實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對(duì)危重型手足口病患兒死亡風(fēng)險(xiǎn)的早期預(yù)警價(jià)值

冉　飛，王　燕，鐘龍青，萬小菊，劉志強(qiáng)，段　榮，柯江維△

(1.江西省兒童醫(yī)院檢驗(yàn)科，江西南昌 330006；2.南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，江西南昌 330006)

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·論著·

實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對(duì)危重型手足口病患兒死亡風(fēng)險(xiǎn)的早期預(yù)警價(jià)值

冉飛1，王燕2，鐘龍青1，萬小菊1，劉志強(qiáng)1，段榮1，柯江維1△

(1.江西省兒童醫(yī)院檢驗(yàn)科，江西南昌 330006；2.南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，江西南昌 330006)

摘要:目的定量化分析危重型手足口病患兒實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)的早期預(yù)警價(jià)值。方法單因素及Logistic回歸分析危重型手足口病患兒死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并建立Logistic回歸模型，采用受試者工作特征(ROC)曲線下面積(AUC)綜合評(píng)價(jià)該模型和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對(duì)危重型手足口病患兒死亡風(fēng)險(xiǎn)的早期預(yù)警能力及其最佳界值。結(jié)果綜合白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、肌紅蛋白和肌酐建立的Logistic回歸模型(Y)早期預(yù)測(cè)危重型手足口病患兒死亡風(fēng)險(xiǎn)的AUC為0.847(95%置信區(qū)間:0.783～0.911)，診斷價(jià)值優(yōu)于單一指標(biāo)。結(jié)論綜合白細(xì)胞數(shù)、中性粒細(xì)胞數(shù)、肌紅蛋白和肌酐4項(xiàng)指標(biāo)建立的Y模型診斷價(jià)值優(yōu)于單一指標(biāo)，對(duì)危重型手足口病患兒死亡風(fēng)險(xiǎn)具有較好的早期預(yù)警價(jià)值。

關(guān)鍵詞:危重型；手足口??；死亡；危險(xiǎn)因素；早期預(yù)警價(jià)值

手足口病是由多種腸道病毒通過消化道、呼吸道和密切接觸等多種傳播途徑引起的兒童急性病毒感染性傳染病，其主要癥狀為發(fā)熱和手、足、口、臀部的皮疹或皰疹。本研究采用Logistic回歸預(yù)測(cè)模型及受試者工作特征(ROC)曲線下面積(AUC)綜合分析和評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對(duì)危重型手足口病患兒死亡風(fēng)險(xiǎn)的早期預(yù)警價(jià)值，以期早期識(shí)別危重患兒，進(jìn)行早期干預(yù)，改善預(yù)后，降低致殘率和病死率。

1資料與方法

1.1一般資料回顧性分析2011年1月至 2014年11月江西省兒童醫(yī)院兒科重癥監(jiān)護(hù)病房(PICU)收治的156例手足口病患兒臨床資料，按照治療結(jié)局分為危重組及死亡組，每組各78例。危重組患兒中男56例，女22例；月齡1～64個(gè)月，平均(22.8±12.9)月，<3歲患兒65例；發(fā)病到入院時(shí)間為0.5～10.0 d，平均(3.4±1.7)d；其中腸道病毒71型(EV71)感染57例。死亡組患兒中男46例，女32例；月齡3～60個(gè)月，平均(17.6±9.3)月，<3歲患兒70例；發(fā)病到入院時(shí)間為1.0～20.0 d，平均(3.9±2.6)d；其中EV71感染64例。所有入選病例均符合國家衛(wèi)生與計(jì)劃生育委員會(huì)頒布的《手足口病診療指南(2010版)》中危重型手足口病診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。2組受試者中小于3歲患兒比例、男女比例、發(fā)病到入院時(shí)間及EV71病毒感染率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.376,P=0.241;χ2=2.832,P=0.092;t=1.566,P=0.119;χ2=1.805,P=0.179),具有可比性。

1.2檢測(cè)方法所有手足口病患兒均于入院早期(當(dāng)日或次日)采集靜脈血，分離血清采用ADVIA2400或Dimension EXL自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行生化檢測(cè)；分離血漿采用Sysmex CS-2000i進(jìn)行凝血功能檢查；乙二胺四乙酸二鉀(EDTA-K2)抗凝處理后采用Sysmex XT-4000i或XS-800i自動(dòng)血球儀進(jìn)行血常規(guī)分析。納入分析的血常規(guī)、血生化、凝血功能等項(xiàng)目共40項(xiàng)。

2結(jié)果

2.12組患兒實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較對(duì)死亡組和危重組患兒的40項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)進(jìn)行比較分析，結(jié)果顯示：死亡組患兒白細(xì)胞(WBC)、中性粒細(xì)胞(NEUT)、淋巴細(xì)胞(LYMPH)、血小板(PLT)、直接膽紅素(DBIL)、間接膽紅素(IDBL)、堿性磷酸酶(ALP)、肌酸激酶(CK)、肌紅蛋白(Mb)、血尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、葡萄糖(GLU)、K+水平均高于危重組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而血清總蛋白(TP)、清蛋白(ALB)、球蛋白(GLB)、前清蛋白(PA)、Na+、Cl+水平則低于危重組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而2組患兒間紅細(xì)胞(RBC)、血紅蛋白(Hb)、清蛋白/球蛋白比值(A/G)、總膽紅素(TBIL)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)、5′-核苷酸酶(5′-NT)、乳酸脫氫酶(LDH)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、心肌肌鈣蛋白I(cTnI)、尿酸(UA)、視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)、血清β2微球蛋白(β2-MG)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、Ca2+、凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、凝血酶時(shí)間(TT)、國際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)、纖維蛋白原(Fib)水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1(《見國際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志》網(wǎng)站主頁“論文附件”)。

2.2多因素Logistic回歸分析及模型建立選取上述2組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)的指標(biāo)，包括WBC、NEUT、LYMPH、PLT、DBIL、IDBL、ALP、CK、Mb、BUN、Cr、GLU、K+、TP、ALB、GLB、PA、Na+、Cl+共19個(gè)變量進(jìn)行多因素 Logistic 回歸分析，分組變量以“死亡”=1、“危重”=0賦值，采用基于偏最大似然估計(jì)的前進(jìn)法。結(jié)果表明WBC、NEUT、Mb、Cr水平異常是手足口病死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見表2。4項(xiàng)指標(biāo)的AUC分別為0.780、0.762、0.841、0.701。由該4項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)建立的Logistic預(yù)測(cè)模型為Y=7.304+0.153×WBC+0.294×NEUT+0.105×Mb-0.136×Cr，P=EXP(Y)/[1+EXP](Y)。

表2　　死亡危險(xiǎn)因素的多因素Logistic 回歸分析

-：無數(shù)據(jù)。

2.3預(yù)測(cè)模型的早期預(yù)警價(jià)值分析以《手足口病診療指南(2010年版)》為診斷金標(biāo)準(zhǔn)(狀態(tài)變量)，以模型Y產(chǎn)生的含各個(gè)指標(biāo)預(yù)測(cè)概率(P)的新變量為檢驗(yàn)變量，對(duì)危重型手足口病死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素及綜合各指標(biāo)的預(yù)測(cè)模型Y制作ROC曲線，以Youden指數(shù)(靈敏度+特異度-1)達(dá)到最大的截?cái)帱c(diǎn)所對(duì)應(yīng)的界值為最佳預(yù)測(cè)界值，以AUC大小評(píng)價(jià)各指標(biāo)對(duì)死亡危險(xiǎn)的預(yù)警能力。結(jié)果顯示Y模型的AUC最大，為0.847(95%CI:0.783～0.911)，Youden指數(shù)為62.82%，最佳診斷界值為0.535，見圖1、表3。Y模型及各指標(biāo)的真陽性率、真陰性率、陽性似然比、陰性似然比、一致率、陽性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值見表4。

圖1　　危重型手足口病患兒死亡危險(xiǎn)預(yù)測(cè)指標(biāo)的ROC曲線

變量AUC(95%CI)SEPYouden指數(shù)(%)Cut-offWBC0.780(0.705～0.854)0.0380.00052.5616.000NEUT0.762(0.687～0.837)0.0380.00044.879.840Mb0.841(0.776～0.9060.0330.00062.8226.000Cr0.701(0.616～0.787)0.0440.00044.8734.900Y0.847(0.783～0.911)0.0330.00062.820.535

表4　　各指標(biāo)對(duì)危重型手足口病患兒死亡危險(xiǎn)的

TPR：真陽性率(靈敏度)；TNR：真陰性率(特異度)；LR(+)：陽性似然比；LR(-)：陰性似然比；CR：一致率;PV+：陽性預(yù)測(cè)值;PV-：陰性預(yù)測(cè)值。

3討論

危重型手足口病患兒病情進(jìn)展迅速，病死率高，尤其部分癥狀不典型的患兒，在發(fā)病初期診斷困難，是臨床救治的重點(diǎn)和難點(diǎn)。在本研究中78例死亡手足口病患兒，不典型皮疹38例(48.72%)；32例(41.02%)患兒于入院24 h內(nèi)，平均(10.00±6.08)h死亡，16例(20.51%)入院時(shí)已經(jīng)進(jìn)入手足口病心肺功能衰竭期(Ⅳ期)，出現(xiàn)昏迷、肺出血、肺水腫、低血壓休克、高血糖或酸中毒等危重癥狀，甚至發(fā)生心、肺、腦多器官功能衰竭而搶救無效死亡。在手足口病的臨床診療實(shí)踐中，早期發(fā)現(xiàn)和識(shí)別危重病例，并及時(shí)采取措施，是提高搶救成功率，降低病死率的關(guān)鍵。目前關(guān)于危重型手足口病死亡危險(xiǎn)因素的研究主要集中在臨床體征和病例報(bào)告[3-5]，尚缺乏對(duì)危險(xiǎn)因素的定量研究。因此，本研究從實(shí)驗(yàn)室定量指標(biāo)的角度出發(fā)，比較死亡組和危重組手足口病患兒早期實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的變化，篩選危重型手足口病患兒死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，建立預(yù)測(cè)模型，并用AUC評(píng)估其預(yù)測(cè)能力，早期、全面、客觀、定量化地預(yù)測(cè)患兒病情。

本研究對(duì)臨床常用、簡單易于檢測(cè)的40項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室血液學(xué)指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果顯示死亡組和危重組患兒具有差異的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)有19項(xiàng)。進(jìn)一步Logistic回歸分析顯示W(wǎng)BC、NEUT、Mb、Cr是危重型手足口病死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，均對(duì)死亡手足口病具有一定的早期診斷價(jià)值。WBC和NEUT水平的變化與手足口病的病程發(fā)展密切相關(guān)，研究顯示死亡手足口病患兒外周血WBC明顯高于危重組，是危重型患兒死亡的高危因素[6]，黃榮衛(wèi)等[5]分析13例死亡患兒發(fā)現(xiàn)77%的患兒WBC、NEUT升高，另外唐永良等[6]分析18例死亡手足口病患兒資料發(fā)現(xiàn)所有病例均有WBC的升高，且3例尸檢結(jié)果顯示支氣管黏膜可見NEUT浸潤。Mb和Cr是心臟和腎臟損傷的血清學(xué)指標(biāo)，大量研究認(rèn)為手足口病病毒感染可引起患兒心腎功能的損傷，但尚無研究證實(shí)其與死亡危險(xiǎn)的關(guān)系，本研究多因素分析結(jié)果顯示Mb(OR=1.005,95%CI:1.004～1.006)和Cr(OR=0.965，95%CI:0.951～0.978)均為患兒死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，均納入并建立回歸模型。

ROC曲線分析結(jié)果顯示W(wǎng)BC、NEUT、Mb、Cr 4項(xiàng)指標(biāo)的AUC分別為0.780、0.762、0.841、0.701，均對(duì)危重型手足口病患兒死亡危險(xiǎn)具有一定的診斷價(jià)值。綜合這4項(xiàng)指標(biāo)的Y模型的AUC為0.847(95%CI:0.783～0.911)，具有中等診斷價(jià)值，其最佳診斷界值為0.535，真陽性率為71.79%，真陰性率為90.03%，陽性似然比為7.20，陰性似然比為0.31，一致率為81.41%，陽性預(yù)測(cè)值為88.89%，陰性預(yù)測(cè)值為76.34%，均優(yōu)于單一指標(biāo)，說明Y模型對(duì)危重型手足口病患兒死亡風(fēng)險(xiǎn)具有較高的早期預(yù)警價(jià)值。

綜上所述，所有數(shù)據(jù)資料為患兒入院早期的實(shí)驗(yàn)室檢查，因此，基于WBC、NEUT、Mb、Cr建立的診斷模型Y對(duì)危重型手足口病患兒死亡風(fēng)險(xiǎn)具有較好的早期預(yù)警價(jià)值，可早期發(fā)現(xiàn)和識(shí)別出具有死亡風(fēng)險(xiǎn)的高?；純?，及時(shí)采取干預(yù)措施，對(duì)改善預(yù)后、提高搶救成功率，降低病死率均有積極作用。該模型涉及的檢測(cè)指標(biāo)易于獲得，具有較高的臨床實(shí)用價(jià)值，值得推廣。

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Early warning value of laboratory indexes for death risk in children with critical hand foot and mouth disease

RanFei1,WangYan2,ZhongLongqing1,WanXiaoju1,LiuZhiqiang1,DuanRong1,KeJiangwei1△

(1.DepartmentofClinicalLaboratory,JiangxiProvincialChildren′sHospital,Nanchang,Jiangxi

330006,China;2.DepartmentofClinicalLaboratory,SecondAffiliatedHospital

ofNanchangUniversity,Nanchang,Jiangxi330006,China)

Abstract:ObjectiveTo quantitatively analyze the early warning value of laboratory indexes for death risk in children with critical hand foot and mouth disease (HFMD).MethodsThe univariate and multivariate Logistic regression analysis were conducted to explore the independent risk factors of death in critical HFMD children.Then the area under receiver operating characteristic curve(AUC) was applied to give the comprehensive assessment of the test model,as well as the early warning capacity and the optimal cut-off level of laboratory indexes in critical HFMD children.ResultsThe AUC of the Logistic regression model(Y) established based on white blood cell,neutrophil,myoglobin,creatinine for early predicting the death risk in critical HFMD children patients was 0.847 (95%CI:0.783-0.911),which indicating that its diagnostic value was superior to single index.ConclusionThe diagnostic value of theYmodel established based on four indexes of white blood cell count,neutrophile granulocytes count,myohemoglobin and creatinine is superior to any single index,which has the better early warning value for the death risk in children with critical HFMD.

Key words:critical;hand foot and mouth disease;death;risk factor;early warning value

(收稿日期：2015-09-25)

DOI:10.3969/j.issn.1673-4130.2016.03.009

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1673-4130(2016)03-0311-03

作者簡介：冉飛，男，碩士，主要從事兒童感染性疾病研究?！魍ㄓ嵶髡?，E-mail：kjw0791@163.com。