(shù)式是安全、有效的，所有患兒生活質(zhì)量得到改善，背部疼痛以及坐立困難減輕，并且未見明顯并發(fā)癥，但患兒FVC均在緩慢下降。Debnath等[30]對22例患兒采取胸椎Luque鉤棒聯(lián)合下位腰椎椎弓根釘內(nèi)固定術(shù)從T2/3至骨盆或骶骨的固定術(shù)治療，對照組18例患兒則采取椎弓根螺釘內(nèi)固定術(shù)從T2/3至L5的固定術(shù)治療，結(jié)果顯示，椎弓根螺釘內(nèi)固定術(shù)組平均手術(shù)時間以及術(shù)中出血量明顯少于胸椎Luque鉤棒聯(lián)合下位腰椎椎弓根釘內(nèi)固定術(shù)組，且脊柱側(cè)凸糾正率之比為83%比62%，并且胸椎Luque鉤棒聯(lián)合下位腰椎椎弓根釘內(nèi)固定術(shù)組感染率以及手術(shù)失敗率明顯增加，但隨訪發(fā)現(xiàn)兩組的生活質(zhì)量、肺功能等無差異。Hahn等[31]對20例DMD患兒采取從T3/4至骨盆的固定術(shù)隨訪5.2年發(fā)現(xiàn)，平均Cobb角從術(shù)前40°糾正為術(shù)后10°，平均骨盆傾斜角度從術(shù)前14°糾正為術(shù)后3°，但平均FVC由術(shù)前55%降至術(shù)后的44%，患者均未出現(xiàn)肺部并發(fā)癥。Alexander等[32]對65例DMD患兒中28例采取手術(shù)治療，37例作為對照組，術(shù)前平均側(cè)凸角度為56.4°，術(shù)后平均側(cè)凸角度為21.6°，術(shù)后隨訪發(fā)現(xiàn)兩組患兒肺功能及生存率未見明顯差異。Eagle等[33]對100例DMD合并脊柱側(cè)凸患兒中47例采取手術(shù)治療，其中27例術(shù)后采取機械通氣，20例術(shù)后未采取機械通氣；14例僅接受機械通氣；39例患兒未采取任何干預，隨訪研究發(fā)現(xiàn)手術(shù)未能增加患兒FVC；且采取手術(shù)及機械通氣患兒平均生存年齡為30歲，而僅接受機械通氣組平均生存年齡為22.2歲。通過對照研究發(fā)現(xiàn)，脊柱側(cè)凸的嚴重性并非與呼吸功能障礙相關(guān)，手術(shù)未能減輕患兒呼吸功能的下降，從而認為患兒內(nèi)在呼吸肌病變是決定呼吸功能衰減的決定性因素。

目前還不明確何時開始側(cè)凸手術(shù)以及側(cè)凸手術(shù)對DMD患兒的預后有何作用。在考慮好手術(shù)引起的痛苦和危險因素引起的弊端、能夠保持姿勢帶來的益處等多方面的權(quán)衡利弊后，充分告知，讓患兒以及患兒的家人做出是否手術(shù)的選擇。

4展望

DMD是一種非常少見的疾病，而DMD合并脊柱側(cè)凸的治療沒有得到充分的研究，且所有的研究資料中循證醫(yī)學的證據(jù)仍存在不足。如激素治療對脊柱側(cè)凸的作用機制，何時開始采取激素治療，激素持續(xù)使用多長時間；康復鍛煉何時開始、康復鍛煉對多少度脊柱側(cè)凸有效；何時行手術(shù)治療、手術(shù)治療臨床效果的判斷等均需要更多的經(jīng)基因確診的DMD樣本作前瞻性研究。

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The Proceeding in Treatment of Duchenne Muscular Dystrophy Accompanied by ScoliosisZHUJi，KUANGZheng-da.(DepartmentThreeofOrthopedics，ArmedPoliceGeneralHospital，Beijing100039，China)

Abstract：Progressive muscular dystrophy is a group of hereditary muscle degeneration diseases.The most common type is Duchenne muscular dystrophy(DMD),which is often accompanied by scoliosis.There is no effective treatment in particular for it.In recent years,many domestic and foreign scholars have studied the treatment of DMD combined scoliosis and,which provided help to prolong patient′s life and improve the quality of life as well.Here is to introduce the domestic and foreign progress of treatment for DMD accompanied by scoliosis including hormone treatment,rehabilitation therapy and surgical treatment.

Key words：Duchenne muscular dystrophy; Scoliosis; Treatment

收稿日期：2014-11-10修回日期：2015-01-17編輯：伊姍

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.18.035

中圖分類號：R682.3

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)18-3358-03