高血糖對非酒精性脂肪性肝炎大鼠肝纖維化形成的影響及機制探討

項 標 杜衛東 夏 超 陳士明

高血糖對非酒精性脂肪性肝炎大鼠肝纖維化形成的影響及機制探討

項 標 杜衛東 夏 超 陳士明

目的探討高血糖對非酒精性脂肪性肝炎（NASH）大鼠肝纖維化形成的影響及機制。方法將60只SD大鼠隨機數字法分成正常對照組、高血糖模型組、高血糖伴NASH組、氨基胍組和虎杖組，分別檢測各組大鼠血糖值，病理學變化（HE染色），纖維化程度，肝組織基質金屬蛋白酶組織抑制因子-1（TIMP-1）、轉化生長因子-β1（TGF-β1）和晚期糖基化終產物（AGEs）含量的變化及各組大鼠α-平滑肌動蛋白（α-SMA）、結蛋白（desmin）的表達評分。結果（1）血糖：氨基胍組和虎杖組大鼠血糖[（14.20±11.74）/（5.25±0.92）mmol/L]低于高血糖組[（22.20±1.70）mmol/L]和NASH組[（22.21±5.49）mmol/L]（均P＜0.05）；（2）病理學改變：與正常對照組比較，高血糖組和NASH組肝組織出現細胞變性和纖維化改變。與NASH組比較，虎杖組肝細胞結構形態較正常，只有較輕度水腫、脂肪變性等炎性改變，未見明顯纖維化；α-SMA[（4.92±1.69）分]、Desmin[（4.75±1.75）分]表達及TIMP-1[（3473.76±372.06）pg/mL]、TGF-β1[（125.26±28.60）ng/mL]、AGEs[（75.86±22.36）ng/mL]含量也顯著降低（均P＜0.01）。氨基胍組肝組織脂肪變性、水樣變性、纖維化程度有所減輕，α-SMA表達增高（9.00±2.04）分（P＜0.05），TIMP-1[（3543.67±377.05）pg/mL]、AGEs[（75.86±22.35）ng/mL]含量降低（P均＜0.01），同時TGF-β1表達減低[（145.31±43.14）ng/mL]，但差異無統計學意義（P＞0.05）。結論高血糖可促進NASH大鼠肝纖維化形成，降低血糖和減少AGEs形成可減輕或抑制肝纖維化的發生；作用機制之一是激活肝星狀細胞。虎杖較氨基胍改善NASH大鼠肝纖維化的作用更明顯。

大鼠；高血糖；非酒精性脂肪性肝炎；肝纖維化；虎杖；氨基胍

肝纖維化是一組免疫介導的炎癥性疾病，是多種慢性肝病發展的終末階段，近年來脂肪肝導致的肝纖維化發病率明顯上升。不同于西方，在中國非酒精性脂肪肝發病率明顯高于酒精性脂肪肝[1]。糖尿病和非酒精性脂肪肝現已成為我國常見的慢性病之一。兩者在發病時多會出現胰島素抵抗（IR）和晚期糖基化終產物（AGEs）過度蓄積等現象，可能含有某些共同的發病基礎。糖尿病患者體內AGEs過度累積，可在肝組織中引起氧化應激反應和炎癥反應而損傷肝細胞[2]。當前對降低血糖及AGEs形成能否減輕合并糖代謝異常的脂肪性肝炎肝纖維化受到了廣泛關注。有報道降低血糖以及抑制體內胰島素抵抗，能夠抑制脂質過氧化，減少氧化應激反應，從而對脂肪性肝炎起到一定的保護[3]。中藥虎杖已證實為植物源性α-葡萄糖苷酶抑制劑[4]，可抑制或延緩肺纖維化[5]，并對ConA誘導的小鼠急性肝損傷有保護作用[6]，氨基胍可抑制AGEs。本實驗探討高血糖對高脂飲食所致大鼠肝纖維化影響及用降糖藥物處理后的效果及機制。

1 實驗材料

1.1 動 物 8周齡SPF級雄性，SD大鼠60只，體質量（200±20）g，上海斯萊克實驗動物有限公司提供，許可證號：SCXK（滬）2012-0002，飼養于浙江中醫藥大學實驗動物中心SPF環境。

1.2 主要材料 血糖試紙、血糖測試儀（強生（中國）醫療器械有限公司），檸檬酸三鈉、檸檬酸檸檬酸三鈉、檸檬酸（無錫市晶科化工有限公司，批號20110827）；鏈脲佐菌素（STZ）（Sigma-S0130）、鹽酸氨基胍（美國Sigma公司），兔抗大鼠α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）抗體（Proteintech，批號00015168）；兔抗大鼠結蛋白抗體（Santa，批號k0812）；羊抗兔SP免疫組化染色試劑盒、DAB顯色試劑盒、蘇木素染液（福州邁新生物技術有限公司）；TIMP1檢測試劑盒（abcam，批號GR127277-1）；TGF-β1測試盒（abcam，批號GR122868-1）；TUNEL細胞凋亡原位檢測試劑盒（南京凱基生物科技發展有限公司）；大鼠晚期糖基化終末產物（AGEs）測試盒（武漢Uscnk公司，批號L130521573）。虎杖浸膏（浙江中醫藥大學制劑中心，1g/mL）。

2 實驗方法

2.1 分 組 將60只SD大鼠隨機分成正常對照組（10只）、高血糖模型組（12只）、NASH組（14只）、氨基胍組（12只）和虎杖組（12只）五組。

2.2 造 模 （1）鏈脲佐菌素（STZ）配制：A液：取檸檬酸2.10g加入雙蒸水100mL；B液：檸檬酸鈉2.94g加入雙蒸水100mL；將A、B液1:1混合，調pH到4.2～4.5。使用時以檸檬酸緩沖液溶解STZ配制成濃度為1%的STZ溶液。（2）造模步驟:正常對照組喂以普通飼料，其余四組大鼠造模前1天禁食不禁水至少12h，一次性以65mg/kg進行腹腔注射鏈脲佐菌素，建模完成3周內每周測定血糖，以血糖值＞16.7mmol/L為造模成功[7]。并予以高脂飲食（膽固醇2%，膽酸鈉0.5%，丙硫氧嘧啶0.2%，蔗糖5%，豬油10%，基礎飼料82.3%）飼養9周。

2.3 給 藥 在喂養高脂飲食同時，氨基胍組予氨基胍（10mg/mL）1mL/100g灌胃；虎杖組予虎杖（1g生藥/mL）1mL/100g灌胃；高血糖組、正常對照組、NASH組予等量0.9%氯化鈉溶液灌胃。均為1天1次，共9周。

2.4 檢測指標及方法

2.4.1 各組大鼠空腹血糖測定 采用血糖測試儀測定大鼠空腹血糖。前3周每周2次，高血糖模型建成后每周1次，共15次。

2.4.2 HE染色觀察大鼠肝臟組織的病理學改變取肝組織：切片、烤片后二甲苯脫蠟；乙醇脫苯；染色：蘇木精液染色5～10min，沖洗，1%鹽酸乙醇分化，伊紅染色；脫水；透明。封片：中性樹膠封片后觀察，拍照。

2.4.3 MASSON染色觀察大鼠肝臟組織纖維化 切片、脫蠟。鐵蘇木素染色，流水沖洗，麗春紅酸性品紅液染5～10min，蒸餾水稍沖洗，1%磷鉬酸水溶液處理約5min，苯胺藍液復染；脫水、透明；封片：中性樹膠封片；觀察，拍照。

2.4.4 免疫組化法檢測大鼠肝組織 α-SMA和Desmin的表達 制作切片石蠟切片經脫蠟、脫水，3%H2O2處理后置0.01M的枸櫞酸緩沖液（pH6.0）中微波修復。羊血清工作液封閉后滴加依次滴加一抗和二抗。DAB反應染色，蘇木素復染，干燥封片；觀察、拍照。每張免疫組化切片觀察3個不同的視野（× 400），統計陽性表達強度和陽性率。染色結果采用半定量分析方法：以染色強度結合陽性細胞數百分比進行乘積。染色強度以多數細胞呈現的染色強度并減去背景著色計分：0分：無明顯著色；1分：淡黃色或輕微黃色；2分：深黃或棕黃色；3分棕褐色或黑褐色。陽性細胞百分比選擇觀察5個不同的視野（× 400），每個視野計數100個細胞中陽性細胞數，并統計平均數：0～5%為0分，6%～25%1分，26%～50%2分，51%～75%3分，＞75%則為4分。然后用每個視野染色強度計分與陽性細胞百分比的乘積作為評分：0分為陰性（-），弱陽性為1～6分，7～12則算強陽性。

2.4.5 TIMP1檢測 設置標準品孔、樣本孔及空白孔。在標準孔中加入100μL梯度標準品，樣本孔中加等量樣本；將100μL的標記的檢測抗體加入各孔，洗滌，甩干；每孔再加入100μL的HRP-鏈霉親和素，加入TMB顯色液100μL及50μL終止液，即刻檢測在450nm波長下的OD值。

2.4.6 TGF-β1、AGE檢測 具體操作依據試劑盒說明書進行，方法同上。

2.4.7 TUENL檢測大鼠肝組織細胞凋亡率 制作切片石蠟切片脫蠟脫苯、漂洗后封閉；浸入1×PBS三次；滴加100μL Proteinase K工作液。制陽性片：滴加100μL DNaseⅠ反應液，浸入1×PBS三次（注：樣本片和陰性片不加DNaseⅠ反應液）；加50μL TdT酶，漂洗；標記、顯色、復染后脫水；透明；封片；觀察、拍照。根據陽性細胞分布情況，各個組別每張切片400倍鏡下選擇3個陽性視野，計數200個細胞中陽性細胞數作為凋亡指數。

2.5 統計學方法 應用SPSS15.0統計軟件，計量資料以（±s） 表示，各組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗。

3 實驗結果

實驗結束，正常對照組10只存活8只，高血糖組12只，存活8只，NASH組14只存活7只，氨基胍組12只存活8只，虎杖組12只存活8只。

3.1 五組大鼠空腹血糖比較 與正常對照組比較，高血糖組和NASH組大鼠血糖均顯著升高（P＜0.01），與NASH組比較，兩個用藥組大鼠血糖值（P＜0.05，P＜0.01）。虎杖組與正常對照組血糖比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 五組大鼠血糖比較（mmol/L±s）

表1 五組大鼠血糖比較（mmol/L±s）

注：與正常對照組比較，**P＜0.01；與NASH組比較，△P＜0.05，△△P＜0.01

3.2 五組大鼠血漿TIMP-1、TGF-β1、AGEs含量比較 與正常對照組比較，高血糖組和NASH組大鼠血漿AGEs含量、TGF-β1含量、TIMP1含量明顯升高（P＜0.05，P＜0.01）。虎杖浸膏組大鼠血漿TGF-β1含量較NASH組顯著降低（P＜0.01），各治療組大鼠血漿TIMP1、AGE含量比NASH組顯著降低（P＜0.05，P＜0.01）。而氨基胍組與NASH組比較，TGF-β1含量雖有減低，但差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 五組大鼠血漿TIMP-1、TGF-β1、AGEs含量比較（±s）

表2 五組大鼠血漿TIMP-1、TGF-β1、AGEs含量比較（±s）

注：與正常對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與NASH組比較，△P＜0.05，△△P＜0.01；TIMP1：基質金屬蛋白酶組織抑制因子；TGF-β1:轉化生長因子-β1；AGEs：糖基化終產物

3.3 肝細胞形態 顯微鏡下觀察，正常對照組大鼠肝臟組織結構完整，肝小葉結構正常；NASH組大鼠肝細胞排列紊亂，肝組織結構破壞，肝細胞內庫普弗細胞增多，匯管區及細胞間質內可見纖維組織增生，肝小葉周邊和匯管區肝細胞可見明顯的細胞壞死、水樣變性、脂肪變性及炎細胞浸潤；高血糖組大鼠部分肝細胞排列紊亂，無脂肪病變，局部可見較明顯的細胞水樣變性及炎細胞浸潤，血管壁周圍纖維組織增生較NASH組少；氨基胍組大鼠較NASH組肝組織形態未有明顯改善，可見明顯肝細胞壞死及炎細胞浸潤，但細胞變性和纖維化程度有所減輕；虎杖組大鼠肝細胞形態較NASH組正常，只有輕度水腫、脂肪變性及炎細胞浸潤，無明顯細胞壞死，纖維化程度明顯降低。見圖1（封四）。

3.4 MASSON染色結果 顯微鏡下觀察，膠原纖維呈藍色，正常組肝臟纖維組織較少，主要分布在血管壁；高血糖組和NASH組纖維化嚴重（后者纖維化程度更重），血管壁周圍和細胞間質內均可見纖維化，各給藥組纖維化程度較高血糖組和NASH組明顯減輕。見圖2（封四）。

3.5 TUENL檢測大鼠肝組織細胞凋亡率 見表3、圖3（封四）。

表3 五組大鼠肝細胞凋亡指數比較（±s）

表3 五組大鼠肝細胞凋亡指數比較（±s）

注：與正常對照組比較，**P＜0.001；與NASH組比較，△△P＜0.01

只數組別正常對照組高血糖組NASH組氨基胍組虎杖組8 8 7 8 8凋亡率（%）25.90±7.12 50.63±15.18** 53.85±15.76** 51.44±15.37 35.42±7.02△△

3.6 六組大鼠肝組織α-SMA和Desmin表達比較陽性表達呈棕黃色或棕褐色，α-SMA主要表達于門靜脈、匯管區血管壁、肝小葉中央靜脈的平滑肌細胞及纖維間隔；Desmin主要表達于肝動脈、門脈周圍及中央靜脈邊緣區的平滑肌細胞。NASH組α-SMA和Desmin表達顯強陽性，氨基胍組α-SMA表達有所增高，但虎杖組α-SMA和Desmin表達有明顯下降，且差異有統計學意義（P＜0.01），見表4，圖4～5（封四）。

表4 五組大鼠肝組織α-SMA和Desmin陽性表達比較（分，±s）

表4 五組大鼠肝組織α-SMA和Desmin陽性表達比較（分，±s）

注：與正常對照組比較，**P＜0.01；與NASH組比較，△P＜0.05，△△P＜0.01。α-SMA：α-平滑肌動蛋白；Desmin：結蛋白

組別正常對照組高血糖組NASH組氨基胍組虎杖組例數8 8 7 8 8 α-SMA 3.17±0.82 6.33±1.83** 7.92±1.10** 9.00±2.04△4.92±1.69△△Desmin 3.50±1.56 7.67±2.10** 8.04±2.49** 8.08±1.82 4.75±1.75△△

4 討論

肝臟是人體最容易發生纖維化病變的器官。肝纖維化的本質是肝組織ECM的沉積過多或降解減少的結果。ECM主要由肝星狀細胞（HSC）合成，它的活化和增殖是肝纖維化發生的中心環節。當肝臟受到炎癥等損傷時，HSC可由靜止狀態激活并分泌大量的基質金屬蛋白酶抑制因子-1（TIMP-1），并分化為具有分泌性作用的“肌成纖維細胞”（MFC）[8]，該細胞可以表達α-平滑肌動蛋白（α-SMA）、波形蛋白（vimentin）及結蛋白（desmin）。其中Desmin，α-SMA的含量是肝實質細胞和門脈區域HSC活化和門脈纖維母細胞活化的重要標志[9-10]。同時TIMP1合成及分泌使細胞外基質成分降解功能下降，加速肝纖維化。

實驗結果顯示，NASH組病理檢測肝纖維化改變、細胞凋亡嚴重，提示過度的高脂飲食促進肝纖維化。高血糖模型組部分肝細胞結構排列紊亂，雖無脂肪變性，局部可見較明顯的炎性反應及纖維組織增生、細胞凋亡率升高，但較NASH組少，可見在高血糖環境下大鼠肝臟組織已部分變性并出現纖維化，ECM表達及TIMP-1、α-SMA、TGF-β1、AGEs等相關細胞因子含量等均較正常對照組有升高。結果可能與蛋白質非酶糖化形成AGEs有關，AGEs與細胞膜表面受體RAGE發生交聯，激活TGF-β1、IL-6等細胞因子，促使肝組織發生纖維化有關，同時時血糖增高時導致機體代謝功能障礙，活性氧物質（ROS）增加以及抗氧化機制受損，發生氧化應激反應，也可加重肝組織的損傷[11]，導致肝臟纖維化的發生。

本研究采用的兩種藥物均有明顯降低血糖的作用。虎杖可顯著改善肝細胞脂肪變和纖維化程度，抑制肝細胞凋亡。在其干預后，α-SMA及Desmin表達下降。TGF-β1是肝纖維化過程中關鍵的細胞因子，在ECM堆積和肝纖維化的形成中起著關鍵作用，且其升高程度與肝纖維化呈正相關[12]。有報道[13]指出，肝星狀細胞在受到刺激時合成的TGF-β1從基因水平可調控結締組織生長因子（CTGF）誘導肝星狀細胞激活、增殖與細胞外基質合成與沉積，還能抑制膠原降解。因此肝臟TGF-β1可反應HSC活化及肝纖維化的程度，降低血糖水平可能與此相關。本研究顯示，虎杖組TGF-β1及TIMP-1表達較NASH組下降明顯，且具有統計學意義（P＜0.01）。已有研究顯示，激活過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR-γ）配體-格列酮類增敏劑在降低血糖及減少AGEs時可以抑制HSC活化及預防實驗性肝硬化，其機制與降低血糖水平減少AGEs產生有關[14]，虎杖的相關作用可能也與此類似。虎杖還可減少TIMP-1的產生，改善ECM代謝平衡而抑制肝硬化。但是否有其他途徑減輕肝纖維化的發生尚待進一步研究。

氨基胍組血糖降低的同時，雖然肝細胞壞死及炎細胞浸潤、脂肪變性、水樣變性和纖維化程度有所減輕，但組織在病理學結構上無明顯改善。與NASH組相比，氨基胍可以明顯降低血漿中AGEs的含量，但TGF-β1、及對細胞凋亡的抑制無統計學差異（P＞0.05）。這與過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR-γ）增敏劑可早期抑制HSC活化，但纖維化發生后伴隨著活化HSC的PPAR-γ表達能力下降，這類藥物抗纖維化作用逐漸減少的報告結果一致[15]。體外研究證實糖基化修飾的牛血清白蛋白（AGE-BSA）含量增加，可促進基質金屬蛋白酶（MMP1）表達的上調，從而下調TIMP-1表達[16]。本實驗也證實氨基胍干預后，TIMP-1含量減少，與報道相符，可見氨基胍還可通過增強對膠原的降解能力，達到抗肝纖維化的目的。

綜上所述，高血糖在大鼠肝纖維化發生、發展過程中起到一定的促進作用，經過降糖藥物干預，實驗大鼠血糖下降，AGEs形成減少，可改善肝纖維化程度。其中虎杖的作用比氨基胍更強，對高血糖合并NASH的治療作用更為顯著。

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（收稿：2015-10-26 修回：2015-12-12）

Effects of Hyperglycemia on the Hepatic Fibrogenesis in Non-Alcoholic Steatohepatitis Rats

XIANG Biao,DU Weidong,XIA Chao,CHEN Shiming.Department of Hepatobilliary Surgery,Zhejiang Chinese Medical University,Hangzhou(310006),China

ObjectiveTo investigate the effects of hyperglycemia on hepatic fibrogenesis in nonalcoholic steatohepatitis（NASH）mice and theunderlying mechanism.MethodsSixty SD rats were randomly divided into normal control group（n=10）,hyperglycemia group（n=12）,NASH group（n=14）,aminoguanidine group（n=12）and giant knotweed group（n=12）.Rats were induced by streptozotocin（STZ）to establish copied hyperglycemiamodel,then were treated with the corresponding drugs for glucose-loweringintervention.Rats were sacrificed to observe the degree of hepatic steatosis,inflammation,necrosis and fibrosis of liver tissue with HE staining.The expression of α-SMA and desmin in liver tissues was determined by immunohistochemistry,The fibrosis-relevant factorslike tissue inhibitor of metalloproteinase-1（TIMP-1）,transform growth factor β1（TGF-β1）,advanced glycation end products （AGEs）were assayed.ResultsThe blood glucose in aminoguanidine and giant knotweed groups（14.20±11.74/ 5.25±0.92,mmol/L）was lower than that in hyperglycemia group（22.20±1.70mmol/L）and NASH group（22.21± 5.49mmol/L）（all P＜0.05）.Lives tissue from hyperglycemia group and NASH group showed cell degeneration and fibrogenesis,while the hepatic tissue in giant knotweed groupdisplayed a normal form,mild edema and fatty degeneration and inflammatory cell infiltration and markedly alleviatedhepatic fibrosis,and reduced α-SMA（4.92±1.69）, desmin（4.75±1.75）,TIMP-1（3473.76±372.06pg/mL）,TGF-β1（125.26±28.60ng/mL）,and AGEs（75.86±22.36pg/mL）（all P＜0.01）.The pathology of hepatic tissue in aminoguanidine group was not improved significantly,but the fatty degeneration,hydropic degeneration,and hepatic fibrosis were slightly alleviated,and TIMP-1（3543.67±377.05pg/ mL）and AGEs（75.86±22.35pg/mL）declined in content（P＜0.01）,α-SMA（9.00±2.04）increased（P＜0.05）,and TGF-β1（145.3±43.14ng/mL）reduced without statistical difference（P＞0.05）.ConclusionHigh blood sugar can promote the activation of hepatic stellate cells of nonalcoholic fatty liver disease and thereby accelerate liver-fibrogenesis in rats.To lower glucose and reduce AGEs may alleviate or inhibit the development of fibrogenesis.Giant knotweed has better effect on alleviation of hepatic fibrosis.

Rats;Hyperglycemia;Nonalcoholic steatohepatitis;Liver fibrosis;Giant knotweed;Aminoguanidine

浙江省自然科學基金（No.Y2100826）

浙江中醫藥大學附屬第一醫院肝膽外科（杭州 310006）

杜衛東，Tel：18658168571；E-mail：doctordu@sina.cn