連續(xù)加速超分割放療和后程加速超分割放療治療食管癌的Meta分析

魏建宏　喬麗平

(山西醫(yī)科大學(xué)汾陽學(xué)院，山西　汾陽　032200)

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連續(xù)加速超分割放療和后程加速超分割放療治療食管癌的Meta分析

魏建宏喬麗平1

(山西醫(yī)科大學(xué)汾陽學(xué)院，山西汾陽032200)

〔摘要〕目的評價連續(xù)加速超分割(CAHF)和后程加速超分割(LCAF) 放射治療食管癌的療效及安全性。方法計算機(jī)檢索PubMed、EMBASE、Web of Science、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫及萬方數(shù)據(jù)庫，并輔以手工檢索。收集CAHF和LCAF放射治療食管癌臨床對照試驗，按照Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.2.質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)，對納入文獻(xiàn)方法學(xué)進(jìn)行質(zhì)量評價，用RevMan5.2軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共納入5篇文獻(xiàn)，共530例患者，其中LCAF 組273例，CAHF組257例患者，經(jīng)Meta分析結(jié)果顯示，與CAHF組相比，LCAF組降低了放射性食管炎〔OR=4.35，95%CI(1.45，13.04)，P=0.009〕、放射性氣管炎〔OR=1.64，95%CI(1.07，2.51)，P=0.02〕的發(fā)生，但對于生存率〔OR=0.89，95%CI(0.71，1.11)，P=0.30〕及局部控制率〔OR=1.00，95%CI(0.76，1.30)，P=0.98〕兩組無明顯差異。結(jié)論后程加速超分割放射治療較全程加速超分割治療食管癌降低不良反應(yīng)，但生存率及局部控制率兩組無明顯差別。

〔關(guān)鍵詞〕食管癌；加速超分割；放射治療；Meta分析

放射治療是食管癌的主要治療手段之一〔1〕。但是常規(guī)分割放療療效不滿意，5 年生存率很低(約10%)〔2〕，治療失敗的主要原因是腫瘤局部未控和復(fù)發(fā)〔3〕。近十年來放射腫瘤學(xué)者對食管癌的分割照射模式進(jìn)行了改進(jìn)和研究，并發(fā)現(xiàn)提高食管癌療效的有效途徑之一：改變時間-劑量-療程，所以國內(nèi)多家單位開展或正在開展食管癌的后程加速超分割(LCAF)方案研究，初步結(jié)果是LCAF 方案相比常規(guī)分割提高了局部控制率及生存率〔4，5〕。而連續(xù)加速超分割(CAHF)放療作為一種新的加速超分割放療的模式較LCAF進(jìn)一步縮短了治療時間，提高患者的放療療效。本文擬探討LCAF與CAHF的療效。

1資料與方法

1.1納入、排除標(biāo)準(zhǔn)(1)經(jīng)病理組織學(xué)證實為食管癌患者，所有病例均為首程治療，以前未接受放療、化療和手術(shù)治療；(2)卡氏評分≥70，年齡≤75 歲；(3)體檢及臨床影像學(xué)檢查沒有發(fā)現(xiàn)鎖骨上淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；(4)相關(guān)檢查顯示無食管穿孔征象及活動性食管出血；(5)患者血象及肝、腎功能均正常，無明顯的放療禁忌證；(6)沒有其他惡性腫瘤病史。

1.2研究類型臨床對照研究，文種限中及英文。

1.3干預(yù)措施試驗組為LCAF組，對照組為CAHF組。全程加速超分割放療，1.5 Gy /次，2次/d，總劑量60~66 Gy。LCAF組先采用常規(guī)分割放療，2.0 Gy/次或2.2 Gy/次，1次/d，劑量至40.0 Gy，然后改用加速超分割放療，1.5 Gy /次，2次/d，總劑量至60~67 Gy。

1.4結(jié)局指標(biāo)生存率、局部控制率、不良反應(yīng)(放射性食管炎、放射性氣管炎)。

1.5檢索方法計算機(jī)檢索PubMed(1992.1-2015.6)、EMBASE(1976.1-2015.6)、 Web of Science(1974.1-2015.6)、CNKI(1992.1-2015.6)、CBM(1992.1-2015.6)及WanFang Data(1992.1-2015.6)。英文檢索詞包括：“(esophageal cancer OR esophageal neoplasm) AND (hyperfrationation radiotherapy)”，中文檢索詞包括：食管癌 OR 食道癌 OR 食管腫瘤 OR 食道腫瘤) AND ( 超分割放射治療 OR 超分割放療)，并追查已納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。所有檢索均采用自由詞與主題詞〔MEDLINE(MeSH)，EMBASE(EMTREE)〕相結(jié)合的方式，反復(fù)檢索之后確定最終檢索方法。

1.6文獻(xiàn)篩選流程及資料提取過程篩選流程由2名專業(yè)研究人員獨(dú)立按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格篩選所檢測的文獻(xiàn)，并提取相關(guān)資料。如遇分歧，兩者討論解決，必要時征詢第三方意見以達(dá)成一致。

1.7統(tǒng)計學(xué)處理采用RevMan5.2軟件進(jìn)行Meta分析，計數(shù)資料采用比值比(OR)及95%CI。所納入研究結(jié)果首先采取異質(zhì)性檢驗，若P≥0.1；I2<50%，提示研究間同質(zhì)性好，采用固定效應(yīng)模型分析；若P<0.1；I2>50%，則研究結(jié)果間同質(zhì)性差，則分析其異質(zhì)性的來源，是臨床異質(zhì)性還是統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，并對可能導(dǎo)致異質(zhì)性來源的因素進(jìn)行相關(guān)的亞組分析。若各個研究間具有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性而無臨床異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型，分析并慎重解釋結(jié)果及異質(zhì)性對于結(jié)果的影響。

2結(jié)果

2.1納入研究的基本特征初檢出相關(guān)文獻(xiàn)98篇，閱讀題目及摘要排除80篇(綜述45篇，重復(fù)文獻(xiàn)10篇，非臨床研究25篇)，初步納入相關(guān)文獻(xiàn)18篇，閱讀全文后排除13篇(隨訪時間5年2篇，不符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)10篇，數(shù)據(jù)不足1篇)，最終納入5篇文獻(xiàn)〔6~10〕，均為隨機(jī)研究，全為中文，分配隱藏不詳，選擇性報告結(jié)果不詳，其他偏倚不詳。共530例患者，其中LCAF 組273例，CAHF組257例。納入研究的質(zhì)量評價及基本特征見表1。

表1　納入研究的質(zhì)量評價

2.2Meta分析結(jié)果

2.2.1總生存率4個研究報道了1、3年生存率〔6~9〕，3個研究報道了5年生存率〔6，7，9〕，1年、3年及5年生存率各研究間同質(zhì)性均較好(P=0.97，I2=0%；P=0.79，I2=0%；P=0.95，I2=0%)。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，1年、3年及5年生存率中兩組差異均無統(tǒng)計學(xué)意義〔1年生存率OR=0.90，95%CI(0.60，14.3)，P=0.61；3年生存率OR=0.88，95%CI(0.62，1.24)，P=0.46；5年生存率OR=0.89，95%CI(0.57，1.98)，P=0.60〕；總的生存率兩組也無統(tǒng)計學(xué)差異〔OR=0.89，95%CI(0.71，1.11)，P=0.30〕。

2.2.2局部控制率3個研究報道了1年、3年〔6，8，9〕及5年局部控制率〔6，7，9〕，各研究間同質(zhì)性均較好(P=0.45，I2=0%；P=0.48，I2=0%；P=0.04，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，1年、3年及5年局部控制率中兩組差異均無統(tǒng)計學(xué)意義〔1年局部控制率OR=1.07，95%CI(0.66，1.74)，P=0.78；3年局部控制率OR=0.87，95%CI(0.58，1.32)，P=0.52；5年局部控制率OR=1.12，95%CI(0.68，1.87)，P=0.65〕；總的局部控制率兩組也無統(tǒng)計學(xué)差異〔OR=1.00，95%CI(0.76，1.30)，P=0.98〕。提示，LCAF組與CAHF組相比，局部控制均無明顯提高。

2.2.3放射性食管炎5個研究報道了放射性食管炎〔6~10〕，各研究間同質(zhì)性均較好(P=0.02，I2=71%)。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，放射性食管炎兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔OR=4.35，95%CI(1.45，13.04)，P=0.009〕。

2.2.4放射性氣管炎4個研究報道了放射性氣管炎〔7~10〕，各研究間同質(zhì)性較好(P=0.70，I2=0%)。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，放射性氣管炎兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔OR=1.64，95%CI(1.07，2.51)，P=0.02〕。

3討論

目前，臨床大多數(shù)認(rèn)為常規(guī)分割放療腫瘤局部失敗的主要原因是存活腫瘤干細(xì)胞的加速再增殖，所以抑制腫瘤干細(xì)胞加速再增殖是提高腫瘤局部控制率及生存率的關(guān)鍵因素。腫瘤的潛在倍增時間與加速再增殖關(guān)系密切，而常規(guī)分割總治療時間過長，對治療增殖快的腫瘤可能不利，而非常規(guī)分割治療會比常規(guī)分割治療獲得更大的治療增益比〔7〕。縮短總治療時間可以提高腫瘤局部控制率〔11〕。因此加速超分割技術(shù)得以利用并不斷完善與發(fā)展。本研究結(jié)果表明，CAHF組與LCAF組相比，進(jìn)一步縮短了總的治療時間，但是對于生存率及局部控制率沒有明顯的改善，這說明除了腫瘤細(xì)胞的加速再增殖因素以外，還有一些其他因素影響著放療療效，這需要臨床進(jìn)一步的研究和探討。但是加速超分割較常規(guī)放療相比增加了不良反應(yīng)的發(fā)生，如放射性食管炎、放射性氣管炎，而全程加速放療較后程加速這些不良反應(yīng)更嚴(yán)重。目前認(rèn)為這可能與全程加速超分割增加了放療總劑量，縮短了總的治療時間，從而加重了急性放射性食管炎和肺炎的發(fā)生有關(guān)，而后程加速放療雖也加大了總劑量，但放療的時間及劑量學(xué)更符合放療生物學(xué)特點(diǎn)〔12〕，同時也與給晚反應(yīng)的肺組織留下了充足的修復(fù)時間有關(guān)。以前的研究〔13〕也論證了本研究的結(jié)果。

4參考文獻(xiàn)

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〔2015-12-09修回〕

(編輯李相軍)

The effect of continuous accelerated hyperfractionated and late-course accelerated hyperfractionated radiotherapy on esophageal cancer：a Meta-analysis

WEI Jian-Hong, QIAO Li-Ping.

Fenyang College, Shanxi Medical University, Fenyang 032200, Shanxi, China

【Abstract】ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of continuous accelerated hyperfractionated ( CAHF) and late-course accelerated hyperfractionated radiotherapy(LCAF) in the treatment of esophageal carcinoma. MethodsPubMed, EMBASE, Web of Science, China National knowledge internet, China Biology Medicine, Wan Fang Data were searched, the related field and other magazines were retrieved manually to identify all clinical controlled trials on CAHF versus LCAF in the treatment of esophageal carcinoma. Quality assessment and date extraction were done according to the Cochrane Reviewer's handbook 5.2. Meta-analysis was performed by RevMan5.2 software.ResultsThere were 5 studies included, total 530 patients, 257 in CAHF group，273 in LCAF group. The meta-analysis showed that LCAF reduced the incidence rate of acute radiation trachitis〔OR=1.64,95% CI(1.07,2.51),P=0.02〕 and acute radiation oesophagitis〔OR=4.35,95% CI(1.45,13.04),P=0.009〕 versus CAHF. But there were no significant benefit for LCAF and CAHF in survival〔OR=0.89，95%CI(0.71，1.11),P=0.30〕 and local control rates 〔OR=1.00，95%CI(0.76，1.30),P=0.98〕.ConclusionsThe toxicities of CAHF are heavier than LCAF, but the survival rate and local control rate have no significant differences.

【Key words】Esophageal carcinoma; Accelerated hyperfractionation radiotherapy; Radiotherapy; Meta-analysis

〔中圖分類號〕R735

〔文獻(xiàn)標(biāo)識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)07-1634-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.07.044

基金項目：國家自然科學(xué)基金資助項目(30671777)；山西省自然科學(xué)基金資助項目(2013011052-2)

1汾陽醫(yī)院口腔科

第一作者：魏建宏(1972-)，男，碩士，副教授，主要從事神經(jīng)毒理研究。