MMF聯合糖皮質激素治療伴腎功能損害的進展性IgA腎病的不同療效的特點分析

張希燃　王涼　孫鑄興

[摘要] 目的 分析嗎替麥考酚酯（Mycophenolatemofetil，MMF）聯合糖皮質激素治療伴腎功能損害的進展性IgA腎病時不同療效的特點，探討對療效有預測價值的臨床、病理特征。 方法 整群選擇2010年2月—2013年6月在無錫市人民醫院經腎臟病理檢查診斷的原發性IgA腎病42例，對符合進展性IgA腎病特點，同時伴有腎功能損害，并接受MMF聯合糖皮質激素治療的病例進行回顧性分析研究。結果 共42例患者納入該研究，男性（21例）占61.9%，CKD3～4期患者占74.6%，平均eGFR（50.29±19.04） mL/min·1.73m2，平均蛋白尿（3.15±1.73） g/d；42例（100.0%）均予MMF聯合潑尼松治療，其中CR21例（50.0%），PR15例（35.6%），NR6例（14.3%），治療有效率85.6%。比較發現，NR患者基線蛋白尿高于CR、PR患者（P<0.01），血漿白蛋白低于后兩者（P<0.05）。腎活檢時，NR組血肌酐最高（P<0.05）、eGFR水平最低（P<0.05）。NR患者病理上腎小管萎縮、間質纖維化最嚴重（P<0.01），細胞性新月體最少見（P<0.01）。單因素、多因素COX回歸分析結果表明，蛋白尿>3.5g/d、eGFR<30 mL/min·1.73m2、嚴重腎小管間質慢性病變為療效差的獨立危險因素。細胞性新月體為療效良好的獨立預測因素（P<0.001）。不良反應在療效差的患者中更多見（P<0.05）。 結論 MMF聯合糖皮質激素治療伴腎功能損害的進展性IgA腎病總有效率高，安全性好。尿蛋白>3.5 g/d、eGFR<30 mL/min·1.73m2、嚴重腎小管間質慢性損害均為療效差的獨立危險因素。細胞性新月體為療效良好的獨立預測因素。

[關鍵詞] MMF；糖皮質激素；進展性IgA腎病；臨床病理特征；療效分析

[中圖分類號] R4 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-0742（2015）12（a）-0004-06

[Abstract] Objective To analyze the different efficacies of MMF combined with prednisone for progressive IgA nephropathy with renal impairment and investigate the clinicopathological features that can be the predictive markers of the efficacies. Methods 42 patients with biopsy-proven primary IgA nephropathy treated by MMF combined with prednisone in Wuxi People's Hospital from February 2010 to June 2013 were enrolled in this retrospective analysis， and they also had characteristics of progressive IgA nephropathy accompanied by renal dysfunction. Results Of the 42 cases enrolled in study， men （21 cases） accounted for 61.9%， CKD3-4 patients accounted for 74.6%， with an average eGFR（50.29 ± 19.04）mL / min.1.73㎡and an average proteinuria（3.15 ± 1.73）g / d. All the 42 cases（100.0%） were treated with MMF combined with prednisone. The complete remission（CR）， partial remission（PR） and no remission（NR） rate was 50.0%（21 cases）， 35.6%（15 cases） and 14.3%（6 cases） respectively. The treatment efficiency was 85.6%. Compared to the responders（CR and PR groups）， non-responders（NR group） got higher baseline proteinuria（P<0.01） and lower serum albumin（P<0.05）. Among the three groups at renal biopsy， NR group showed the highest serum creatinine（P<0.05） and lowest eGFR（P<0.05）. Besides， renal tubular atrophy and interstitial fibrosis appeared much severer in NR group（P<0.01）， of them cellular crescents performance was rarer to be seen（P<0.01）. Both univariate and multivariate COX regression analysis showed that proteinuria>3.5g/d， eGFR<30mL/min﹒1.73m2， severe renal tubular atrophy were independent risk factors for poor effects. Cellular crescents was an independent predictor of satisfactory effect（P<0.001）. Adverse effects were more usually seen when there was poor therapy effect（P<0.05）. Conclusion MMF combined with prednisone for progressive IgA nephropathy with renal impairment got good effect and safety. Urine protein >3.5g/d， eGFR<30mL/min﹒1.73m2， severe chronic damage of renal tubular were independent risk factors of poor curative effect. Cellular crescent performance was an independent predictor of good curative effect.

[Key words] MMF； Prednisone； Progressive IgA nephropathy； Clinicopathological features； Therapeutic effect analysis

IgA腎病（IgA nephropathy，IgAN）是全球最常見的一種原發性腎小球腎炎，約占亞洲地區原發性腎小球疾病的45%[1]，也是我國ESRD（End stage renal disease，ESRD）的主要病因之一。諸多的循證醫學證據已表明，蛋白尿是IgA腎病預后不良的獨立危險因素[2]。因此，RAS阻斷劑、糖皮質激素以及多種免疫抑制劑已被指南推薦應用于IgA腎病的治療[3]。但對于伴腎功能損害的進展性IgA腎病的治療，是否可以選擇MMF聯用糖皮質激素，目前仍存在爭議[4-5]。該研究通過回顧性分析2010年2月—2013年6月該中心資料，旨在評估在此類患者中聯合應用MMF及糖皮質激素治療的療效及安全性，分析不同療效患者的特點，探討對療效有一定預測價值的臨床或病理特征。

1 資料與方法

1.1 一般資料

整群選取自2010年2月—2013年6月于無錫市人民醫院住院經腎活檢術明確為IgA腎病，臨床表現為進展性IgA腎病[6]，存在慢性腎功能損害（eGFR下降），并接受MMF聯合糖皮質激素治療的患者共51例。除外9例失隨訪，余42例均符合以下條件：①光鏡、電鏡均提示腎小球系膜區彌漫IgA沉積；②無過敏性紫癜、類風濕性關節炎、乙肝病毒相關性腎炎、自身免疫性甲狀腺疾病相關腎病、系統性紅斑狼瘡等繼發性因素；③無糖尿病腎病、肥胖相關性腎病等其他合并癥；④腎活檢時蛋白尿≥1.5 g/d且25 mL/min·1.73m2≤eGFR≤70 mL/min·1.73 m2（MDRD公式）；⑤治療方案為MMF聯合醋酸潑尼松口服，MMF起始劑量1.0 g/d，治療6個月，維持劑量0.5 g/d，治療12個月；潑尼松起始劑量0.8 mg/（Kg·d）治療4周，每2周減量5 mg，規律減至維持劑量0.1～0.2 mg/（Kg·d），總療程18個月；⑥隨訪≥18個月。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料及實驗室數據收集 收集患者性別、年齡、腎活檢時間、CKD分期、SBP、DBP、腎性貧血、RAS阻斷劑應用、隨訪期間不良反應發生情況等資料。記錄腎活檢時的24 h尿蛋白（Upro）、尿RBC、尿N-乙酰-β-葡萄糖苷酶（NAG）、尿視黃醇結合蛋白（RBP）、血清肌酐（Scr）、總膽固醇（Chol）、血漿白蛋白（Alb）、血紅蛋白（Hb）、血清IgA（IgA）、紅細胞沉降率（ESR）。根據MDRD公式估算eGFR（mL/min·1.73㎡）。

1.2.2 腎臟牛津病理分型 腎組織光鏡病理按照2009 Oxford病理分型標準進行分型。系膜細胞增殖M0（<4個系膜細胞/系膜區），M1（4～5個系膜細胞/系膜區），M2（6～7個系膜細胞/系膜區），M3（>8個系膜細胞/系膜區）；內皮細胞增殖E1（見內皮細胞增殖改變）；節段硬化S1（見節段硬化改變）；腎小管萎縮、間質纖維化T0（<25%），T1（25%～50%），T2（>50%）。細胞性新月體C1（有細胞性新月體），C0（無細胞性新月體）。

1.2.3 相關指標定義 進展性IgA腎病指符合IgA腎病的病理診斷，尿蛋白定量>1.0 g/d，常伴有高血壓，eGFR正常或有所下降一組IgA腎病。完全緩解（complete remission，CR）指尿蛋白定量<0.5 g/24 h，白蛋白>35 g/L，同時血肌酐無上升；部分緩解（part remission，PR）指蛋白尿較基線下降>50%，且≤3.5 g/24 h，同時血肌酐無上升或較基線上升<15%；未緩解（no remission，NR）指蛋白尿增加或較基線下降<50%，或血肌酐較基線上升≥15%。有效率為完全緩解及部分緩解率之和。

1.3 統計方法

計量資料以均數±標準差（x±s）或中位數表示，分類變量以百分率表示。組間比較采用方差分析、q檢驗，百分率比較采用Chi-Square檢驗。單因素、多因素COX模型用以分析預測療效的因素。所有檢驗均為雙側檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。所有分析均使用了SPSS 15.0統計軟件。

2 結果

2.1 腎活檢時的一般情況

該組42例患者中男性26例（61.9%），女性16例（38.1%）。腎活檢時的平均年齡（33.83±1.83）歲，起病至行腎活檢的中位時間為12.0（0.5～168）個月。如表1所示，腎活檢時33例（78.6%）處于CKD3～4期，且均合并腎性高血壓，余9例（21.4%）為CKD2期，5例（11.9%）存在腎性貧血。腎活檢時平均蛋白尿為（3.15±1.73） g/d，平均eGFR（50.29±19.04） mL/min·1.73m2。42例（100.0%）均接受MMF聯合糖皮質激素治療。其中40例（95.2%）接受RAS阻斷劑治療，平均隨訪18個月，21例（50.0%）完全緩解（CR），15例（35.6%）部分緩解（PR），6例（14.3%）未緩解（CR），治療有效率85.6%。

2.2 不同療效組臨床特征比較

比較不同療效患者的臨床特征后發現，NR患者基線蛋白尿明顯高于CR及PR患者〔NR（5.75±0.72）vs CR（2.36±1.07）、PR（3.40±1.72） g/d，（P<0.01）〕，其血漿白蛋白低于后兩者〔（NR（28.55±5.73）vs CR（36.29±3.97）、PR（34.85±4.73） g/L，（P<0.05）〕。腎活檢時，NR患者的血肌酐水平高于其余兩組（P<0.05），同時eGFR水平最低（P<0.05）。3組間尿NAG、尿RBP差異有統計學意義（P<0.01）（表2，3）。分析結果顯示，3組間年齡、性別、CKD分期、血壓情況、尿RBC、Hb、TC、ESR均差異無統計學意義（P>0.05）。

2.3 不同療效組病理特征比較

比較3組患者的病理特征后發現，NR組腎小管萎縮、間質纖維化表現最突出（P<0.01），細胞性新月體表現更罕見（P<0.01）。同時，球性硬化[完全緩解組為（36.03±13.80）%，部分緩解組為（36.06±18.85）%，未緩解組為（38.85±4.68）%]、節段硬化、系膜細胞增殖、內皮細胞增殖等病理表現在不同療效的患者之間差異無統計學意義（P>0.05）（表4）。

2.4 影響療效的危險因素分析

單因素COX回歸分析結果顯示，蛋白尿>3.5g/d（P<0.001）、eGFR<30 mL/min﹒1.73㎡（P<0.001）、嚴重腎小管萎縮（P<0.001）均為療效差的危險因素。病理上存在細胞性新月體表現為療效良好的預測因素。多因素COX回歸分析結果進一步表明，蛋白尿>3.5 g/d（HR 2.083，95%CI：0.774～4.515，P<0.001）、eGFR<30 mL/min·1.73m2（HR 1.768，95%CI：0.147～4.011，P<0.001）、嚴重腎小管萎縮（HR 3.109，95%CI：0.391～7.149，P<0.001）均為MMF聯合糖皮質激素治療伴腎功能損害的進展性IgA腎病療效差的獨立危險因素。病理上細胞性新月體形成為療效良好的獨立預測因素（單因素COX模型HR 2.719，95%CI：0.471～15.687，P<0.001）（表5）。

2.5 不同療效組之間不良反應的比較

平均隨訪18個月，共4例（9.5%）出現不良反應。CR組中1例（4.8%）于治療第2個月出現腹瀉癥狀，PR組中1例（6.7%）于治療第1周出現胃部不適，經對癥治療后均好轉。NR組中2例（33.3%）分別于治療第5個月、第8個月因肺部感染住院，經積極治療后感染控制，后繼續按原方案接受免疫抑制劑聯合糖皮質激素治療。NR組不良反應發生率高于CR組（χ2=3.857）、PR組（χ2=3.489）（P<0.05）。

3 討論

IgA腎病作為世界范圍內最常見的原發性腎小球疾病，其對治療的反應及預后情況在不同國家間存在較大的差異[7]。目前蛋白尿已被公認為影響IgA腎病預后的最主要的危險因素之一[8-9]，并且認為蛋白尿降至1.0 g/d以下可以顯著降低患者進入終末期腎臟病的風險[8]。有研究表明，基線eGFR水平也是IgA腎病進展至ESRD的危險因素之一[10]。現有的關于亞洲人群IgA腎病治療的研究中，均對納入對象的eGFR水平有一定要求[11-12]。那么，對于eGFR水平偏低，同時存在1g以上蛋白尿，而病理表現不符合新月體腎炎診斷的IgA腎病，除外RAS阻斷劑，是否可以給予糖皮質激素聯合免疫抑制劑治療。大規模臨床研究已表明，MMF是一種安全、有效的新型免疫抑制劑，不良反應較少。尤其在狼瘡性腎炎、新月體腎炎等的治療中能夠明顯降低蛋白尿、延緩腎功能進展。MMF主要通過選擇性地耗竭T、B淋巴細胞內的鳥嘌呤核苷酸來抑制T、B淋巴細胞的增殖，進而抑制細胞介導的免疫反應和抗體生成，同時抑制粘附分子的糖基化和表達，抑制淋巴細胞和單核細胞向炎癥細胞部位的趨化，此外還可阻斷血管平滑肌細胞和系膜細胞的增生，選擇性地阻斷一氧化氮合成酶，誘導活化T細胞的凋亡。

但在原發性IgA腎病的治療中MMF療效如何，目前的研究結論不一，在Maes等[13]的小樣本量的RCT研究中，MMF聯合糖皮質激素治療伴腎功能損害的進展性IgA腎病較安慰劑對照組，在減少蛋白尿及延緩腎功能進展方面均未見明顯優勢，鑒于可能帶來的副作用，作者不建議使用。Ruan等[14]的結論則是MMF、糖皮質激素較RAS阻斷劑治療進展性IgA腎病能夠更明顯的降低尿蛋白水平。

該研究結果顯示，對于蛋白尿≥1.5g/d同時25≤eGFR≤70 mL/min·1.73m2的進展性IgA腎病，給予MMF聯合中等劑量潑尼松口服治療1.5年，有效率達85.6%，其中完全緩解率達50.0%。Chen等[15]報道的完全緩解率為44.4%。該研究中MMF起始劑量為1.0g/d，總療程18個月，潑尼松起始劑量0.8 mg/（Kg·d），4周后（每2周減量5 mg）規律減至0.1～0.2 mg/（Kg·d），總療程18個月。所有病例均未見明顯不良反應發生，推斷這與聯合用藥并控制糖皮質激素、MMF的起始劑量及治療療程有關。Chen等[16]通過薈萃分析研究表明，MMF治療進展性IgA腎病時療程應控制在18個月以內，延長療程對患者無更多獲益，反而可能帶來更多不良反應。

該研究中單因素、多因素COX回歸分析結果均表明，進展性IgA腎病若表現為大量蛋白尿，伴腎功能減退，尤其腎臟病理提示腎小管萎縮、間質纖維化慢性改變突出，應用MMF聯合糖皮質激素治療往往療效差。這與Ruan等[14]的觀點一致。通過比較各療效組不良反應后發現，未緩解患者感染等嚴重不良反應發生率更高（P<0.05），因此，對此部分患者應盡量避免使用糖皮質激素或免疫抑制劑治療。該研究還顯示，細胞性新月體病理改變在治療有效的患者中更多見，存在一定比例的細胞性新月體為療效良好的獨立預測因素。因此，如果腎臟病理提示較多細胞性新月體形成，在無禁忌癥情況下應當優先選擇MMF聯合糖皮質激素治療。當然，這并非說明新月體比例越高，療效越好。細胞性新月體病理改變提示體內T、B淋巴細胞活化、抗體的合成、腎臟局部固有細胞的增殖比較活躍，因此，糖皮質激素及免疫抑制劑通過控制淋巴細胞的活化等一系列機制從而減少蛋白尿，延緩腎損害進展[17]。該組病例的中位細胞性新月體比例約為15%，且臨床非急進性腎炎表現，因此療效良好。

由于該研究屬回顧性分析研究，存在一定的局限性，因此，MMF聯合糖皮質激素治療伴腎功能損害的進展性IgA腎病的長期療效、安全性及預后情況有待更大樣本量、更長隨訪周期的前瞻性研究來進一步評估。

總之，該研究結果表明，MMF聯合糖皮質激素治療伴腎功能損害的進展性IgA腎病總有效率良好，不良反應發生率低，安全性好。大量蛋白尿（尿蛋白>3.5g/L）、eGFR明顯下降（eGFR< 30 mL/min·1.73㎡）、嚴重腎小管間質慢性損害改變均為療效不佳的獨立危險因素，對具有上述臨床病理特征的患者應避免選擇MMF聯合糖皮質激素治療方案。病理上細胞性新月體形成為療效良好的獨立預測因素。

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（收稿日期：2015-09-07）