衛生保健相關性肺炎研究進展

劉翠婷(綜述)，周宇麒(審校)

(中山大學附屬第三醫院呼吸內科，廣州 510630)

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衛生保健相關性肺炎研究進展

劉翠婷△(綜述)，周宇麒※(審校)

(中山大學附屬第三醫院呼吸內科，廣州 510630)

摘要：與社區獲得性肺炎(CAP)相比，衛生保健相關性肺炎(HCAP)患者年齡更大、肺炎嚴重程度更高、接受不正確經驗性抗感染治療者更多、住院病死率更高。學者們也陸續發現HCAP比CAP患者合并慢性阻塞性肺疾病(COPD)的概率更高。作為和HCAP聯系最密切的基礎疾病之一，COPD或許影響到HCAP的發生、發展。該文就近年國內外有關HCAP的研究進行綜述，并嘗試探討HCAP與COPD之間的關系，以加深臨床醫師對HCAP的認識。

關鍵詞：衛生保健相關性肺炎；慢性阻塞性肺疾病；臨床特點

隨著人口老齡化及抗菌藥物的廣泛使用，2005年美國胸科學會與傳染病學會(American Thoracic Society and Infectious Diseases Society of American,ATS/IDSA)[1]提出了衛生保健相關性肺炎(healthcare-associated pneumonia,HCAP)這一新的概念，具體定義如下：感染前90 d內入住醫院2 d或2 d以上；長期入住護理院或療養院；感染前30 d中接受過靜脈抗生素治療、化療或切口護理；到醫院門診或血液透析門診就診過的肺炎患者。與社區獲得性肺炎(community acquired pneumonia,CAP)、醫院獲得性肺炎(hospital acquired pneumonia,HAP)相比，HCAP在流行病學、病原學、治療及預后等方面，都有自身特點。現就近年國內外有關HCAP的研究進展綜述如下。

1HCAP基本情況

1.1流行病學不同研究得出HCAP在肺炎患者中的發生率存在較大差異(17.0%～52.8%)[2-8]，但和CAP比較，HCAP患者普遍具有年齡更大、基礎疾病更多、疾病嚴重程度更高的特點。Carratalà等[3]對727例急診室收住院的非嚴重免疫缺陷的肺炎患者進行了前瞻性隊列研究，其中126例(17.3%)為HCAP患者，其余為CAP患者。而HCAP患者中，55例(43.7%)有發生肺炎前90 d內住院時間≥2 d的病史，40例(31.7%)在肺炎出現前30 d內到過醫院或接受過血液透析或接受過化療，32例(25.4%)長期居住在護理院或療養院中，18例(14.3%)接受家庭護理，19例(15.1%)滿足≥2條診斷標準。他們發現，HCAP比CAP患者年齡更大[(70±15)歲比(64±17)歲，P<0.01]，合并的疾病更多(95.2%比74.7%，P<0.01)，肺炎嚴重程度評分更高(67.5%比48.8%，P<0.01)。

1.2病原學不同地區報道HCAP病原學結果不盡相同。Micek等[9]在一項回顧性隊列研究中發現，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin resistant staphylococcus aureus,MRSA)是HCAP的主要病原體；與CAP相比，HCAP患者更易感染MRSA、假單胞桿菌、非發酵革蘭陰性桿菌和其他腸桿菌科細菌，較少感染鏈球菌、嗜血桿菌及軍團菌。日本學者Seki等[10]亦對HCAP、CAP患者進行分組對比，觀察到HCAP組的主要病原體為MRSA及厭氧菌,兩組患者的革蘭陰性細菌檢出率相當，而HCAP組患者銅綠假單胞菌的檢出率比CAP組高。Carratalà等[3]的研究結果則提示鏈球菌是HCAP、CAP最常見病原體，HCAP的流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌、革蘭陰性桿菌感染率比CAP高，軍團菌感染少見；HCAP、CAP的敗血癥發生率差異無統計學意義，但敗血癥在HCAP患者中更多由革蘭陰性桿菌引起。同樣支持鏈球菌為HCAP、CAP常見病原體的有Grenier等[5]對3295例肺炎患者進行的回顧性研究，而將HCAP與CAP作比較后他們還發現，HCAP中腸桿菌科、假單胞菌感染更常見，鏈球菌、流感嗜血桿菌感染相對少，病毒譜方面HCAP與CAP差異無統計學意義，主要有A型流感病毒、B型流感病毒及呼吸道合胞病毒。但總體來說，HCAP比CAP感染耐藥菌的風險更高。Carratalà等[3]報道HCAP中耐青霉素肺炎球菌、耐紅霉素肺炎球菌更常見，且在HCAP中，從20%的流感嗜血桿菌株檢測出β內酰胺酶產物，在CAP中，從9.7%的流感嗜血桿菌株檢測出β內酰胺酶產物。El-Solh等[11]對52例年齡>70歲的重癥肺炎住院患者采用侵襲性手段采樣，證明當日常生活活動功能惡化時發生耐藥菌感染的風險增加，而先期抗生素暴露是發生耐藥菌感染的最重要的獨立危險因素(OR=24.5,95%CI3.3～118,P<0.001)。

1.3治療為提高初始抗感染成功率及治愈率、降低病死率、縮短住院時間，2005年ATS/IDSA指南[1]提出HCAP患者在進行經驗性初始治療時應予覆蓋多重耐藥菌的抗菌藥物,如抗銅綠假單胞菌頭孢菌素(或碳青霉烯類或β內酰胺/β內酰胺酶抑制劑)聯合抗銅綠假單胞菌喹諾酮類(或氨基糖苷類)藥物。若懷疑產超廣譜β內酰胺酶細菌，如肺炎克雷伯桿菌、不動桿菌屬等感染，選擇使用碳青霉烯類；若患者有感染MRSA的高危因素或當地MRSA感染率較高，則加用萬古霉素或利奈唑胺。

但在實際工作中，不同地區、不同時間段的HCAP患者抗感染治療呈現不同特點。Carratalà等[3]指出，與CAP相比，HCAP患者接受不正確初始抗感染治療的概率更高，且初始抗感染效果不佳的原因與病原體種類有關。在Zilberberg等[12]進行的單中心回顧性分析中，接受不正確抗菌藥物治療的HCAP患者近期住院、使用升級抗感染治療的概率更高，病死率更高、耐藥菌更多見；但對于有敗血癥的HCAP患者來說，是否正確使用抗生素的病死率差異無統計學意義。近年一項日本研究指出，HCAP更多使用單藥療法作為初始抗感染方案[4],而Rello等[7]則報道HCAP常見方案為聯合抗生素治療，包括三代頭孢+大環內酯類、阿莫西林+克拉維酸。有學者進一步將病原體培養陽性的HCAP患者與培養陰性的HCAP患者進行比較，發現培養陽性的患者更早使用抗生素、更多按ATS/IDSA指南推薦方案用藥及使用降級治療，且用藥方案多變、用藥時間更長；此外，非發酵革蘭陰性桿菌感染者更易不當用藥，其次為腸桿菌科、假單胞菌和MRSA[13]。

1.4預后HCAP還意味著比CAP巨大的醫療成本和社會經濟花銷。一項美國本土實施的大規模、多中心回顧性隊列研究[14]表明，HCAP的病死率顯著高于CAP(19.8%比10.0%,P<0.01)，與HAP相近(19.8%比18.8%,P>0.05)；而CAP、HCAP、HAP和呼吸機相關性肺炎之間的住院時間差異都很大，從長到短排序分別為呼吸機相關性肺炎(23 d)、HAP(15.2 d)、HCAP(8.8 d)、CAP(7.5 d)；平均住院費用方面，HCAP患者(美元27 647)顯著低于HAP患者(美元65 292)或呼吸機相關性肺炎患者(美元150 841)，而高于CAP患者(美元25 218)。但HCAP本身或許與病死率無確切預測關系，高齡、合并基礎疾病、高肺炎嚴重程度評分、不正確的初始抗感染治療、入住ICU等[2,6,8-9,12]才是病死率的獨立危險因素，而HCAP患者更多地具有上述特點。

2HCAP與慢性阻塞性肺疾病

2.1對HCAP合并疾病進行研究的意義鑒于合并疾病對患者轉歸的影響，正確評估HCAP患者基礎疾病情況以及加強基礎疾病的管理，或許有利于HCAP預后的改善。Grenier等[5]的研究發現，HCAP比CAP患者更多地合并慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)(50.0%比37.0%)、惡性腫瘤(33.0%比18.0%)、糖尿病(25.0%比18.0%，)、神經系統疾病(30.0%比18.0%)、心力衰竭(17.0%比11.0%)、慢性腎衰竭(16.0%比5.0%)及處于免疫抑制狀態(33.0%比15.0%)。各種慢性疾病可能導致患者生理功能減退、日常活動能力下降，影響著肺炎的發生、發展。而其中作為呼吸系統常見疾病的COPD與HCAP有著密切的關系。陸衛光等[15]對65例HCAP患者進行回顧性分析，了解到慢性肺病為最常見的基礎疾病，其中COPD比例最高，有17例。Sund-Levander等[16]對瑞典234例療養院患者進行了一項為期1年的前瞻性研究，目的是研究影響肺炎發生率的危險因素,通過多變量分析,發現性別、COPD、日常生活活動能力下降與肺炎的發生率顯著相關。

2.2COPD與肺部感染COPD是一種以不完全可逆氣流受限為特征的慢性進行性疾病，與肺部對有害氣體或有害顆粒的異常炎性反應有關,是全球第二大慢性非傳染性疾病。COPD目前居全球死亡原因的第4位，世界銀行/世界衛生組織公布，至2020年COPD將位居世界疾病經濟負擔的第5位[17]。其患病例數多(總數超過6億例)、病死率高(每年死亡300萬例)、社會經濟負擔重，已成為一個重要的公共衛生問題。

如患者出現癥狀的加重和(或)需要增加藥物的治療，稱為COPD的急性加重(acute exacerbation of COPD，AECOPD)。AECOPD對患者的自然病程產生不利影響，嚴重AECOPD的患者住院病死率高達11%[17]。此外,AECOPD頻繁發作可導致患者病情惡化、生活質量嚴重下降，是患者就醫和死亡的主要原因。美國學者Sethi[18]綜合分析了多個前人的研究后發現，80%的AECOPD是由下呼吸道感染引起，而引起感染的病原體中的40%～50%為細菌，約30%為病毒，5%～10%為非典型病原菌。

現已明確COPD是慢性炎癥性疾病，有巨噬細胞、T淋巴細胞和中性粒細胞等的浸潤，激活的炎性細胞釋放多種介質，能進一步誘導中性粒細胞炎性反應和(或)破壞肺的結構[19]。而長期的藥物使用，尤其是吸入糖皮質激素(如丙酸氟替卡松)增加了COPD患者肺部感染的風險[20]。

2.3合并COPD對肺炎患者的影響目前國內相關研究重點多置于COPD合并CAP患者的病原學分析上，大部分結果支持革蘭陰性細菌是這類患者的主要致病菌，且無論革蘭陽性還是革蘭陰性細菌，都存在對多種抗生素耐藥的情況。以曹芹[21]的報道為例，86例已行痰培養檢查的COPD合并CAP患者中有50例(58.1%)培養出病原菌，其中有61.0%為革蘭陰性細菌感染，主要為銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌及大腸埃希菌；培養出的致病菌耐藥現象嚴重，革蘭陰性桿菌對慶大霉素、環丙沙星、左氧氟沙星、阿莫西林/舒巴坦等抗生素耐藥率均較高，而金黃色葡萄球菌對常見的抗革蘭陽性球菌抗生素耐藥率偏高。該現象表明，作為存在基礎疾病的特定人群，COPD合并CAP患者的病原學分布特點可能與一般患者不同。

2010年劉慧等[22]調查發現，在重癥社區獲得性肺炎患者中，合并COPD組最多見的致病菌為肺炎鏈球菌，其次是金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌，且COPD組的銅綠假單胞菌檢出率明顯高于非COPD組；COPD組中接受機械通氣的患者比例、住院病死率亦比非COPD組高，差異有統計學意義。研究者還將該166例患者分成死亡組和存活組，先后通過單因素分析、多因素Logistic回歸分析，了解到合并COPD(OR=8.1，95%CI4.7～23.9，P<0.01)是重癥CAP患者住院死亡的獨立危險因素。

2.4HCAP合并COPD相關研究既然合并COPD患者是HCAP群體中一個重要的組成部分,那么不難推測，COPD應該也對HCAP病原學、疾病嚴重程度、住院時間、病死率等產生著影響。Jeffres等[23]對102例HCAP患者進行回顧性分析，發現COPD是HCAP住院病死率的獨立危險因素，然而，該研究僅局限于感染了MRSA的患者。實際上，目前國內外均缺乏詳盡探討HCAP合并COPD患者在流行病學、臨床表現、病原學、治療及預后等方面特點的相關研究。

3結語

HCAP或許可作為一個獨立的肺炎分類，其患者來源類似于CAP，而病原譜、病死率卻與HAP相近。利用HCAP這一概念，有助于預測耐藥菌感染情況、評估患者預后。臨床上肺炎合并COPD患者常見，但現時為止，尚缺乏深入研究HCAP合并COPD患者特征或分析CODP對HCAP病原學、轉歸等影響的報道。對HCAP合并COPD患者進行追蹤調查可能是一個有利于臨床診治的研究新方向。

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Research Progress on Healthcare-associated Pneumonia

LIUCui-ting,ZHOUYu-qi.

(DepartmentofRespiratoryMedicine,theThirdAffiliatedHospitalofSunYat-SenUniversity,Guangzhou510630,China)

Abstract:Compared with patients with community acquired pneumonia(CAP),patients with healthcare-associated pneumonia(HCAP) are usually older and more frequently to receive inappropriate empirical antibiotics therapy,with higher severity of the disease and higher in-hospital mortality.Also,reachers have found that patients with HCAP are more likely to be complicated by chronic obstructive pulmonary disease(COPD) than patients with CAP.As one of the most common underlying diseases with the closest relation with HCAP,COPD may contribute to the occurrence and progression of the disease.Here is to make a review of the research progress on HCAP worldwide in recent years,in order to clarify the relationship between HCAP and COPD,and intensify the knowledge of HCAP for clinicians.

Key words:Healthcare-associated pneumonia； Chronic obstructive pulmonary disease； Clinical characteristics

收稿日期：2013-12-30修回日期：2014-05-15編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.01.028

中圖分類號：R563.1

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)01-0071-03