絕經后女性激素替代治療與尿失禁關系的Meta分析

朱靈平，遲春花

100034北京市，北京大學第一醫(yī)院全科醫(yī)學教研室(朱靈平，遲春花)，呼吸科(遲春花)

?

·論著·

絕經后女性激素替代治療與尿失禁關系的Meta分析

朱靈平，遲春花

100034北京市，北京大學第一醫(yī)院全科醫(yī)學教研室(朱靈平，遲春花)，呼吸科(遲春花)

【摘要】目的系統(tǒng)評價絕經后女性激素替代治療與尿失禁的關系。方法全面檢索PubMed、EMBase、Cochrane Library、CNKI、萬方電子期刊，檢索時間均為建庫至2015年8月,納入激素替代治療與尿失禁關系的隨機對照試驗，并進行文獻質量評價和資料提取，提取研究對象的基本特征、試驗設計細節(jié)、治療方案、有效例數，對同質研究進行Meta分析。結果共納入8項研究，6項為高質量研究，2項為低質量研究。Meta分析結果表明：絕經后健康女性使用激素替代治療會導致尿失禁的發(fā)生率增加〔RR=1.48，95%CI(1.30,1.68)，P<0.000 01〕；絕經后存在尿失禁的患者在使用激素替代治療后尿失禁癥狀未見明顯好轉〔RR=0.98，95%CI(0.76,1.26)，P=0.87〕。結論絕經后的健康女性使用激素替代治療后尿失禁的發(fā)生率會顯著增加，而存在尿失禁的絕經后女性在使用激素替代治療后不會改善尿失禁癥狀。

【關鍵詞】雌激素替代療法；尿失禁；Meta分析

朱靈平，遲春花.絕經后女性激素替代治療與尿失禁關系的Meta分析[J].中國全科醫(yī)學，2016，19(11)：1318-1321.[www.chinagp.net]

Zhu LP,Chi CH.Relationship between hormonal replacement treatment and urinary incontinence in postmenopausal women：a Meta analysis[J].Chinese General Practice，2016，19(11)：1318-1321.

對社區(qū)絕經后女性人群調查顯示尿失禁發(fā)病率為15%～50%，并且為男性發(fā)病率的2倍[1-3]。雌激素缺乏會導致下尿路萎縮，進而導致一系列的癥狀[4]。所以關于激素替代治療(HRT)對絕經后女性尿失禁的作用一直處于爭議之中。對于需要長期采用HRT的絕經后女性來說，尿失禁會嚴重影響其生活質量。有研究顯示HRT對尿失禁有積極的作用[5]。然而另有研究顯示HRT會導致尿失禁的發(fā)生[6]。目前，對于HRT的推薦為具有中至重度更年期癥狀者予以短期低劑量治療，而不適用于所有的具有更年期癥狀者[7]，HRT常用的藥物有結合雌激素(CEE)和孕激素(MPA)。由于更年期癥狀中包括尿路癥狀，所以系統(tǒng)評價HRT與尿失禁關系對雌激素的正確使用具有臨床指導意義。

本研究通過收集2015年8月以前發(fā)表的關于絕經后女性HRT與尿失禁關系的隨機對照試驗(RCT)進行系統(tǒng)評價。期望回答以下問題：(1)HRT是否導致尿失禁；(2)HRT對患有尿失禁的絕經后女性患者是否有治療作用。

1資料與方法

1.1文獻納入與排除標準僅納入已發(fā)表的關于絕經后女性HRT與尿失禁的關系的RCT，文種設定為中文與英文。排除綜述文獻與重復研究。

1.1.1研究對象絕經后健康女性和絕經后患有尿失禁女性。排除以下情況：合并泌尿系感染、心臟疾病、血栓性疾病、腫瘤性疾病者及已經使用HRT的患者。

1.1.2干預措施(1)單一用藥方案：CEE與安慰劑對照；(2)聯合用藥方案：CEE+MPA與安慰劑對照。

1.1.3結局指標使用尿失禁評分(SI+DI)表作為結果指標均被納入。

1.2檢索策略計算機檢索PubMed、EMBase、Cochrane Library、CNKI、萬方電子期刊，檢索時間均為建庫至2015年8月。 PubMed、EMBase和Cochrane Library的檢索策略：(Postmenopause OR Post-menopause OR post Menopause OR Post-Menopause OR Postmenopausal Period OR Period,Postmenopausal OR Post-menopausal Period OR Period,Post-menopausal OR Post Menopausal Period) AND (Hormones OR Hormone OR Hormone Receptor Agonists OR Agonists,Hormone Receptor OR Receptor Agonists,Hormone)AND ( Urinary Incontinence OR Urinary,Incontinence) AND (Randomized Controlled Trials OR Controlled Clinical Trials,Randomized OR Clinical Trials,Randomized OR Trials,Randomized Clinical OR Randomized Controlled Trials)。CNKI 和萬方電子期刊由于相關的RCT研究較少，為擴大搜索范圍，僅用“激素替代治療 AND 臨床隨機對照試驗”進行檢索，并追蹤查閱相似文獻與參考文獻。

1.3文獻質量評價

1.3.1文獻篩選通過閱讀文獻標題、摘要，排除明顯不符合納入標準的文獻，對可能符合納入標準的RCT進行全文閱讀，以確定是否真正符合納入標準。

1.3.2質量評價采用改良Jadad 量表[8]評價納入文獻的方法學質量。包括：(1)是否有隨機分配方法；(2)是否有分配隱藏方案；(3)是否使用盲法評價療效；(4)是否有退出機制。前3條標準按照“恰當”“不恰當”“不清楚”來劃分，最后一條按照“描述”和“未描述”來劃分，評價總分為7分，其中1～3分為低質量研究，4～7分為高質量研究。

1.4資料提取根據事先制定的資料提取表格，由2名研究人員獨立對納入的文獻進行全文閱讀并提取資料，當意見不一致時，由第三方進行分析評定，對于資料不全或有歧義的文獻，聯系作者獲取準確結果。提取的主要資料包括：研究對象的基本特征(例數、年齡、合并癥)、試驗設計細節(jié)(隨機方案、盲法、分配隱藏、失訪例數及原因)、治療方案、有效例數。

1.5統(tǒng)計學方法使用RevMan 5.2.3軟件進行統(tǒng)計分析。首先對納入文獻進行異質性分析，使用Q檢驗和I2值分析統(tǒng)計學異質性，若P≥0.10，I2<50%，表明無統(tǒng)計學異質性，Meta分析選擇固定效應模型，否則選擇隨機效應模型進行系統(tǒng)評價，同時使用漏斗圖監(jiān)測發(fā)表偏倚。對于計數資料采用Mantel-Haenszel方法，計算效應量RR及其95%可信區(qū)間(95%CI)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1文獻檢索結果最初篩選出13篇文獻，排除6篇，納入7篇[9-15]，共有8項RCT，其中Manson等[15]研究中包含兩項RCT；均為英文文獻，文獻篩選流程見圖1。

2.2納入文獻的基本特征

2.2.1研究設計納入的8項RCT均報道使用隨機方法，按照改良Jadad量表評分，7分者3項[10,15]，6分者2項[9,12]，4分者1項[13]，2分者1項[11]，1分者1項[14]，其中6項為高質量研究[9-10,12-13,15]。

2.2.2干預方案7項RCT[9-10,12-15]采用HRT，1項RCT[11]采用HRT和盆底肌運動鍛煉治療。7項RCT報告了試驗組和對照組基線資料的統(tǒng)計學檢驗，兩組具有可比性；1項RCT[13]未描述基線情況。納入文獻的基本特征見表1。

2.2.3干預措施(1)絕經后健康女性干預措施：3項研究(2項[13,15]為0.625 mg CEE；1項[14]只描述為雌激素治療，劑量不詳)為雌激素與安慰劑對照，1項[15]為0.625 mg CEE+2.5 mg MPA治療。(2)有尿失禁的絕經后女性干預措施：1項[10]為2 mg雌激素與安慰劑對照，1項[9]為0.625 mg CEE+10 mg MPA與安慰劑對照，1項[12]為0.625 mg CEE+2.5 mg MPA與安慰劑對照，1項[11]為1 mg雌激素和盆底肌鍛煉與盆底肌鍛煉對照。

表1　納入文獻的基本特征

注：CEE=結合雌激素，MPA=孕激素

2.2.4結局指標4項研究[13-15]報道了絕經后健康女性使用激素治療后發(fā)生尿失禁的風險。4項研究[9-12]報道了有尿失禁的絕經后女性使用激素治療尿失禁的有效率。

2.3絕經后健康女性使用激素治療后發(fā)生尿失禁的風險4項RCT總共納入了28 865例研究對象，3項[13-15]使用雌激素作為干預措施，1項[15]使用雌激素和MPA進行干預。各項研究間存在統(tǒng)計學異質性(P=0.01，I2=73%)，故采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示兩組尿失禁發(fā)生率間差異有統(tǒng)計學意義〔RR=1.48,95%CI(1.30,1.68)；P<0.000 01，見圖2〕，干預組使用HRT會使絕經后健康女性尿失禁的發(fā)生風險增加。敏感性分析：剔除Steinauer等[14]研究后，各研究間無統(tǒng)計學異質性(P=0.23,I2=33%),采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示兩組尿失禁發(fā)生率間差異有統(tǒng)計學意義〔RR=1.55,95%CI(1.45,1.67)；P<0.000 01，見圖3〕。圖4為該Meta 分析的漏斗圖，漏斗圖對稱性不佳，提示可能存在發(fā)表偏倚。

2.4有尿失禁的絕經后女性患者使用激素治療后的有效情況4項RCT共納入了1 578例研究對象。1項[10]為雌激素與安慰劑對照，2項[9,12]為CEE和MPA與安慰劑對照，1項[11]為雌激素和盆底肌鍛煉與盆底肌鍛煉對照。各研究間存在統(tǒng)計學異質性(P=0.000 4，I2=84%)，故采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示兩組治療尿失禁的有效率間差異無統(tǒng)計學意義〔RR=0.98,95%CI(0.76,1.26)；P=0.87，見圖5〕。敏感性分析：剔除Jackson等[10]研究后，各研究間無統(tǒng)計學異質性(P=0.59,I2=0)，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示兩組治療尿失禁的有效率間差異無統(tǒng)計學意義〔RR=1.23,95%CI(0.64,2.38)；P=0.54，見圖6〕。圖7為該Meta分析的漏斗圖，各點均勻分布在中線左右，提示不存在發(fā)表偏倚。

圖1　文獻檢索流程圖

圖2　絕經后健康女性HRT與安慰劑治療尿失禁發(fā)生率比較的森林圖

Figure 2Forest plot of the comparison of the incidence of urinary incontinence between using HRT and using placebo for menopausal and healthy women

圖3　絕經后健康女性HRT尿失禁發(fā)生風險的敏感性分析森林圖

Figure 3Forest plot of sensitivity analysis of the risk of urinary incontinence in menopausal and healthy women using HRT

圖4絕經后健康女性HRT尿失禁發(fā)生風險的文獻發(fā)表偏倚的漏斗圖

Figure 4Funnel plot of publication bias of the risk of urinary incontinence in menopausal and healthy women using HRT

圖5　絕經后的尿失禁患者HRT與安慰劑治療有效率比較的森林圖

Figure 5Forest plot of the comparison of the effective rate between using HRT and using placebo for menopausal patients with urinary incontinence

圖6　絕經后的尿失禁患者HRT有效率的敏感性分析森林圖

Figure 6Forest plot of sensitivity analysis of the effectiveness rate after menopausal patients with urinary incontinence using HRT

圖7　絕經后的尿失禁患者HRT有效率的文獻發(fā)表偏倚的漏斗圖

Figure 7Funnel plot of publication bias of the effective rate after menopausal patients with urinary incontinence using HRT

3討論

HRT在絕經后女性患者中使用較為常見，而尿失禁在絕經后女性患者中也較為常見。本Meta分析結果提示，HRT會導致尿失禁發(fā)生，而且HRT對于尿失禁無明顯治療效果。所以在制定絕經后女性患者HRT方案時，需要考慮有可能導致尿失禁發(fā)生增加的風險，尤其是對于絕經后主要表現為尿失禁的患者，使用HRT時應注意有無加重的風險。

2012年Cody等[16]在CochraneDatabaseofSystematicReviews雜志上發(fā)表了1篇關于雌激素對絕經后女性尿失禁的治療效果的系統(tǒng)評價，評價結果提示局部使用雌激素治療可能會改善尿失禁的癥狀，但是使用口服CEE治療可能會加重尿失禁的發(fā)生，但是限于資料有限，對雌激素的劑型、劑量和長期療效暫時不能得出一個直接的證據。考慮到長期全身性使用雌激素治療會導致子宮內膜癌和乳腺癌的發(fā)生，雌激素治療只推薦短暫使用，尤其是那些非子宮術后的患者。本Meta分析結果與此研究結果一致，但其研究未涉及激素治療后會導致絕經后健康女性出現尿失禁這一狀況，而本Meta分析對這一問題給出了答案：即使用HRT會增加絕經后健康女性尿失禁的發(fā)生風險。

本研究的優(yōu)勢在于率先使用Meta分析系統(tǒng)性地回答了絕經后女性使用HRT會導致尿失禁發(fā)生的風險及絕經后女性使用HRT并不能改善尿失禁狀況，對于絕經后女性使用HRT治療有一定的參考意義。

而本研究也存在很大的局限性，由于檢索的數據庫偏少，數據來源較少，納入的少部分文獻質量欠佳，未對結果進行更進一步的分析，進一步分析可涉及尿失禁的亞組分型，HRT的時間及劑型、使用途徑、絕經年限與療效等。所以進一步擴大檢索的數據庫及進行更進一步的RCT研究非常有必要。同時納入的文獻主要為國外文獻，由于國內相關的RCT研究少且質量不高，對于中國人群應用該結果需要進一步斟酌。

4結論

綜上所述，HRT與尿失禁關系在絕經后女性是比較復雜的，HRT可能會使絕經后健康女性尿失禁發(fā)生的風險增加；同時HRT不會改善已患有尿失禁的絕經后女性患者的尿失禁癥狀，所以臨床工作中在為絕經后女性患者制定HRT方案時，有必要提前評估尿失禁的程度并告知尿失禁的風險。

作者貢獻：朱靈平參與文獻檢索、資料提取、數據分析及論文撰寫；遲春花參與文獻檢索、論文修改。

本文無利益沖突。

參考文獻

[1]Diokno AC,Brock BM,Brown MB,et al.Prevalence of urinary incontinence and other urological symptoms in the noninstitutionalized elderly[J].J Urol,1986,136(5):1022-1025.

[2]Brown JS,Seeley DG,Fong J,et al.Urinary incontinence in older women:who is at risk?[J].Obst Gynecol,1996,87(5):715-721.

[3]Thom DH,Van Den Eeden SK,Brown JS.Evaluation of parturition and other reproductive variables as risk factors for urinary incontinence in later life[J].Obstet Gynecol,1997,90(6):983-989.

[4]Dmowski WP.Current concepts in the management of endometriosis[J].Obstet Gynecol Annu,1980,220(6):867.

[5]Al-Badr A,Ross S,Soroka D,et al.What is the available evidence for hormone replacement therapy in women with stress urinary incontinence?[J].J Obstet Gynaecol Can,2003,25(7):567-574.

[6]Quinn SD,Domoney C.The effects of hormones on urinary incontinence in postmenopausal women[J].Climacteric,2009,12(2):106-113.

[7]Sassarini J,Lumsden MA.Oestrogen replacement in postmenopausal women[J].Age and Ageing,2015,44(4):551-558.

[8]梁萬年.醫(yī)學科研方法學[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2002.

[9]Fantl JA,Bump RC,Robinson D,et al.Efficacy of estrogen supplementation in the treatment of urinary incontinence[J].Obstet Gynecol,1996,88(5):745-749.

[10]Jackson S,Shepherd A,Brookes S,et al.The effect of oestrogen supplementation on post‐menopausal urinary stress incontinence:a double‐blind placebo‐controlled trial[J].Br J Obstet Gynaecol,1999,106(7):711-718.

[11]Ishiko O,Hirai K,Sumi T,et al.Hormone replacement therapy plus pelvic floor muscle exercise for postmenopausal stress incontinence.A randomized,controlled trial[J].J Reprod Med,2001,46(3):213-220.

[12]Grady D,Brown JS,Vittinghoff E,et al.Postmenopausal hormones and incontinence:the heart and estrogen/progestin replacement study[J].Obstet Gynecol,2001,97(1):116-120.

[13]Goldstein SR,Johnson S,Watts NB,et al.Incidence of urinary incontinence in postmenopausal women treated with raloxifene or estrogen[J].Menopause,2005,12(2):160-164.

[14]Steinauer JE,Waetjen LE,Vittinghoff E,et al.Postmenopausal hormone therapy:does it cause incontinence?[J].Obstet Gynecol,2005,106(5 Pt 1):940.

[15]Manson JAE,Chlebowski RT,Stefanick ML,et al.Menopausal hormone therapy and health outcomes during the intervention and extended poststopping phases of the Women′s Health Initiative randomized trials[J].JAMA,2013,310(13):1353-1368.

[16]Cody JD,Richardson K,Richardson K,et al.Oestrogen therapy for urinary incontinence in post-menopausal women[J].Cochrane Database Syst Rev,2012,10:CD001405.

(本文編輯：王俊懿)

Relationship Between Hormonal Replacement Treatment and Urinary Incontinence in Postmenopausal Women：A Meta Analysis

ZHULing-ping,CHIChun-hua.

GeneralPracticeTeachingandResearchOffice，PekingUniversityFirstHospital，Beijing100034，China

【Abstract】ObjectiveTo assess the relationship between hormone replacement treatment(HRT) and urinary incontinence in postmenopausal women.MethodsRandom control trials about the relation between HRT and urinary incontinence were retrieved from PubMed,EMBase,Cochrane Library,CNKI,and Wanfang Data,with a retrieval time range from database establishment to August 2015.Literature quality evaluation and data extraction were conducted.The content extracted included the basic characteristics,the details of trial design,treatment methods and the number of effective cases.Meta analysis was conducted on homogeneous studies.ResultsA total of 8 studies were included,including 6 high-quality studies and 2 low-quality studies.Meta analysis showed the following results:the use of HRT by postmenopausal and healthy women increased the incidence of urinary incontinence 〔RR=1.48，95%CI(1.30,1.68)，P<0.000 01〕;patients with urinary incontinence after menopause saw no recovery after the use of HRT 〔RR=0.98，95%CI(0.76,1.26)，P=0.87〕.ConclusionThe incidence of urinary incontinence in postmenopausal and healthy women who use HRT increases,and postmenopausal women who have urinary incontinence see no remission of urinary incontinence after the use of HRT.

【Key words】Estrogen replacement therapy;Urinary incontinence;Meta-analysis

(收稿日期：2015-09-20；修回日期：2016-02-26)

【中圖分類號】R 459.1 R 694.54

【文獻標識碼】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.11.019

·醫(yī)學循證·