局部用藥治療尖銳濕疣的研究進(jìn)展

林樹洪(綜述)，陳向齊(審校)

(南京軍區(qū)福州總醫(yī)院皮膚科，福州 350025)

局部用藥治療尖銳濕疣的研究進(jìn)展

林樹洪△(綜述)，陳向齊※(審校)

(南京軍區(qū)福州總醫(yī)院皮膚科，福州 350025)

尖銳濕疣(condyloma acuminatum，CA)是人乳頭瘤病毒(human papilloma virus，HPV)引起的性傳播疾病。HPV是最小的DNA病毒之一，目前發(fā)現(xiàn)有34種類型的HPV與CA相關(guān)，其中與其關(guān)系較大的有15種，最常見的HPV有6、11、16和18型。HPV-16、18、45、56型為高危型致宮頸癌HPV[1]。HPV能引起人體皮膚和黏膜疣狀增生甚至癌變，由于其傳染性強(qiáng)，潛伏期長(zhǎng)，容易復(fù)發(fā)，不但嚴(yán)重影響患者的生理健康，而且還給患者造成心理上巨大的包袱[2]。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)提倡對(duì)疾病宜做到：未病先防，既病防變，愈后防復(fù)。目前CA的治療一般原則是以局部去除肉眼可見的疣體為主，減少或防止復(fù)發(fā)為輔。但由于亞臨床感染和潛伏感染等因素的存在，CA的復(fù)發(fā)率大大增加，因此消滅相關(guān)HPV，防止其再次感染人體是治療本病的關(guān)鍵所在。就目前而言，局部藥物和其他方法聯(lián)合運(yùn)用常能更大限度地降低其復(fù)發(fā)率。現(xiàn)對(duì)近來(lái)局部用藥治療CA的方法予以綜述。

1鴉膽子

鴉膽子是苦木科植物Brucea iavanica (L)Merr的果實(shí)，是我國(guó)常用的中藥，具有性味苦寒、腐蝕贅疣等作用。馮怡等[3]運(yùn)用聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chain reaction，PCR)檢測(cè)法測(cè)定HPV-DNA于37 ℃水浴培養(yǎng)箱中第1、3、5、7日時(shí)在鴉膽子油、鴉膽子水提取液、吐溫-80和蒸餾水組中HPV-DNA擴(kuò)增數(shù)量的平均值。結(jié)果顯示，鴉膽子對(duì)病毒有明顯破環(huán)作用，抑制其復(fù)制擴(kuò)增，且藥效時(shí)間較長(zhǎng)。黃曉琴等[4]單用復(fù)方鴉膽子搽劑外涂疣體表面作為治療組，以CO2激光治療作為對(duì)照組，結(jié)果顯示，治療組對(duì)外生殖器、尿道口、肛周、陰道治愈率均高于對(duì)照組。孫建民等[5]對(duì)治療組34例患者用鴉膽子浸劑治療，對(duì)照組31例局部外用5-氟尿嘧啶治療，結(jié)果顯示，治療組總有效率為94.12%，對(duì)照組為70.78%。鴉膽子作為一種傳統(tǒng)中藥，其對(duì)CA有較好的療效，復(fù)發(fā)率低，且無(wú)明顯不良反應(yīng)。

2優(yōu)可洛

優(yōu)可洛是中藥山碴核的提取液。現(xiàn)代藥理認(rèn)為，山碴核具有促進(jìn)免疫功能、抗癌、抗病毒等作用。李春紅[6]以21例患者外用優(yōu)可洛治療宮頸CA作為治療組，12例患者以CO2激光治療作為對(duì)照組，結(jié)果顯示，治療組的治愈率、有效率、痊愈率均較對(duì)照組高。治療組1、3、6個(gè)月后HPV-DNA-PCR檢查結(jié)果陰性率較對(duì)照組高。治療組痊愈21例，6個(gè)月復(fù)發(fā)1例，復(fù)發(fā)率為5%；對(duì)照組痊愈11例，6個(gè)月復(fù)發(fā)4例，復(fù)發(fā)率為36.4%。綜合來(lái)看，中藥外用藥優(yōu)可洛治療宮頸CA患者的療效與激光相當(dāng)，療效確切，而在復(fù)發(fā)率、宮頸糜爛面、病毒轉(zhuǎn)陰率等方面明顯優(yōu)于激光治療，且外用刺激較少，安全性好，無(wú)全身不良反應(yīng)，是一個(gè)很有發(fā)展前途的中藥外用藥。但其治療CA的機(jī)制不明確，而后杜菡[7]對(duì)優(yōu)可洛外用治療CA的機(jī)制進(jìn)行了初步研究，優(yōu)可洛的作用機(jī)制可能是通過(guò)某種機(jī)制使間質(zhì)細(xì)胞合成釋放凋亡相關(guān)蛋白及某些促凋亡細(xì)胞因子增多，最終導(dǎo)致含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶3激活，破壞細(xì)胞核纖層，直接破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)，誘導(dǎo)上皮細(xì)胞從增殖走向凋亡，導(dǎo)致CA自然消退。雖然優(yōu)可洛治療CA的具體機(jī)制還需探明，但其療效確切可靠，是一種價(jià)格低廉、無(wú)明顯不良反應(yīng)的西藥替代品。

35%氫氧化鉀溶液

氫氧化鉀溶液氫氧化鉀是一種強(qiáng)堿,它能溶解角質(zhì)層和深入滲透皮膚。Camargo等[8]采用隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)分別用5%氫氧化鉀溶液和液氮冷凍治療男性CA。結(jié)果顯示，5%氫氧化鉀溶液組治愈率為65%，液氮冷凍治療組治愈率為54.7%；表面腐蝕率分別為50%和37.5%；1個(gè)月復(fù)發(fā)率分別為0%和10%。雖然氫氧化鉀治療CA的不良反應(yīng)較其他方法更多，且其不能從根本上抑制HPV復(fù)制，但氫氧化鉀治療是一種有效、低成本的治療方式，在條件較差的地區(qū)可以考慮。

4咪喹莫特

咪喹莫特屬咪唑喹啉類化合物，是一種新型的免疫調(diào)節(jié)劑，其本身沒有抗病毒功能，也不引起直接的、非特異的細(xì)胞溶解破壞作用，但可通過(guò)人外周血單核細(xì)胞核間質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生某些細(xì)胞因子，如干擾素α、干擾素β、白細(xì)胞介素8等，從而激活某些低活性的免疫細(xì)胞，咪喹莫特就是利用宿主的這種自身免疫反應(yīng)來(lái)清除病毒。谷東風(fēng)等[9]應(yīng)用循證醫(yī)學(xué)的方法評(píng)價(jià)出5%咪喹莫特治療CA臨床療效較好，且更適合于女性患者的治療。現(xiàn)較少單獨(dú)外用咪喹莫特，據(jù)馬燕麗等[10]報(bào)道，治療組給予CO2激光治療，激光術(shù)后給予局部外用5%咪喹莫特乳膏治療和單用CO2激光治療對(duì)比。CO2激光聯(lián)合外用5%咪喹莫特乳膏治療3個(gè)月隨訪期間治愈率高于單用CO2激光，且復(fù)發(fā)率、不良反應(yīng)發(fā)生率更低。結(jié)果顯示，CO2激光聯(lián)合5%咪喹莫特乳膏治療CA能取得良好的治療效果，并能有效預(yù)防治療后復(fù)發(fā)。

5綠茶多酚

綠茶多酚(Polyphenon E)提取于綠茶中，其主要成分為茶多酚,有抗氧化、抗細(xì)菌、抗病毒、預(yù)防癌癥、降血脂、降血糖、降血壓、影響腸道菌群等作用[11]，其能抑制炎癥反應(yīng)介質(zhì)中的多種酶的參與[12]以及抑制分化增殖[13]。Polyphenon E治療CA的作用主要表現(xiàn)為其能抑制HPV的活性，阻止HPV轉(zhuǎn)錄，阻斷其與受體的結(jié)合、信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)，改變細(xì)胞周期，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。Tatti等[14]采用隨機(jī)、雙盲、對(duì)照試驗(yàn)觀察不同濃度的Polyphenon E軟膏療效，結(jié)果顯示，10% Polyphenon E軟膏疣體清除率為53.60%，15%軟膏疣體清除率為54.90%。10% Polyphenon E軟膏疣體復(fù)發(fā)率為6.8%，15%軟膏疣體復(fù)發(fā)率為6.5%，證明Polyphenon E軟膏對(duì)外生殖器疣的治療是安全、有效的。周自廣和郭書萍[15]研究表明，15% Polyphenon E乳膏治療CA的臨床有效性優(yōu)于安慰劑，有較低的復(fù)發(fā)率；15% Polyphenon E乳膏與10% Polyphenon E乳膏療效相當(dāng)。Polyphenon E作為一種草本藥物，局部不良反應(yīng)輕微，持續(xù)時(shí)間短，且無(wú)需在用藥一段時(shí)間后洗凈[16]。

6GS-9191

GS-9191是核苷酸類似物9-(2-phosphonylmethoxyethyl)-N6- cyclopropyl-2，6-diaminopurine(cPrPMEDAP)的前體藥，被設(shè)計(jì)為一種外用的乳頭狀瘤病毒相關(guān)的增殖性疾病，如CA的治療。GS-9191轉(zhuǎn)化為cPrPMEDAP是通過(guò)CATA-介導(dǎo)的酯裂解，隨后cPrPMEDAP的釋放，最有可能是通過(guò)酶驅(qū)動(dòng)和自發(fā)的pH調(diào)節(jié)驅(qū)動(dòng)的組合來(lái)帶動(dòng)cPrPMEDAP-苯丙氨酸中間體的水解[17]。GS-9191有抑制DNA合成的能力，從而導(dǎo)致細(xì)胞周期停留在S期，隨后細(xì)胞凋亡。其對(duì)未感染HPV細(xì)胞的抑制作用較弱。在CRPV家兔動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，GS-9191可使瘤體變小，而且與劑量相關(guān)，皮損在最高濃度1%時(shí)可于5周內(nèi)治愈，1個(gè)月內(nèi)未見復(fù)發(fā)，而且尚未發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性不良反應(yīng)[18]。目前該藥物尚未運(yùn)用于臨床，其臨床療效和安全性尚待驗(yàn)證。

7免疫抗原治療

很多具有破壞性的治療方式和免疫治療方式已經(jīng)被廣泛用于CA的治療。然而，高效、復(fù)發(fā)率低的治療方案尚未發(fā)現(xiàn)。最近，病灶內(nèi)免疫抗原治療已在CA的治療中取得較好的療效。Eassa等[19]以結(jié)核菌素純蛋白衍生物皮內(nèi)注射治療40例孕婦的肛門生殖器疣。結(jié)果顯示，19例(47.5%)疣體完全清除，15例(37.5%)部分緩解，3例(7.5%)有輕微反應(yīng)，3例(7.5%)無(wú)效，且不良反應(yīng)輕微。孕婦肛門生殖器疣皮內(nèi)注射結(jié)核菌素純蛋白衍生物的治療被認(rèn)為是一種獨(dú)特的免疫治療法，其安全、有效。Majid和Imran[20]局部注射白色念珠菌抗原治療34例耐藥或復(fù)發(fā)性CA患者，19例(56%)患者疣體完全清除，2例(6%)疣體部分清除，13例患者(38%)無(wú)明顯效果。不良反應(yīng)主要為注射治療期間的疼痛。結(jié)果顯示，病灶內(nèi)念珠菌免疫治療對(duì)一半以上的耐藥或復(fù)發(fā)性CA患者有效，且不良反應(yīng)小。

8展望

CA仍是我國(guó)高發(fā)病率的性傳播疾病之一，就目前而言，預(yù)防和治療CA的方法主要有HPV疫苗、物理治療、光動(dòng)力治療、局部外用藥物治療、抗病毒治療、免疫治療、維A酸類藥物治療、中醫(yī)中藥治療、細(xì)胞內(nèi)抗體基因治療等。眾多治療方法大都有一定效果，通常要經(jīng)過(guò)耐心的綜合治療才能達(dá)到臨床治愈的目的。25%足葉草酯酊、5-氟尿嘧啶、鬼臼毒素、3%酞丁胺搽劑等已較廣泛的使用，但現(xiàn)在局部用藥一般不單獨(dú)使用，常配合其他方法聯(lián)合治療以達(dá)到最佳治療目的，現(xiàn)一般推薦三聯(lián)療法。部分局部藥物僅僅只能“去標(biāo)”，雖取得較好療效，但沒有真正抑制HPV。隨著研究的不斷加深，免疫抗原治療和細(xì)胞內(nèi)抗體基因治療已問(wèn)世，相信在不久的將來(lái)，人類定能更好地預(yù)防和更科學(xué)有效地遏制該疾病的傳播和流行。抗病毒、抗增殖和促凋亡治療將會(huì)是CA今后治療的一個(gè)方向，并且對(duì)于反復(fù)發(fā)作者，尋找一種價(jià)格低廉、無(wú)明顯不良反應(yīng)的替代品將是十分必要的。

參考文獻(xiàn)

[1]趙辨．中國(guó)臨床皮膚病學(xué)[M]．南京：江蘇科學(xué)技術(shù)出版社，2010：1816-1817.

[2]丁小容，王蘇梅，張禮婕，等．HPV陽(yáng)性患者心理焦慮狀況調(diào)查與分析[J]．國(guó)際護(hù)理學(xué)雜志，2006，25(10)：785-786．

[3]馮怡，鄧遠(yuǎn)輝，陳桂容，等．鴉膽子抗人乳頭瘤病毒的作用研究[J].中成藥，2006，28(12)：1819-1820．

[4]黃曉琴，李富利，劉忠．復(fù)方鴉膽子搽劑治療尖銳濕疣療效觀察[J]．中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合皮膚性病學(xué)雜志，2013，12(1)：46-47．

[5]孫建民，馮士麗，周樸華．中藥鴉膽子浸劑治療外陰尖銳濕疣34例[J]．中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2010，5(20)：156-157．

[6]李春紅．優(yōu)可洛外治宮頸尖銳濕疣的臨床研究[D]．廣州：廣州中醫(yī)藥大學(xué)，2009．

[7]杜菡．優(yōu)可洛外用治療尖銳濕疣的機(jī)理初探[D]．廣州：廣州中醫(yī)藥大學(xué)，2012．

[8]Camargo CL,Belda Junior W,Fagundes LJ,etal.A prospective,open,comparative study of 5% potassium hydroxide solution versuscryotherapy in the treatment of genital warts in men[J].An Bras Dermatol,2014,89(2):236-240.

[9]谷東風(fēng)，曾抗，丁亞楠，等.應(yīng)用循證醫(yī)學(xué)的方法評(píng)價(jià)咪喹莫特治療尖銳濕疣的臨床療效及流行病學(xué)特點(diǎn)[J]．中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2008，18(15)：2190,2195．

[10]馬燕麗，王亮，蔡麗敏，等．二氧化碳激光聯(lián)合5%咪喹莫特乳膏治療尖銳濕疣120例臨床觀察[J]．現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2013，13(5)：882,884．

[11]Hara Y.Tea catechins and their applications as supplements and pharmaceutics[J].Pharmacol Res,2011,64(2):100-104.

[12]Tyring SK.Sinecatechins:Effects on HPV-Induced En-zymes Involved in Inflammatory Mediator Generation[J].J Clin Aesthet Dermatol,2012,5(1):19-26.

[13]Tyring SK.Effect of Sinecatechins on HPV-Activated Cell Growth and Induction of Apoptosis[J].J Clin Aesthet Dermatol,2012,5(2):34-41.

[14]Tatti S,Stockfleth E,Beutner KR,etal.Polyphenon E:a new treatment for external anogenital warts[J].Br J Dermatol,2010,162(1):176-184.

[15]周自廣，郭書萍．15% Polyphenon E乳膏治療尖銳濕疣有效性與安全性的Meta分析[J]．山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2009，40(2)：173-176．

[16]Gross G.Polyphenon E.A new topical therapy for condylomata acuminate[J].Hautarzt,2008,59(1):31-33.

[17]Birkus G,Kutty N,Frey CR,etal.Role of cathepsin A and lysosomes in the intracellular activation of novel antipapillomavirus agent[J].Antimicrob Agents Chemother,2011,55(5):2166-2173.

[18]Wolfgang GH,Shibata R,Wang J,etal.GS-9191 is a novel topical prodrng of the nucleotide analog 9-(2-phosphony1methoxyethy1) guanine with antiproliferative activity and possible utility in the treatment of 5 human papillomavirus lesions[J].Antimicrob Agents Chemother,2009,53(7):2777-2784.

[19]Eassa BI,Abou-Bakr AA,El-Khalawany MA.Intradermal injection of PPD as a novel approach of immunotherapy in anogenital warts in pregnant women[J].Dermatol Ther,2011,24(1):137-143.

[20]Majid I,Imran S.Immunotherapy with intralesional Candida albicans antigen in resistant or recurrent warts:a study[J].Indian J Dermatol,2013,58(5):360-365.

摘要：尖銳濕疣(CA)是由人乳頭瘤病毒所致，是在全球范圍內(nèi)最常見的性傳播疾病之一。其國(guó)外發(fā)病率居性傳播疾病的第2位，近年來(lái)在國(guó)內(nèi)發(fā)病率也有不斷增長(zhǎng)的趨勢(shì)。因其具有傳染性，且治療后常復(fù)發(fā)，難以根治，對(duì)患者的生理和心理均造成一定的影響。因此，對(duì)本病的預(yù)防、治療和控制其復(fù)發(fā)率顯得極其重要。

關(guān)鍵詞：尖銳濕疣；局部用藥；治療

Research Progress in Topical Treatment of Condyloma AcuminatumLINShu-hong,CHENXiang-qi.(DepartmentofDermatology,FuzhouGeneralHospitalofPLANanjingCommand,Fuzhou350025,China)

Abstract:Condyloma acuminatum(CA) is caused by human papillomavirus,which is one of the most common sexually transmitted diseases around the world.Its morbidity ranks second in sexually transmitted diseases in the foreign countries.In recent years,domestic morbidity is increasing as well.Because of its contagious and recurrent feature,it has negative effect on patient′s physiology and psychology.Therefore,the prevention,treatment and control of the relapse are extremely important.

Key words:Condyloma acuminatum; Topical medication; Treatment

收稿日期：2014-09-28修回日期：2014-12-12編輯：伊姍

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.15.026

中圖分類號(hào)：R759

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)15-2760-03