EpCAM作為腫瘤診斷標志物的研究進展

司琳琳　楊玉秀

(鄭州大學人民醫院 消化內科　河南 鄭州　450003)

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EpCAM作為腫瘤診斷標志物的研究進展

司琳琳楊玉秀

(鄭州大學人民醫院 消化內科河南 鄭州450003)

【關鍵詞】上皮細胞黏附分子；腫瘤；診斷；預后

上皮細胞黏附分子(epithelial cell adhesion molecule，EpCAM)最早發現于結腸癌中，是一種單次跨膜糖蛋白，參與調節細胞黏附、增殖、 分化、 遷移及信號傳導。大量研究報道發現EpCAM除在正常上皮細胞中表達，還在許多人類腫瘤中異常表達，同時在一些腫瘤中其表達水平與疾病預后相關。EpCAM作為腫瘤診斷標志物受到越來越多的關注。

1EpCAM的結構與功能

1.1EpCAM的結構EpCAM又稱TACSTD1(tumor-associated calcium signal transducer protein 1)，按白細胞分化抗原為CD326，屬單次跨膜Ⅰ型糖蛋白。EpCAM基因位于人染色體2p21，基因長度14 kbp，相對分子量40 kDa，其分子結構由胞外結構域、單次跨膜結構域和胞內結構域3部分構成[1]，其主要編碼一種腫瘤相關抗原，多數表達于正常上皮細胞和上皮源性惡性腫瘤細胞。

1.2EpCAM的功能及與腫瘤發生的關系EpCAM參與調節細胞間黏附、遷移、增殖及信號傳導。EpCAM的過表達可能導致Wnt-β-連環蛋白信號通路這一經典的腫瘤信號傳導通路的激活，通過Wnt級聯反應激活原癌基因e-myc和cyclin A/E的表達，誘導細胞的增殖[2]。

2EpCAM在一些惡性腫瘤中的表達

2.1EpCAM在食管癌中的表達EpCAM在正常食管上皮中呈陰性，但在原發性食管鱗狀細胞癌中，約80%有不同程度的異常表達，且與預后有關。一項早期系統疾病食管癌研究中，檢測EpCAM的表達，結果顯示大多數原發食管癌具有高水平EpCAM表達，而轉移癌細胞中低表達[3]。

一項通過免疫組化法對74例食管鱗狀細胞癌組織樣本的研究中，結果顯示EpCAM的過表達與較差的生存預后(P=0.026)有關。多因素Cox回歸分析表明，EpCAM的過表達是手術治療食管癌(P=0.004)一獨立的預后因素。EpCAM有助于細胞增殖和腫瘤的產生[4]。

2.2EpCAM在胃癌中的表達EpCAM在胃癌組織和細胞系中呈高表達，通過RNA干擾下調EpCAM可以導致細胞增殖的減少和細胞周期停止[5]。在一項有關L1CAM和EpCAM的回顧性研究中，對601例胃癌非黏膜樣本用免疫組化方法檢測EpCAM蛋白水平，結果顯示在247(41.1%)例的腫瘤中檢測到EpCAM蛋白質高表達。同時EpCAM的表達與腫瘤部位、浸潤程度、淋巴結、遠端轉移有關。L1CAM與EpCAM均高表達的患者累積5年生存率明顯更低[6]。

Kroepil等[7]檢測163例原發性胃癌中EpCAM的瘤內表達，腫瘤中陽性率77%，相應淋巴結轉移灶有85%檢測到EpCAM高表達。結果分析EpCAM高表達與較高比例的淋巴結轉移(P=0.03)和較低的中位總生存期(P=0.001)有關。我國亦有類似研究證實了EpCAM在胃癌中的高表達及其預后的關聯性。

2.3EpCAM在結直腸腫瘤中的表達EpCAM最早于1979年發現于結腸癌中。用免疫組化方法對樣本組織芯片進行的一項研究中，1 186例(97.1%)結腸癌中，7例(0.6%)呈弱陽性，1 152例呈強陽性，即EpCAM陽性表達率總計為97.7%，表明EpCAM在結腸癌中的高水平表達[8]。研究發現，EpCAM的高水平表達與腫瘤發展有關，高水平EpCAM表達者多預后不良[9]。在Lynch綜合征相關的回顧性研究中，對樣本進行基因缺失與多重連接探針擴增(MLPA)以及蛋白水平檢測，結果顯示EpCAM蛋白表達的缺失常出現于EpCAM生殖系缺失的患者中。3’外顯子缺失的EpCAM基因與MSH2啟動子甲基化有關，3’外顯子缺失可明顯誘發突變Lynch綜合征。EpCAM亦可以作為鑒別EpCAM生殖缺失的Lynch綜合征的工具[10-11]。

2.4EpCAM在肝癌中的表達在肝癌研究中，EpCAM+細胞具有自我更新分化的能力及較高的侵襲性。Yamashita等[12]將肝細胞癌根據EpCAM及AFP表達的不同分為4型：EpCAM+AFP+、EpCAM-AFP-、EpCAM+AFP-、EpCAM-AFP+，分析各型特點顯示EpCAM+AFP+患者TNM分期晚，多伴門脈受侵，預后差。在一項123例肝癌細胞系研究中，應用cell Search系統對肝癌患者EpCAM陽性的循環腫瘤細胞(circulating tumor cells，CTC)進行檢測，結果顯示CTC在HCC患者中檢出率為66.67%[13]。Schulze等[14]用同樣方法研究檢測了79例樣本，其中59例肝癌，20例肝硬化或良性腫瘤，結果分析發現CTC≥1在肝癌中占 18/59，對照組僅1/19，在EpCAM CTCs陽性群體中總生存期更短(460比746 d)(P=0.017)。在不同巴塞羅那分期，CTCs檢出率有所差異：BCLC級A 1/9，B 6/31和C 11/19(P=0.006)。EpCAM陽性細胞的存在與腫瘤侵襲性和轉移相關。

Yu等[15]用COX比例分析模型，研究結果顯示，合并門靜脈癌栓的肝癌患者EpCAM的單核苷酸多態性(single nucleotide polymorphisms，SNPs)變異與較差的生存數OS顯著相關，論證了SNP rs1126497的基因EpCAM作為合并門靜脈癌栓的非手術肝癌患者預后的獨立生物標志物的可能性。正常肝細胞中EpCAM不表達，用免疫組化法分析肝活檢組織，33例慢性乙肝，69例慢性丙肝，12例正常肝組織，并對其進行纖維化程度分度及分期，結果顯示EpCAM陽性細胞在早期肝炎組織中罕見，而在肝炎后期顯著增高同時伴隨有膽管反應。在肝硬化組織中，EpCAM的異常表達提示EpCAM存在于受損肝細胞中[16]。

2.5EpCAM在乳腺癌中的表達Osta等[17]在研究中發現，原發性乳腺癌組織中EpCAM的表達高于正常組織100倍，同時在淋巴結轉移灶中EpCAM表達水平高于正常約810倍。Soysal等[18]檢測1 365例乳腺癌，其中660例(48%)中EpCAM呈陽性表達，且在不同亞型中表達不同，分析EpCAM與臨床病例特征聯系，結果顯示EpCAM異常表達與較差存活率顯著相關。

EpCAM可以調節NF-κB轉錄因子活性在乳腺癌組織中IL-8的表達，證實EpCAM在調節乳腺癌侵襲信號中的作用[19]。對194個連續淋巴結陰性乳腺癌患者進行長期隨訪，分析EpCAM表達對無病生存(DFS)、無轉移生存(MFS)和乳腺癌特異性總生存期(OS)的預后意義，結果提示在未處理淋巴結陰性乳腺癌中，EpCAM的RNA表達與較低的MFS相關[20]。

3結語

多項研究證據表明，EpCAM在多種腫瘤組織中呈高水平表達，可能對腫瘤生物學的很多方面有一定影響。盡管EpCAM表達水平的檢測手段與評估方法不盡相同，EpCAM在人類惡性腫瘤中表達水平升高毋庸置疑，包括頭頸部腫瘤、結腸癌、胰腺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌，且多數研究提示EpCAM在其中扮演著重要角色，也與一些重要的臨床病理學指標相關。

迄今的數據也證明了EpCAM在一些惡性腫瘤中可以作為有價值的預后判斷指標。在食管鱗癌、胃癌、結腸癌、乳腺癌、肝癌中，EpCAM的過表達與腫瘤侵襲轉移及不良預后有關。而在低分化甲狀腺癌、腎透明細胞癌中，EpCAM高表達者可能有較高的生存率，與良好的預后有關[21]。然而，多數實驗研究中對EpCAM的表達水平用陽性率來評價，因此確立一個精準的臨界值對評價其表達水平至關重要，這樣才可能將其應用于常規的臨床試驗中。此外，一些研究中樣本數較小，造成誤差可能，多點更大樣本數的實驗證據需要進一步研究。

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【中圖分類號】R 730.2

doi:10.3969/j.issn.1004-437X.2016.05.029

(收稿日期：2015-12-01)