內鏡黏膜下剝離術和內鏡下黏膜切除術治療早期胃癌的Meta分析

內鏡黏膜下剝離術和內鏡下黏膜切除術治療早期胃癌的Meta分析

劉嵐王云霞郭建強

(山東大學第二醫院消化內科，山東濟南250033)

摘要〔〕目的評價內鏡黏膜下剝離術(ESD)和內鏡下黏膜切除術(EMR)治療早期胃癌(EGC)的療效和安全性，為EGC內鏡下治療方式的合理選擇提供臨床依據。方法制定全面檢索策略進行檢索，結合納入標準和排除標準獲得文獻，并進行質量評價，提取相關數據采用RevMan5.0軟件進行Meta分析。結果根據檢索策略最初共檢出656篇，最終納入符合入選標準的12篇文獻，共納入5 242個病灶，其中2 692個病灶行ESD治療，2 550個病灶行EMR治療。進行Meta分析顯示病灶大塊切除率(93.11%vs56.71%)、完全切出率(89.05%vs53.21%)及組織治愈性切除率(81.50%vs60.89%)ESD組均高于EMR組；術后復發率ESD組(13/1 737)顯著低于EMR組(100/1 888)(OR= 0.12,95%CI 0.07～0.22)，以上差異均有顯著性；但出血發生率ESD組(6.39%)與EMR組(6.32%)基本一致(OR=1.45，95% CI 0.83～2.53)；穿孔發生率ESD組(89/2 503)高于EMR組(24/2 500)(OR=3.54,95% CI 2.28～5.50)，手術時間ESD組明顯長于EMR組(WMD=55.41,95% CI 23.84～86.98)，差異均有顯著性。結論ESD治療EGC的病灶大塊切除率、完全切除率、治愈性切除率、復發率等療效性指標均顯著優于EMR組，但安全性指標中ESD組手術時間較長，出血未見改善，且穿孔發生率高，這些均有待技術、設備及操作熟練度的提高和改進。對于老年患者及小病灶，EMR技術仍可酌情選用。

關鍵詞〔〕早期胃癌；內鏡下黏膜切除術；內鏡黏膜下剝離術；Meta分析

中圖分類號〔〕R735.2〔文獻標識碼〕A〔

基金項目：山東省衛生廳資助項目(No.2006GG2202038)

通訊作者：郭建強(1964-)，男，主任醫師，博士生導師，主要從事消化內鏡及胃腸動力疾病研究。

第一作者：劉嵐(1985-)，女，主治醫師，碩士，主要從事消化內鏡及胃腸動力疾病研究。

延誤診斷是胃癌預后差的主要原因，因此早發現早治療尤為重要。早期胃癌(EGC)是指癌腫局限于黏膜及黏膜下層，不論范圍大小及有無淋巴結轉移。1984年，內鏡下黏膜切除術(EMR)首次報道用于EGC的治療〔1〕，開辟了內鏡下治療EGC的新時代，因其經濟性、病人創傷小、術后生活質量高等優點被廣泛接受。但對于較大病灶EMR卻無法一次性大塊切除，分塊切除后易引起腫瘤轉移，且難以進行正確的病理評價。內鏡黏膜下剝離術(ESD)通過內鏡下直接從黏膜下層對黏膜進行剝離，實現了大面積病變的完整大塊切除，但出血、穿孔等風險發生率相對較高。既往已有多項研究對ESD和EMR兩種技術的療效和安全性進行比較，但仍無共識。Cao等〔2〕對ESD及EMR技術治療消化道病變進行Meta分析，但病灶選擇無針對性，自食管至直腸病變均在研究范圍內。Park等〔3〕曾研究兩種技術對于胃腫瘤治療的Meta分析，但包含腺瘤等良性病變，且樣本量相對不足。本研究檢索已發表的所有關于ESD和EMR治療EGC的臨床對照試驗，運用Meta分析評價2種內鏡治療方法的療效和安全性。

1資料與方法

1.1資料入選標準

1.1.1納入標準①論文研究對象為病理診斷明確的早期胃癌病變；②論文內容為ESD和EMR治療EGC的臨床對照試驗；③論文結局指標至少包括手術時間、大塊切除率、完全切除率、治愈性切除率、并發癥、復發率等中的1項及以上。

1.1.2排除標準①研究對象包含非EGC病變或消化道其他部位病變；②動物實驗或臨床前研究；③未提供任何關于療效、手術時間或并發癥的具體數據；④綜述、述評、指南類文獻；⑤僅以摘要形式發表的文獻；⑥同一研究重復發表，選取最新研究結果。

1.2檢索策略詳細檢索PubMed(1990～2012.12)、Embase(1990～2012.12)、Elsevier Science Direct (1990～2012.12)以及國內的中國生物醫學文獻數據庫(CBM,1990～2012.12 )、中國期刊全文數據庫(CNKI,1990～2012.12)。英文檢索式：(EMR)and(ESD) and (EGC)，并限定為Human；中文檢索式：(內鏡黏膜下剝離術或者ESD)并且(內鏡下黏膜切除術或者EMR)并且(早期胃癌或者EGC)。手工檢索所獲文獻的參考文獻以及國際、國內重要胃腸病學會議等。

1.3干預措施ESD、EMR。

1.4結局指標療效性指標：①大塊切除率：病灶為一次性切除；②完全切除率：完整切除且切緣和基底均無腫瘤細胞累及；③治愈性切除率：完全切除并且切除樣本符合日本胃癌治療指南關于最大程度降低淋巴結轉移的標準〔4~6〕；④復發率：隨訪期間原切除部位發現相同組織學類型腫瘤。安全性指標：①手術時間：從標記至治療結束所需時間；②出血發生率：與ESD或EMR手術相關的出血，包括術中出血和術后延遲出血；③穿孔發生率：術中內鏡下發現胃壁穿孔或術后影像學檢查發現膈下游離氣體。

1.5文獻資料提取及質量評價文獻資料采用統一表格，提取資料的項目主要包括研究作者、發表時間、國家、研究病灶總數、病灶大小、干預措施、隨訪時間、結局指標。提取資料后由2個評價者首先獨立閱讀文獻題目，對于相關文獻再閱讀摘要，并篩選出對照試驗的文獻閱讀全文，對符合納入標準的文獻進行分類評價。不同意見通過討論并由第三方專家決定。采用非隨機對照試驗的質量評價標準〔7〕，主要包括分組方法、盲法、是否采用ITT分析、基線一致性、診斷標準、混雜因素控制等共6項條目逐一進行評分，共12分。

1.6統計學分析應用Cochrane協作網提供的RevMan5.0軟件。對計量資料使用標準差及其95%可信區間(CI)；計數資料采用比值比(OR)為分析統計量。然后檢驗分析各納入研究間的統計學異質性，異質性閾值設定為(P<0.05)。同質性較好則采用固定效應模型進行Meta分析；當各研究具有臨床同質性而有統計學異質性時，則采用隨機效應模型進行Meta分析。如存在臨床異質性則逐個分析，找出原因，根據其異質性來源進行亞組分析。排除質量低的研究、權重特別大的研究、結果與其他研究不同的研究后，進行敏感性分析，計算合并統計量，與排除前的合并統計量進行比較，如果兩者結果相同，則Meta分析結果穩定，相反結果不穩定。采用漏斗圖評估發表偏倚(以效應值大小為橫坐標，樣本大小為縱坐標)，理論上納入Meta分析的各個獨立研究效應的點估計在坐標軸上的集合應該呈倒置漏斗，如果漏斗圖不對稱或者不完整，則提示存在發表偏倚。

2結果

2.1文獻檢索結果根據檢索策略最初共檢出656篇EMR及ESD相關文獻(圖1)，經過閱讀文題及摘要排除非臨床對照實驗等明顯不符合納入標準的文獻631篇，仔細閱讀篩選出的25篇可能符合標準的文獻全文，結合納入與排除標準，再次排除13篇文獻，其中7篇研究對象包含腺瘤或上皮內瘤變等胃良性疾病，2篇為重復研究，4篇研究目的并非ESD和EMR兩種治療方法的比較，最終符合本研究的12篇文獻〔4,8~18〕納入Meta分析，其中3篇為復發性病灶〔12,15~16〕，共5 242處病灶，其中2 692處病灶行ESD治療，2 550處病灶行EMR治療。

2.2納入研究的文獻基本情況及質量評價所有納入文獻均為回顧性病例對照研究，均獲得全文。采用非隨機對照試驗的質量評價標準，主要包括分組方法、盲法、是否采用ITT分析、基線一致性、診斷標準、混雜因素控制等共6項條目逐一進行評分，共12分。各文獻一般情況及質量評價情況見表1。

2.3手術時間共有6篇文獻(共1 787例)對ESD及EMR操作的手術時間進行比較〔8，9,12~14,16〕。異質性檢驗結果顯示(P<0.05)，各研究間存在異質性，采用隨機效應模型進行分析(WMD=55.41，95%CI23.84～86.98)(圖2)。進行敏感性分析，即去除樣本量最大的文獻〔9〕(WMD=52.06，95%CI17.75～86.38)、樣本量最小的文獻〔16〕(WMD=59.13，95%CI22.88～95.39)以及復發病灶相關文獻〔12,16〕(WMD=51.46，95%CI12.49～90.42)，分析顯示對結果影響不大，說明Meta分析結果的穩定性較好。Meta分析結果顯示兩組手術時間有差異，菱形圖位于右側，表明ESD組治療EGC的手術時間明顯大于EMR組(P<0.05)。

2.4大塊切除率共有11篇文獻(共4 342例)對ESD及EMR操作大塊切除率進行比較〔8~18〕。各研究間存在異質性，采用隨機效應模型進行分析(OR=7.77，95%CI5.11～11.80)(圖3)。進行敏感性分析，去除復發性病灶〔12,15，16〕，結果示(OR=6.78，95%CI4.56～10.07),表明結果的穩定性較好。Meta分析結果顯示ESD組大塊切除率高于EMR組(P<0.05)。

2.5完全切除率共有8篇文獻(共3 012例)針對兩項技術的完全切除率進行了比較〔4,8，9,12，13,16~18〕。采用隨機效應模型進行分析(OR=5.51，95%CI2.66～11.45)(圖4)。進行敏感性分析，去除復發性病灶的文獻〔13,17〕示(OR=4.56，95%CI2.04～10.19),表明Meta分析結果的穩定性較好。Meta分析結果表明ESD組對病灶的完全切除率顯著高于EMR組。

2.6組織治愈性切除率共6篇文獻(共2 134例)針對ESD及EMR技術對病灶的治愈性切除率進行了比較〔4,8,10~12,15〕。采用隨機效應模型進行分析(OR=3.07，95%CI2.01～4.68)(圖5)。進行敏感性分析，去除復發性病灶〔12,15〕，結果顯示(OR=2.56，95%CI1.68～3.91),表明結果的穩定性較好。Meta分析結果表明ESD組及EMR組存在差異(P<0.05)，ESD組對病灶的治愈性切除率顯著高于EMR組。

圖1　文獻納入流程

作者年代國家病灶總數干預措施病灶大小隨訪時間結局指標質量評分Hoteya等〔4〕2009日本900ESD572EMR328ESD(21.3±16.1)mm未提及完全切除率、治愈性除率、復發率、出血穿孔發生率7Min等〔8〕2009韓國446ESD243EMR203未提及29(4~44)個月手術時間、大塊切除率、完全切除率、治愈性切除率、復發率、出血穿孔發生率9Oka等〔9〕2006日本1020ESD195EMR825ESD(19.4±13.2)mmEMR(14.6±9.4)mm未提及手術時間、大塊切除率、完全切除率、復發率、出血穿孔發生率6Oda等〔10〕2006日本714ESD303EMR411<30mm3.3(0.5~5)年大塊切除率、治愈性切除率、復發率、出血穿孔發生率7Catalano等〔11〕2009意大利48ESD12EMR36未提及31(12~71)個月大塊切除率、治愈性切除率、復發率、出血穿孔發生率4Hoteya等〔12〕2010日本62ESD40EMR22ESD(18.8±11.5)mmEMR(11.8±5.1)mm未提及手術時間、大塊切除率、完全切除率、治愈性切除率、復發率、出血穿孔發生率5Nakamoto等〔13〕2009日本202ESD122EMR80未提及54(12~89)個月手術時間、大塊切除率、完全切除率、復發率、出血穿孔發生率6Watanabe等〔14〕2006日本245ESD120EMR125未提及38(13~67)個月手術時間、大塊切除率、復發率、出血穿孔發生率9Yokoi等〔15〕2006日本64ESD46EMR18未提及43(15~63)個月大塊切除率、治愈性切除率、復發率、出血穿孔發生率6Hirasaki等〔16〕2008日本32ESD17EMR15ESD(15.5±5.6)mmEMR(12.7±2.9)mm2135(180~3285)d手術時間、大塊切除率、完全切除率、復發率、出血穿孔發生率8Ahn等〔17〕2011韓國1370ESD833EMR537未提及32(22~48)個月大塊切除率、完全切除率、出血穿孔發生率5Park等〔18〕2010韓國239ESD189EMR50ESD(14.56±9.54)mmEMR(11.5±3.68)mm30.3(12~79.7)個月大塊切除率、完全切除率、復發率7

圖2　ESD和EMR治療EGC手術時間的比較

圖3　ESD和EMR治療EGC大塊切出率的比較

圖4　ESD和EMR治療EGC完全切出率的比較

圖5　ESD和EMR治療EGC組織治愈性切出率的比較

圖6　ESD和EMR治療EGC后患者復發率的比較

2.7復發率共有10篇文獻(共1 787例)對ESD及EMR治療后病灶的復發率進行比較〔4,8~13,15，16,18〕。異質性檢驗結果顯示(P>0.05)，采用固定效應模型進行分析(OR=0.12，95%CI0.07～0.22)(圖6)。漏斗圖提示無明顯發表偏倚(圖7)。Meta分析表明ESD組手術后病灶復發率明顯低于EMR組。

2.8出血發生率共有11篇文獻(共5 003例)對ESD及EMR治療過程中及術后出血的發生率進行比較〔4,8-17〕。采用隨機效應模型進行分析(OR=1.45，95%CI0.83～2.53)(圖8)。進行敏感性分析，去除出血發生率均為0的文獻〔14，15〕及僅分析大出血的文獻〔10〕，結果示(OR=1.49，95%CI0.84～2.65),無明顯區別，表明結果穩定性較好。Meta分析示菱形圖位于中線(P>0.05)，表明ESD組及EMR組出血發生率無明顯差異。

2.9穿孔發生率共有11篇文獻(共5 003例)對ESD及EMR手術穿孔的發生率進行比較〔4,8~17〕。異質性檢驗結果顯示(P>0.05)，采用固定效應模型進行分析，分析結果示：OR=3.54，95%CI2.28～5.50(圖9)。漏斗圖提示無明顯的發表偏倚(圖10)。Meta分析結果顯示ESD組手術穿孔發生率明顯高于EMR組。

圖7　倒漏斗圖顯示結果無發表偏倚

圖8　ESD和EMR治療EGC術中及術后出血發生率的比較

圖9　ESD和EMR治療EGC術中穿孔發生率的比較

圖10　倒漏斗圖顯示結果無發表偏倚

3討論

內鏡由最初的檢查手段演變成一種重要的治療手段，隨著內鏡下治療技術的不斷成熟，EGC在內鏡下根治性切除成為可能。ESD在臨床療效方面有明顯優勢。Cao等〔2〕的研究對象包含了全部消化道疾病，而Park等〔3〕的研究則包含胃腺瘤等良性腫瘤。本研究著重研究EGC，結果顯示ESD組在大塊切除率、完全切除率、治愈性切除率以及復發率方面的優勢與上述研究符合。同分片切除相比，一次性大塊切除有利于獲得完整病理標本，為病理醫師提供確切病理評估依據，并可防止因分塊切除所致腫瘤轉移，提高EGC治愈的可能性。

ESD因由于手術過程中步驟繁瑣且技術難度較高，而導致手術耗時較長，從而增加了并發癥發生的潛在風險，尤其是對于年齡較大或心肺功能較差的患者來說更是如此。但在操作過程中出現的出血、穿孔等并發癥，一般都在可控范圍，經過及時處理不會引起生命危險。

內鏡治療過程中出血不可避免，關鍵在于如何有效控制出血，減少大出血的發生。在Cao等〔2〕的研究中，出血發生率ESD組明顯高于EMR組，但我們的研究發現，出血發生率ESD組與EMR組基本一致，與Park〔3〕研究結果基本一致。

穿孔是ESD操作最嚴重的并發癥，病灶大小、是否合并潰瘍可能與穿孔有關，而術者缺乏經驗術中盲目止血等操作也可能增加穿孔風險，穿孔發生率ESD組高于EMR組。但ESD組穿孔多為小穿孔，可通過金屬夾等夾閉，一般無需行外科手術治療。目前很多技術及設備的改進正是著眼于降低內鏡下治療中穿孔的發生率〔19〕。

ESD組手術時間明顯長于EMR組，這與ESD操作難度高、過程復雜、謹慎操作等有關，但新的先進技術的發展、術者經驗的積累豐富可能將大大縮短ESD手術時間。

Meta分析畢竟利用現有資料進行分析，選用資料的多少和質量的好壞直接決定了評價結論的可靠性。因此本文仍存在一些缺陷。①本文所選用文獻為回顧性研究，并非隨機對照實驗，在病灶分組中有主觀因素存在，結果受到混雜因素的影響較大；②在各個資料中，ESD及EMR的具體操作步驟及設備有所差距，使兩組間產生一定的異質性，對結果產生一定影響。③因文獻數量有限，本文仍采用了Hoteya等〔12〕、Yokoi等〔15〕、Hirasaki等〔16〕的研究，此3篇文獻是對治療后復發的EGC病灶進行的分析，由于先前治療對病灶解剖結構等會造成改變，可能對手術時間、大塊切除率、完全切除率、穿孔發生率等產生影響。這些均影響了入選研究的質量，最終影響評價后的結果。為了使結果更為可靠，本文廣泛檢索各種文獻，包括未發表的論文、會議論文摘要等，并進行嚴格的異質性檢驗及敏感性分析評價研究的方法學質量，最大程度的降低選用資料對分析結果的影響。

此次入選文獻共12篇，樣本量可，有更充分的證據說明：療效性指標方面，ESD在病灶大塊切除率、完全切除率及治愈性切除率方面均顯著高于EMR組，且患者治療后復發率明顯降低。但ESD組手術所需時間較長，出血未見明顯改善，且穿孔發生率更高。隨著技術設備的更新、術者經驗及熟練度的提高，這些安全性指標可得到改善。因此，遠期來看，EGC的內鏡下治療中，ESD優于EMR。但目前來說，對于老年患者及小病灶，EMR技術仍可酌情選用，以減少內鏡治療所致其心肺負擔加重。

4參考文獻

1Tada M,Shimada M,Murakami F,etal. Development of the Strip-off biopsy〔J〕. Gastroenterol Endos,1984(26):833-9.

2Cao Y,Liao C,Tan A,etal. Meta-analysis of endoscopic submucosal dissection versus endoscopic mucosal resection for tumors of the gastrointestinal tract〔J〕. Endoscopy,2009;41(9):751-7.

3Park YM,Cho E,Kang HY,etal.The effectiveness and safety of endoscopic submucosal dissection compared with endoscopic mucosal resection for early gastric cancer:a systematic review and meta-analysis〔J〕. Surg Endosc,2011;25(8):2666-7.

4Hoteya S,Lizuka T,Kikuchi D,etal. Benefits of endoscopic submucosal dissection according to size and location of gastric neoplasm,compared with conventional mucosal resection〔J〕. J Gastroen Hepatol,2009;24(6):1102-6.

5Gotoda T,Yanagisawa A,Sasako M,etal. Incidence of lymph node metastasis from early gastric cancer:estimation with a large number of cases at two large centers〔J〕. Gastric Cancer,2000;3(4):219-25.

6The Japanese Gastric Cancer Association. Guidelines for gastric cancer treatment〔M〕. Kanehara Shuppan:Tokyo,2001:20-30.

7Deeks JJ,Dannes J,D Amico R,etal. Evaluating non-randomised intervention studies〔J〕. Health Technol Assess,2003;7(29):23-42.

8Min BH,Lee JH,Kim JJ,etal. Clinical outcomes of endoscopic submucosal dissection(ESD) for treating early gastric cancer:comparison with endoscopic mucosal resection after circumferential precutting(EMR-P)〔J〕. Digest Liver Dis,2009;41:201-9.

9Oka S,Tanaka S,Kaneko L,etal. Advantage of endoscopic submucosal dissection compared with EMR for early gastric cancer〔J〕. Gastrointest Endosc,2006;64:877-83.

10Oda I,Saito D,Tada M,etal. A multicenter retrospective study of endoscopic resection for early gastric cancer〔J〕. Gastric Cancer,2006;9:262-70.

11Catalano F,Trecca A,Rodella L,etal. The modern treatment of early gastric cancer:our experience in an Italian cohort〔J〕. Surg Endosc,2009;23:1581-6.

12Hoteya S,Lizuka T,Kikuchi D,etal. Clinical advantages of endoscopic submucosal dissection for gastric cancers in remnant stomach surpass conventional endoscopic mucosal resection〔J〕. Dig Endosc,2010;22:17-20.

13Nakamoto S,Sakai Y,Kasanuki J,etal. Indications for the use of endoscopic mucosal resection for early gastric cancer in Japan:a comparative study with endoscopic submucosal dissection〔J〕. Endoscopy,2009;41:746-50.

14Watanabe K,Ogata S,Kawazoe S,etal. Clinical outcomes of EMR for gastric tumors:historical pilot evaluation between endoscopic submucosal dissection and conventional mucosal resection〔J〕. Gastrointest Endosc,2006;63:776-82.

15Yokoi C,Gotoda T,Hamanaka H,etal. Endoscopic submucosal dissection allows curative resection of locally recurrent early gastric cancer after prior endoscopic mucosal resection〔J〕. Gastrointest Endosc,2006;64:212-8.

16Hirasaki S,Kanzaki H,Matsubara M,etal. Treatment of gastric remnant cancer postdistal gastrectomy by endoscopic submucosal dissection using an insulation-tipped diathermic knife〔J〕. World J Gastroenterol,2008;14:2550-5.

17Ahn JY,Jung HY,Choi KD,etal. Endoscopic and oncologic outcomes after endoscopic resection for early gastric cancer:1370 cases of absolute and extended indications〔J〕. Gastrointest Endosc,2011;7:485-93.

18Park JC,Lee SK,Seo JH,etal. Predictive factors for local recurrence after endoscopic resection for early gastric cancer:long-term clinical outcome in a single-center experience〔J〕. Surg Endosc,2010;24:2842-9.

19Hotta K,Oyama T,Akamatsu T,etal. A comparison of outcomes of endoscopic submucosal dissection(ESD) for early gastric neoplasms between high-volume and low-volume centers:multicenter retrospective questionnaire study conducted by the Nagano ESD study group〔J〕. Intern Med,2010;49:253-9.

〔2013-11-18修回〕

(編輯趙慧玲/曹夢園)

《中國老年學雜志》被國際數家數據庫、檢索性期刊檢索機構收錄情況

根據國際檢索機構給中國科學技術期刊編輯學會國際交流工作委員會、中國高等學校自然科學學報研究會對外聯絡委員會發來的電子郵件及其附件統計整理, 《中國老年學雜志》2009年又被4種國際重要檢索系統列為來源期刊:

1)美國化學文摘(CA)，CODEN ZLZHAO，http://www.lib.dlut.edu.cn/layersec.asp；

2)波蘭《哥白尼索引》(IC, Index of Copernicus), http://journals.indexcopernicus. com/karta. Php;

3)日本《科學技術社(中國文獻數據庫)》(JST, Japan Science & Technology Agency) (Chinese Bibliographic Database);

4)美國《烏利希期刊指南》(UPD,Ulrich′s Periodicals Directory), http://www. ulrichsweb. com/ ulrichsweb/