炎癥因子與冠狀動脈粥樣硬化的關系及其在介入治療后變化

劉紅娜，張悟棠

1.山西醫科大學第一醫院(太原 030001)；2.山西省心血管病醫院

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炎癥因子與冠狀動脈粥樣硬化的關系及其在介入治療后變化

劉紅娜1，張悟棠2

1.山西醫科大學第一醫院(太原 030001)；2.山西省心血管病醫院

關鍵詞：炎癥因子；冠狀動脈粥樣硬化；介入治療

冠狀動脈性心臟病是臨床上較為常見的心血管疾病，嚴重威脅人類生命健康，隨著人們生活水平的提高，冠心病的發病率呈明顯增加的趨勢。動脈粥樣硬化(AS)被認為是冠心病形成與發展的主要病理生理基礎，其實質是一個慢性炎癥過程，而炎癥過程貫穿于整個動脈粥樣硬化和血栓形成的發生、發展及冠狀動脈系統。經皮冠狀動脈介入治療(PCI)已經成為冠心病血運重建的最佳手段之一，但PCI術在立即改善冠脈病變的同時，會造成內膜撕裂、剝脫、斑塊破裂等，引起血管壁的損傷和炎癥反應，不可避免地造成血管內皮細胞結構與功能的損傷，甚至局灶性心肌損傷或壞死[1]。大量文獻證實，支架的釋放導致斑塊破裂會加重血管局部或全身炎癥反應，這些均是影響介入術后出現血栓及再狹窄等問題的重要環節[2]。冠心病病人行介入治療后，病人體內的炎癥因子仍處于較高水平，同時這也是導致介入治療不能將冠心病理變化予以徹底清除的根本原因。

支架置入后，血清炎癥因子明顯增高。在支架置入過程中，球囊擴張、支架置入等一系列擠壓斑塊因素，促進了炎癥因子釋放，增加了血清炎癥因子的水平[3]。支架內血栓形成及再狹窄始終是影響經皮冠狀動脈介入術療效的重要原因，支架的釋放導致斑塊破裂會加重血管局部或全身炎癥反應，這些均是再狹窄發生的重要環節。

本研究就相關炎癥因子與動脈粥樣硬化的關系及其在介入治療后的變化作一綜述。

1冠心病定義及其病理生理基礎

1.1冠心病定義冠狀動脈粥樣硬化性心臟病指冠狀動脈發生粥樣硬化引起管腔狹窄或閉塞，導致心肌缺血缺氧或壞死而引起的心臟病，簡稱冠心病(coronary heart disease，CHD)，也稱缺血性心臟病。

1.2冠心病流行病學據美國心臟疾病和腦卒中統計資料顯示，美國每6例死亡者中即有1例冠心病病人，全年冠心病死亡超過40萬例，而新發冠心病則達78.5萬例；據估計中國心血管病(包括冠心病、腦卒中、心力衰竭和高血壓)患病人數約2.3億[4]，其中僅心肌梗死病人即有200萬。因此，研究這一重大疾病的病理及生理機制具有重要意義。

1.3冠心病的病理生理基礎冠心病的主要病理生理基礎是動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)。AS實質上是一個動態的慢性炎癥過程，炎癥貫穿于整個AS和血栓形成的發生、發展，影響整個冠狀動脈系統。近年來多數學者認為引起AS的各種危險因素造成內皮損傷，AS的病變主要是內皮細胞的損傷引起的慢性炎性纖維增生反應的結果[5]。AS的進展取決于參與其中的動脈壁的慢性炎癥、適應性免疫的反應等。炎癥在AS中具有舉足輕重的作用，炎癥反應與血栓的形成相互伴行，它直接損傷血管內皮細胞，誘導內皮細胞單核細胞表達組織因子，釋放黏附分子、趨化因子和炎癥因子，啟動內外凝血途徑，誘導白細胞游走黏附到血管內皮、誘導細胞聚集血管內皮丘陵狀改變，引起冠狀動脈狹窄和血栓形成，最終引起急性冠脈事件的發生。

2相關炎癥因子與冠狀動脈粥樣硬化的關系

目前已經發現并進行研究與冠狀動脈粥樣硬化有關的炎癥因子有：C-反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、白細胞介素(Interleukin，IL)、單核細胞趨化蛋白-1、白細胞表面分化抗原及其配體、黏附分子、巨噬細胞集落刺激因子、T淋巴細胞、腫瘤壞死因子-α、干擾素-γ、脂聯素、脂蛋白相關磷脂酶A2等[6]。關于炎癥因子基因多態性的研究也在不斷地揭示動脈粥樣硬化的機制及本質。現闡述CRP及IL與動脈粥樣硬化的最新研究進展。

2.1白細胞介素IL作為較早研究的細胞因子，一直為基礎研究和臨床所關注。炎癥的不同階段，血管內皮細胞、平滑肌細胞和巨噬細胞等都可產生IL，作為炎癥的標志物，其升高水平和心血管事件呈顯著相關[7]。目前已經發現與動脈粥樣硬化具有明確聯系有：IL-6、IL-8、IL-10等，而近些年發現的IL-17、IL-35、IL-37是否與動脈粥樣硬化的發病機制有關及其與治療預后的關系仍有待進一步研究明確。

IL-6是由多種細胞分泌的，能夠放大急性炎癥反應、促使機體產生慢性炎癥，并處于中心地位。

IL-8是由中性粒細胞、淋巴細胞等分泌的，它是一種能激活嗜中性粒細胞的趨化性細胞因子，為具有內源性白細胞趨化性和活化性作用的堿基-肝素結合性蛋白質。IL-8也是炎癥性疾病的重要介質，對特異性和非特異性的免疫細胞具有強烈的趨化作用。在大鼠心肌缺血模型中觀察到心肌缺血3 h～4 h后，缺血部分心肌組織中可以檢測到IL-8mRNA的表達，并且其表達量與心肌損傷程度呈正相關。在對急性冠脈綜合征病人的臨床觀察中也發現IL-8參與了中性粒細胞介導的心肌細胞損害，心肌梗死病人IL-8水平明顯高于正常人群。臨床測定IL-8具有一定診斷價值，是心肌梗死的更早期標志物。

IL-10是由Th2細胞和活化的B細胞、單核細胞、巨噬細胞等分泌的，是細胞因子網絡樞紐，具有抗炎和調節免疫等多重作用。IL-10通過抑制腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、IL-1、IL-6、IL-8等炎癥因子的產生，下調炎癥反應，是體內重要的抗炎因子。實驗研究顯示，心肌缺血再灌注損傷后，IL-10明顯增多，可以調節金屬蛋白酶組織抑制因子的表達釋放，抑制心肌重構，促進心肌修復[8]。

IL-17是由輔助性T細胞Th17等細胞亞群分泌的特征性細胞因子，研究表明，Th17/IL-17 通路在臨床冠心病病人和動物動脈粥樣硬化模型中升高。最新研究發現 IL-17A能通過其他細胞參與誘導心肌細胞凋亡與中性粒細胞浸潤而在缺血再灌注損傷過程發揮重要作用。

馬湉[9]研究證明Th17/IL-17具有促進動脈粥樣硬化斑塊易損性的作用，其研究發現外源性IL-17干預后可通過上調Th17和下調Treg，進而改變Th17/Treg平衡，IL-17治療引起Th17/Treg細胞可能是其促進動脈粥樣硬化斑塊易損性、加速斑塊破裂的另一個機制。Xie等[10]研究發現在 ApoE 基因(-/-)小鼠動脈粥樣硬化時Th17/Treg 存在功能失衡，表明在動脈粥樣硬化的形成和發展中 Th17/Treg 功能失衡的潛在作用。也有研究發現IL-17能通過活化 caspase-3、caspase-9以及上調 Bax/Bcl-2比率來誘導冠脈血管內皮細胞發生凋亡[11]。目前有觀點認為 Th17比例和功能的變化是ACS整個復雜免疫反應異常的一個環節，有可能成為對 ACS 進行炎癥干預的一個新的靶點。

IL-17不但參與了宿主防御及炎癥組織的破壞，還在動脈粥樣硬化等慢性血管性疾病中發揮了重要作用，最終導致心血管事件的發生。Liao等[12]發現在急性心肌梗死模型中IL-17可增強心肌中性粒細胞的聚集，在心肌缺血再灌注中，IL-17及其受體的表達升高，并在參與肌梗死后炎癥及凋亡反應。

付才華[13]的研究認為AMI病人Th17細胞在冠狀動脈血栓中的局部免疫炎癥比全身的炎癥反應更強烈，其分泌的IL-17可認為與AMI的發病密切相關，可以考慮作為AMI新的輔助診斷指標。

IL- 17 參與活化巨噬細胞，促進釋放蛋白水解因子，與 TNF-α的協同作用可誘導炎癥介質導致炎性損傷從而促進 AS 的發生發展。Hashmi等[14]發現 ACS 病人促炎性細胞因子 IL-17、lL-6 、IL-8 及 CRP水平升高，復雜冠脈病變病人的IL-17要高于簡單病變者，認為血清中 IL- 17 的水平可預測穩定型心絞痛病人進展為 ACS 的可能性。Ivanov等[15]研究認為 IL-17 在穩定型斑塊較少表達而主要表達于不穩定型斑塊的炎性反應區域，因此可以作為不穩定型斑塊的標記物。

粥樣硬化病變的冠脈中的 T 細胞可呈時間依賴性產生 IL-17， 而無明顯粥樣硬化病變的冠脈則很少產生 IL-17。Erbel等[16]研究認為 IL-17 與強有力的抗炎及動脈粥樣硬化細胞因子 IL-10 呈顯著的負相關。IL-17 與缺血癥狀和易損斑塊相關的特點表明，促炎性細胞因子 IL-17 可能導致動脈粥樣硬化以及斑塊不穩定。IL-17 有助于實驗性動脈粥樣硬化的血管和全身炎癥， 但不會改變斑塊負擔。 IL-17 引起斑塊組成的變化可能調節斑塊的穩定性。

IL-17作為一種誘導炎癥強有力的新興細胞因子家族，參與心血管病發病的病理生理機制。IL-17促進內皮細胞生產大量血管性假血友病因子，并可通過激活線粒體途徑誘導內皮細胞凋亡，導致內皮損傷或功能障礙，創造微環境從而促進AS性疾病的發生發展。Usui等[17]認為IL-17基因敲除可以減少炎癥、抑制斑塊的發生。

仲艷華等[18]研究測定不同臨床類型冠心病病人IL-17、血管性血友病因子(vWF)及CRP的含量，得出IL-17、vWF、CRP參與了冠心病的發生發展過程，IL-17可促進vWF、CRP產生，并與冠脈病變的嚴重程度相關，其實驗結果表明CRP反映了動脈粥樣斑塊的急性炎癥過程，作為CRP誘導劑的IL-17，調控CRP的分泌，可能在慢性炎癥、動脈粥樣硬化、血栓形成中起調控作用[19]。

IL-35與動脈粥樣硬化的關系，王博等[20]研究檢測了動物模型中IL-35的水平，發現隨著斑塊的形成，IL-35的水平下降明顯，這提示IL-35可能抑制動脈粥樣硬化的生成，增加斑塊的穩定性。

IL-37是白細胞介素-1家族新成員，表達于人類的動脈粥樣硬化斑塊的泡沫細胞，可抑制促炎因子的生成，在炎癥性疾病動物模型中起保護性作用[21]。

2.2CRPCRP是人類經典的急性期反應物，人體一旦出現感染、炎癥或組織損傷，其血漿水平可在數小時內上升1 000倍以上。近年來，CRP不僅是AS的風險標識，而且可能直接參與了AS的病理生理過程，引起了科學界的關注。AS病變血管局部的CRP濃度要高于其在血漿中的濃度，且動脈粥樣硬化病灶中有大量的CRP配體可以介導CRP的攝取，從早期到晚期動脈粥樣硬化病變的病灶中都存在CRP，且隨著病變的不同時期CRP的水平發生變化，說明CRP與AS之間可能存在密切關聯[5]。體外研究表明，CRP通過激活補體系統，引發脂質沉積，從而造成內皮功能受損；CRP還可通過上調黏附分子和趨化因子的表達，促進內皮細胞炎癥的發生；CRP可活化單核-巨噬細胞，促進巨噬細胞的吞噬作用，提高局部細胞吸收氧化型低密度脂蛋白，進一步形成泡沫細胞；但是特定小鼠動脈粥樣硬化模型中，CRP既無致動脈粥樣硬化作用，也無抗動脈粥樣硬化作用。對于人CRP在小鼠動脈粥樣硬化模型中無作用的原因至今仍不清楚，甚至有些實驗證明，hs-CRP具有抗動脈粥樣硬化的保護作用[22]。對CRP的深入研究，不僅可以更好地認識動脈粥樣硬化，還有可能幫助人們找到治療動脈粥樣硬化的有效方法。所以需要進一步了解CRP在冠脈粥樣硬化不同階段的水平及對冠脈病變程度的可能影響。

了解上述這些炎癥因子在炎癥中各自所起的作用，有助于更進一步認清AS的發病機制，也可以為臨床提供評估和治療AS的新方法及新靶點。

3介入治療

3.1冠心病診斷金標準按Judkin法行冠脈造影術以左主干、左前降支、回旋支、右冠狀動脈或其主要分支的管腔狹窄≥50%，診斷為冠心病。

3.2冠心病治療現狀藥物治療、冠狀動脈旁路移植術(CABG)和PCI治療是目前冠心病治療的“三架馬車”，其中又以介入治療發展最為迅速[23]。冠脈介入治療是緩解心絞痛和降低急性心肌梗死死亡率的重要治療手段。

3.3介入治療適應證擴大從20世紀90年代開始，金屬裸支架(BMS)和藥物洗脫支架(DES)的相繼臨床應用，大大降低臨床再狹窄率，使介入治療出現爆炸式增長，介入治療適應證也擴展為幾乎所有的冠心病病人，包括慢性穩定型冠心病、急性冠脈綜合征等。隨著介入治療主要器械的不斷改進，除了簡單病變和單支血管病變外，在復雜冠狀動脈病變、鈣化病變、多支血管病變外，慢性閉塞病變、小血管病變、糖尿病血管病變以及無保護左主干病變中，介入治療均具有理想的效果[24]。

3.4冠脈病變程度積分根據美國心臟病學會(ACC)/美國心臟協會(AHA)的冠狀動脈造影指南，冠狀動脈狹窄程度為狹窄部位直徑與臨近正常血管直徑的比值，狹窄程度分為25%、50%、75%、90%、99%和100%。采用Gensini積分法[18]，對各支冠狀動脈的狹窄病變進行定量評估，冠狀動脈管徑狹窄≤25%為1分，26%～50%為2分，51%～75%為4分，76%～90%為8分，91%～99%為16分，100%為32分，再乘以病變所在血管節段的不同系數，各節段積分之和為總積分。Gensini積分可客觀評價冠狀動脈病變程度。

3.5冠脈介入治療的炎癥因子變化及與預后關系張冬會[3]評價冠狀動脈支架置入后血清炎癥因子對再狹窄形成的影響，結果顯示：支架置入后，血清炎癥因子明顯增高。在支架置入過程中，球囊擴張、支架置入等一系列擠壓斑塊因素，促進了炎癥因子釋放，增加了血清炎癥因子的水平。冠脈血管損傷后血管重構及再灌注也是促其增高的原因，而升高幅度與冠脈病變程度密切相關。

支架內血栓形成及再狹窄始終是影響經皮冠狀動脈介入治療手術療效的重要原因，與支架的釋放導致斑塊破裂會加重血管局部或全身炎癥反應，這些均是再狹窄發生的重要環節。

綜上所述，冠心病的重要病理基礎動脈粥樣硬化是一慢性炎癥過程，C反應蛋白、白細胞介素家族等炎癥因子均在基礎試驗及研究中提示與動脈粥樣硬化有關。介入治療作為目前治療冠心病治療有效手段之一，支架內血栓及支架內再狹窄影響介入治療預后，而介入治療產生血管局部或全身炎癥反應又是血栓及再狹窄的重要環節。因此，進一步了解炎癥因子與動脈粥樣硬化的關系及其在介入治療的變化對于了解其病理生理基礎及指導臨床是有一定價值的。

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(本文編輯薛妮)

中圖分類號：R541.4R256.2

文獻標識碼：A

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2016．08．016

文章編號：1672-1349(2016)08-0848-05

(收稿日期：2015-08-08)

通迅作者：張悟棠，E-mail：zwt13327510617@sina.com