先天性晶狀體脫位致病基因研究進展

夏文佼，鞏　雪，肖　偉

?

·文獻綜述·

先天性晶狀體脫位致病基因研究進展

夏文佼，鞏雪，肖偉

Research progress on molecular genetics of congenital ectopic lentis

Wen-Jiao Xia，Xue Gong, Wei Xiao

Foundation item:National Natural Science Foundation of China(No.30973276)

Department of Ophthalmology，Shengjing Hospital of China Medical University，Shenyang 110004，Liaoning Province，China

Correspondence to:Wei Xiao. Department of Ophthalmology,Shengjing Hospital of China Medical University，Shenyang 110004，Liaoning Province，China. xiaow@sj-hospital.Org

Received：2015-12-03Accepted：2016-03-15

Abstract

?Congenital ectopic lentis is defined as a kind of connective tissue disease with obvious genetic predisposition that lens dislocates caused by imbalance of the traction of lens as a result of zonular fiber defect or dysplasia. We get further understanding of the molecular etiology and nosogenesis of congenital ectopic lentis under guidance of scientific research in recent years.Main suspicious disease-causing genes will be reviewed in this paper to provide reference for clinical diagnosis and treatment.

KEYWORDS:?congenital ectopic lentis;gene;mutation

Citation:Xia WJ, Gong X, Xiao W. Research progress on molecular genetics of congenital ectopic lentis.GuojiYankeZazhi(IntEyeSci) 2016;16(4):651-653

摘要

先天性晶狀體脫位是由于先天發育異常導致晶狀體懸韌帶部分或全部缺損離斷,引起對晶狀體的懸掛力量不平衡或喪失,從而導致晶狀體離開正常生理位置的一種結締組織疾病，具有明顯的遺傳傾向。近年來對于分子病因學的探究使得我們進一步了解了先天性晶狀體脫位的發病機制，本文對于與先天性晶狀體脫位相關的突變基因進行歸納總結，為指導臨床診斷與治療提供一定參考依據。

關鍵詞：先天性晶狀體脫位；基因；突變

引用：夏文佼，鞏雪，肖偉.先天性晶狀體脫位致病基因研究進展.國際眼科雜志2016;16(4):651-653

0引言

先天性晶狀體脫位主要與基因突變有關，以常染色體顯性遺傳為主，少數表現為常染色體隱性遺傳。既可作為孤立的眼部異常單獨發生也可作為某些綜合征的眼部異常表現之一出現。由于先天性晶狀體脫位常繼發嚴重屈光不正、視網膜脫離、青光眼及葡萄膜炎，造成進行性眼部損害，所以其早期診斷與治療尤為重要。下面我們將對與遺傳性先天性晶狀體脫位可能相關的基因進行闡述。

1原纖蛋白基因

晶狀體懸韌帶在赤道部環形連接晶狀體邊緣及睫狀體，是維持晶狀體位置正常的重要結構。其中原纖蛋白為構成晶狀體懸韌帶的主要蛋白之一，由原纖蛋白-1(fibrillin-1,FBN1)基因、原纖蛋白-2(fibrillin-2,FBN2)基因、原纖蛋白-3(fibrillin-3,FBN3)基因編碼。

1.1 FBN1基因FBN1基因(MIM:134797)定位于 15q21.1。該基因主要負責編碼糖蛋白原纖維蛋白-1(fibrillin-1，Fib-1)，是構成細胞外微纖維的主要蛋白之一；1986年由Sakai等[1]首先分離并將其命名原纖維蛋白-1，晶狀體懸韌帶主要由其構成。1991年，Dietz等[2]在馬凡綜合征(Marfan syndrome,MFS)患者的FBN1基因中發現了兩種突變：R239P和 C1409S，并提出 FBN1基因突變是MFS的致病原因。先天性晶狀體脫位作為MFS主要表現之一，與FBN1基因突變有著密不可分的關系，研究顯示FBN1基因突變主要存在于MFS患者及先天性單純性晶狀體脫位患者中。先天性單純性晶狀體脫位發病率為6/100000[3]，在臨床表現上和基因學上均與MFS有重疊性。

馬凡綜合征是一種常染色體顯性遺傳病，發病率為 1/10000，男性多于女性，以眼部、骨骼及心血管先天發育異常為主要特征[4]。眼部異常表現為先天性晶狀體脫位進行性加重, 晶狀體向顳側及上方移位為主，常造成難以矯正的屈光不正或合并弱視，部分患者伴虹膜角膜角異常、脈絡膜及黃斑缺損，因此可繼發青光眼或視網膜脫離等嚴重并發癥。骨骼異常表現為頭長臉長、四肢骨骼細長。心血管異常表現為心臟卵圓孔未閉、動脈瘤或主動脈狹窄等。1996年，Ghent疾病分類學把 FBN1突變作為MFS診斷的主要指標，MFS表現型和基因型均有異質性而且其臨床表現差異很大,嬰兒型MFS在出生后不久就因為心血管系統的疾病去世,非典型MFS表現為晶狀體脫位及輕微骨骼異常，無典型心血管異常，雖無法完全滿足臨床診斷標準，但非典型MFS家系與典型MFS家系可存在相同的基因突變位點；經過進一步學術研究發現隨著時間進展非典型MFS也可逐漸出現典型心血管異常改變[5]。2010年用于診斷MFS的Ghent標準得到更新，稱該種情況為原纖維蛋白病(Fibrillinopathy)[6]。

目前FBN1基因突變是導致MFS的重要原因已經得到科學界的廣泛認可。FBN1基因具有較高的突變率，幾乎90% MFS是由FBN1基因突變引起的[4]，目前已發現的FBN1突變超過1 000種，大多數為錯義突變且為某一MFS家系所特有，只有10%突變可見于不同家系中[1]。突變的位置分布在整個FBN1基因中，而沒有極明顯的熱點位置。

FBN1基因錯義突變經堿基替換后,多肽鏈的氨基酸種類和序列發生改變，喪失原有功能，產生異常蛋白。無義突變導致信使RNA(mRNA)的表達終止，產生截短肽嚴重干擾原纖蛋白聚合及微纖維聚集，阻止原纖維蛋白-1前體轉化為原纖維蛋白-1，反而產生異常FBN1蛋白，突變等位基因的產物干擾野生型等位基因的功能，產生顯性負效應[7]。上述突變產生的異常蛋白對蛋白水解酶敏感性增加，細胞外基質微纖維結構裂解，彈性纖維的穩定性下降，結締組織產生異常改變[8]。通過免疫定位技術檢測FBN1基因突變患者的晶狀體懸韌帶及囊膜，發現其纖維蛋白數量與分布不同程度減少并出現斷裂和片段化，尤其是懸韌帶連接位點，從而進一步明確了FBN1基因突變與晶狀體懸韌帶先天性發育不良及先天性晶狀體脫位等疾病的關系。

1.2 FBN2基因FBN2 基因(MIM：121050)定位于15q23-q31,編碼原纖維蛋白-2。FBN2 與FBN1結構域的數目和排列一致但組織分布不同,且表達早于 FBN1。FBN2 主要分布于彈性組織，在早期形態發育中促進彈性纖維的形成。研究表明FBN2基因突變是導致先天性攣縮性蜘蛛指(趾)征(congenital contractual arachnodactyly,CCA)的最重要原因，CCA是一種常染色體顯性遺傳病,具有MFS樣體征，即也可表現為先天性晶狀體脫位、蜘蛛指(趾)、中度關節攣縮和肌肉痙攣等。

1.3 FBN3基因除FBN1和 FBN2以外,原纖維蛋白家族還有1個類似基因, 即FBN3基因(MIM：608529)。FBN3基因位于19p13,在整體結構上與FBN1和FBN2有60%以上的同源序列。研究結果顯示,FBN3基因突變(c.8121 G>C, p. Cys 2663 Ser)[9]是Weill-Marchesani綜合征(Weill-Marchesani syndrome,WMS)的致病候選基因，同樣可造成先天性晶狀體脫位。

2 TGFBR基因

轉化生長因子-β(transforming growth factor-Beta,TGFB)是分泌多肽的一種，在細胞外基質的形成及內環境穩定的維持中扮演了重要角色。TGFB1和TGFB2在相應配體作用下磷酸化并激活跨膜受體：轉化生長因子-βⅠ型受體(transforming growth factor Beta receptor typeⅠ，TGFBR1)和轉化生長因子-βⅡ型受體(transforming growth factor Beta receptor typeⅡ，TGFBR2)，活化的受體與下游信號分子相互作用傳遞信號，參與形成結締組織和血管平滑肌。當TGFBR1和TGFBR2基因突變后，影響了TGF-βⅠ型和Ⅱ型受體的功能，信號轉導障礙造成細胞外基質發育異常。研究表明MFS的發生與TGFBR1、TGFBR2 基因突變所致的TGF-β信號傳導故障有明確關聯[10]。

TGFBR1基因(MIM：190181)位于9q22，TGFBR2 基因(MIM：190182)位于3p24.1。1993年，Boileau等[11]首先報道了一個與FBN1基因連鎖無關卻有MFS表現的法國家系，初步認為與染色體3p24.2-p25異常有關，這個綜合征被稱為馬凡綜合征2型(Marfan syndrome-2,MFS2)。2004年，Mizuguchi等[12]發現了一位無FBN1基因突變的MFS患者在其染色體3p24.1有一個新的染色體重排,基因座的位置與之前MFS2基因座的位置一致。通過熒光原位雜交分析顯示染色體3p24.1的斷裂點打斷了TGFBR2基因。他們通過重新鑒定之前報道的法國MFS患者，發現在其TGFBR2基因第6個外顯子末端發生了核苷酸置換，出現了異常剪接，導致第525位核苷酸產生了一個提前終止密碼子，證實MFS2實際上是TGFBR2基因。目前已發表與MFS相關的TGFBR1基因突變有2個、TGFBR2相關基因突變有7個，TGFBR1和TGFBR2基因的突變均發生在激酶結構域的保守氨基酸(絲氨酸/蘇氨酸)序列中。

3 ADAMTS基因家族

近年來隨著對晶狀體脫位相關基因的研究及探索，ADAMTS基因的作用越來越受到人們的關注，該基因編碼的含Ⅰ型血小板結合蛋白基序(TSP)的解聚蛋白樣金屬蛋白酶ADAMTS(a disintegrin-like and metal-loproteinase with thrombospondin type1 motif),是一類Zn2+依賴的分泌型金屬蛋白酶,參與組織結構的連接和細胞外基質的降解等[13]。ADAMTS家族中由于突變導致眼部異常的活躍基因主要有ADAMTS10、ADAMTSL4、ADAMTS17、ADAMTS18，其中ADAMTS18基因突變后導致的眼部相關癥狀有小角膜、脈絡膜視網膜萎縮、高度近視、內眥距過寬等[14]。

3.1 ADAMTS10基因ADAMTS10基因(MIM：608990)位于染色體19p13.2-3，該基因突變與Weill-Marchesani 綜合征密切相關[15]。Weill-Marchesani綜合征又名球形晶狀體短指畸形綜合征或短指-晶狀體脫位綜合征[16],是一種由于基質糖蛋白合成異常所致的罕見遺傳性結締組織病,眼部主要表現為球形晶狀體、進行性高度近視、晶狀體半脫位及繼發性閉角型青光眼。高達67%患者均伴有晶狀體脫位，脫位方向以向下為主，少數向上方脫位，極少數脫入前房甚至完全脫入玻璃體腔。本病可分為常染色體隱性遺傳及顯性遺傳。其中隱性遺傳占45%，為ADAMTS10基因突變所致，顯性遺傳占39%，為FBN1基因突變導致，余為散發病例。上述遺傳方式雖然不同，但臨床表現一致，即遺傳異質性和臨床同一性。

3.2 ADAMTSL4基因ADAMTSL4基因(MIM*610113)位于1q21.2，編碼分泌性蛋白廣泛分布于眼部，綁定基質糖蛋白微纖維蛋白-1并促進其沉積于晶狀體懸韌帶，缺乏此蛋白導致懸韌帶發育異常，可引起晶狀體脫位等眼部異常表現。2009年Ahram及同事證實ADAMTSL4基因突變(p.Y595X;c.1785T-->G)與常染色體隱性遺傳的晶狀體脫位[17]、瞳孔異位[18]及眼前節發育障礙有關。

3.3 ADAMTS17基因ADAMTS17基因(MIM *607511)位于15q26.3，突變可引起WMS樣表現[19],2009年Morales等[15]研究并報道了一個晶狀體脫位伴矮身高家系的ADAMTS17同源突變，突變位點位于15q24(c.1721+1G>A)，該家系不滿足WMS的所有診斷標準，作者將其命名為為“類馬切薩尼綜合征”，僅2012年出現過一篇對于該種情況及突變基因的相關報道[20]。

4 CBS基因

胱硫醚合成酶基因(cystathionine β-synthase gene,CBS gene) (MIM*613381)位于21q22，研究顯示該基因突變導致含硫氨基酸(包括蛋氨酸和胱氨酸)降解代謝障礙，引起同型胱氨酸尿癥，也稱假性馬凡綜合征，該病為常染色體隱性遺傳病，發病率約1/900000[21]。1959年由Harris等[22]首次報道，臨床表現包括智力障礙、先天性晶狀體脫位、骨骼畸形及血栓性疾病等。該病患者因參與晶狀體懸韌帶構成的蛋白表達異常，超微結構改變從而導致晶狀體脫位。

5 LTBP2基因

潛在轉化生長因子β結合蛋白2(latent transforming growth factor beta binding protein 2, LTBP2)基因(MIM*602091)位于14q24.3,結構類似FBN1基因，調節細胞生長分化，促進細胞外基質蛋白(如膠原蛋白、彈性蛋白及肌腱蛋白)形成。與其他蛋白不同的是，LTBP2不與潛在轉化生長因子結合，其C末端與FBN1的N末端緊密結合，通過免疫熒光技術檢測，該基因突變后與FBN1基因突變所致的細胞外基質微纖維成分發生相似改變，也有文獻報道該基因純合突變(c.3529G>A)可導致Marchesani 綜合征[23]。

6 COL18A1基因和VSX2基因及 PAX6基因

COL18A1(collagen, type XVIII, alpha 1)基因(MIM*120328) 位于21q22.3，其編碼的蛋白產物參與構成視網膜神經纖維層內界膜及晶狀體囊基底膜，該基因突變(c.3825_3838del:p.Ser1276Alafs*9)可導致Knobloch綜合征，是唯一一種伴晶狀體脫位的先天性玻璃體視網膜病變[24]，以高度近視、玻璃體視網膜病變、晶狀體脫位及枕骨缺損為主要癥狀。VSX2(視覺系統同源框蛋白2)基因(MIM *142993)定位于14q24.3，其同源突變后(c.773delA;p.Lys258SerfsX44)也可產生類似Knobloch綜合征的表現[25]。除此之外，位于11p13的PAX6(Homo sapiens paired box 6)基因(MIM *607108)無義突變(c.307C>T)導致體內產生截短蛋白，產生先天性無虹膜畸形伴白內障、晶狀體脫位、無晶狀體等異常[26]，但較為少見。

7總結

伴隨著基因組學的發展，PCR技術，連鎖分析，基因敲除等技術的熟練應用，近年來對于先天性晶狀體脫位的發病機制探究得更為深入，對其進行科學基因篩查不僅對患病家系意義重大，更可豐富人類疾病的致病基因庫，為該類疾病的分子診斷、產前預測及基因治療提供科學理論依據及臨床指導。

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DOI:10.3980/j.issn.1672-5123.2016.4.15

收稿日期：2015-12-03 修回日期： 2016-03-15

通訊作者：肖偉，畢業于中國醫科大學，博士，教授，博士研究生導師，研究方向:遺傳性白內障基因突變篩查、兒童白內障手術治療.xiaow@sj-hospital.Org

作者簡介：夏文佼，女，在讀碩士研究生，研究方向：白內障。

基金項目：國家自然科學基金資助項目(No.30973276)
作者單位：(110004)中國遼寧省沈陽市，中國醫科大學附屬盛京醫院眼科