絕經(jīng)后女性激素替代治療與尿失禁關(guān)系的Meta分析

朱靈平，遲春花

100034北京市，北京大學(xué)第一醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)教研室(朱靈平，遲春花)，呼吸科(遲春花)

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·論著·

絕經(jīng)后女性激素替代治療與尿失禁關(guān)系的Meta分析

朱靈平，遲春花

100034北京市，北京大學(xué)第一醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)教研室(朱靈平，遲春花)，呼吸科(遲春花)

【摘要】目的系統(tǒng)評(píng)價(jià)絕經(jīng)后女性激素替代治療與尿失禁的關(guān)系。方法全面檢索PubMed、EMBase、Cochrane Library、CNKI、萬方電子期刊，檢索時(shí)間均為建庫(kù)至2015年8月,納入激素替代治療與尿失禁關(guān)系的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，并進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)和資料提取，提取研究對(duì)象的基本特征、試驗(yàn)設(shè)計(jì)細(xì)節(jié)、治療方案、有效例數(shù)，對(duì)同質(zhì)研究進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共納入8項(xiàng)研究，6項(xiàng)為高質(zhì)量研究，2項(xiàng)為低質(zhì)量研究。Meta分析結(jié)果表明：絕經(jīng)后健康女性使用激素替代治療會(huì)導(dǎo)致尿失禁的發(fā)生率增加〔RR=1.48，95%CI(1.30,1.68)，P<0.000 01〕；絕經(jīng)后存在尿失禁的患者在使用激素替代治療后尿失禁癥狀未見明顯好轉(zhuǎn)〔RR=0.98，95%CI(0.76,1.26)，P=0.87〕。結(jié)論絕經(jīng)后的健康女性使用激素替代治療后尿失禁的發(fā)生率會(huì)顯著增加，而存在尿失禁的絕經(jīng)后女性在使用激素替代治療后不會(huì)改善尿失禁癥狀。

【關(guān)鍵詞】雌激素替代療法；尿失禁；Meta分析

朱靈平，遲春花.絕經(jīng)后女性激素替代治療與尿失禁關(guān)系的Meta分析[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2016，19(11)：1318-1321.[www.chinagp.net]

Zhu LP,Chi CH.Relationship between hormonal replacement treatment and urinary incontinence in postmenopausal women：a Meta analysis[J].Chinese General Practice，2016，19(11)：1318-1321.

對(duì)社區(qū)絕經(jīng)后女性人群調(diào)查顯示尿失禁發(fā)病率為15%～50%，并且為男性發(fā)病率的2倍[1-3]。雌激素缺乏會(huì)導(dǎo)致下尿路萎縮，進(jìn)而導(dǎo)致一系列的癥狀[4]。所以關(guān)于激素替代治療(HRT)對(duì)絕經(jīng)后女性尿失禁的作用一直處于爭(zhēng)議之中。對(duì)于需要長(zhǎng)期采用HRT的絕經(jīng)后女性來說，尿失禁會(huì)嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量。有研究顯示HRT對(duì)尿失禁有積極的作用[5]。然而另有研究顯示HRT會(huì)導(dǎo)致尿失禁的發(fā)生[6]。目前，對(duì)于HRT的推薦為具有中至重度更年期癥狀者予以短期低劑量治療，而不適用于所有的具有更年期癥狀者[7]，HRT常用的藥物有結(jié)合雌激素(CEE)和孕激素(MPA)。由于更年期癥狀中包括尿路癥狀，所以系統(tǒng)評(píng)價(jià)HRT與尿失禁關(guān)系對(duì)雌激素的正確使用具有臨床指導(dǎo)意義。

本研究通過收集2015年8月以前發(fā)表的關(guān)于絕經(jīng)后女性HRT與尿失禁關(guān)系的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。期望回答以下問題：(1)HRT是否導(dǎo)致尿失禁；(2)HRT對(duì)患有尿失禁的絕經(jīng)后女性患者是否有治療作用。

1資料與方法

1.1文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)僅納入已發(fā)表的關(guān)于絕經(jīng)后女性HRT與尿失禁的關(guān)系的RCT，文種設(shè)定為中文與英文。排除綜述文獻(xiàn)與重復(fù)研究。

1.1.1研究對(duì)象絕經(jīng)后健康女性和絕經(jīng)后患有尿失禁女性。排除以下情況：合并泌尿系感染、心臟疾病、血栓性疾病、腫瘤性疾病者及已經(jīng)使用HRT的患者。

1.1.2干預(yù)措施(1)單一用藥方案：CEE與安慰劑對(duì)照；(2)聯(lián)合用藥方案：CEE+MPA與安慰劑對(duì)照。

1.1.3結(jié)局指標(biāo)使用尿失禁評(píng)分(SI+DI)表作為結(jié)果指標(biāo)均被納入。

1.2檢索策略計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMBase、Cochrane Library、CNKI、萬方電子期刊，檢索時(shí)間均為建庫(kù)至2015年8月。 PubMed、EMBase和Cochrane Library的檢索策略：(Postmenopause OR Post-menopause OR post Menopause OR Post-Menopause OR Postmenopausal Period OR Period,Postmenopausal OR Post-menopausal Period OR Period,Post-menopausal OR Post Menopausal Period) AND (Hormones OR Hormone OR Hormone Receptor Agonists OR Agonists,Hormone Receptor OR Receptor Agonists,Hormone)AND ( Urinary Incontinence OR Urinary,Incontinence) AND (Randomized Controlled Trials OR Controlled Clinical Trials,Randomized OR Clinical Trials,Randomized OR Trials,Randomized Clinical OR Randomized Controlled Trials)。CNKI 和萬方電子期刊由于相關(guān)的RCT研究較少，為擴(kuò)大搜索范圍，僅用“激素替代治療 AND 臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”進(jìn)行檢索，并追蹤查閱相似文獻(xiàn)與參考文獻(xiàn)。

1.3文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

1.3.1文獻(xiàn)篩選通過閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題、摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，對(duì)可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的RCT進(jìn)行全文閱讀，以確定是否真正符合納入標(biāo)準(zhǔn)。

1.3.2質(zhì)量評(píng)價(jià)采用改良Jadad 量表[8]評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量。包括：(1)是否有隨機(jī)分配方法；(2)是否有分配隱藏方案；(3)是否使用盲法評(píng)價(jià)療效；(4)是否有退出機(jī)制。前3條標(biāo)準(zhǔn)按照“恰當(dāng)”“不恰當(dāng)”“不清楚”來劃分，最后一條按照“描述”和“未描述”來劃分，評(píng)價(jià)總分為7分，其中1～3分為低質(zhì)量研究，4～7分為高質(zhì)量研究。

1.4資料提取根據(jù)事先制定的資料提取表格，由2名研究人員獨(dú)立對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀并提取資料，當(dāng)意見不一致時(shí)，由第三方進(jìn)行分析評(píng)定，對(duì)于資料不全或有歧義的文獻(xiàn)，聯(lián)系作者獲取準(zhǔn)確結(jié)果。提取的主要資料包括：研究對(duì)象的基本特征(例數(shù)、年齡、合并癥)、試驗(yàn)設(shè)計(jì)細(xì)節(jié)(隨機(jī)方案、盲法、分配隱藏、失訪例數(shù)及原因)、治療方案、有效例數(shù)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用RevMan 5.2.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。首先對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，使用Q檢驗(yàn)和I2值分析統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，若P≥0.10，I2<50%，表明無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，Meta分析選擇固定效應(yīng)模型，否則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，同時(shí)使用漏斗圖監(jiān)測(cè)發(fā)表偏倚。對(duì)于計(jì)數(shù)資料采用Mantel-Haenszel方法，計(jì)算效應(yīng)量RR及其95%可信區(qū)間(95%CI)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果最初篩選出13篇文獻(xiàn)，排除6篇，納入7篇[9-15]，共有8項(xiàng)RCT，其中Manson等[15]研究中包含兩項(xiàng)RCT；均為英文文獻(xiàn)，文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

2.2納入文獻(xiàn)的基本特征

2.2.1研究設(shè)計(jì)納入的8項(xiàng)RCT均報(bào)道使用隨機(jī)方法，按照改良Jadad量表評(píng)分，7分者3項(xiàng)[10,15]，6分者2項(xiàng)[9,12]，4分者1項(xiàng)[13]，2分者1項(xiàng)[11]，1分者1項(xiàng)[14]，其中6項(xiàng)為高質(zhì)量研究[9-10,12-13,15]。

2.2.2干預(yù)方案7項(xiàng)RCT[9-10,12-15]采用HRT，1項(xiàng)RCT[11]采用HRT和盆底肌運(yùn)動(dòng)鍛煉治療。7項(xiàng)RCT報(bào)告了試驗(yàn)組和對(duì)照組基線資料的統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，兩組具有可比性；1項(xiàng)RCT[13]未描述基線情況。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

2.2.3干預(yù)措施(1)絕經(jīng)后健康女性干預(yù)措施：3項(xiàng)研究(2項(xiàng)[13,15]為0.625 mg CEE；1項(xiàng)[14]只描述為雌激素治療，劑量不詳)為雌激素與安慰劑對(duì)照，1項(xiàng)[15]為0.625 mg CEE+2.5 mg MPA治療。(2)有尿失禁的絕經(jīng)后女性干預(yù)措施：1項(xiàng)[10]為2 mg雌激素與安慰劑對(duì)照，1項(xiàng)[9]為0.625 mg CEE+10 mg MPA與安慰劑對(duì)照，1項(xiàng)[12]為0.625 mg CEE+2.5 mg MPA與安慰劑對(duì)照，1項(xiàng)[11]為1 mg雌激素和盆底肌鍛煉與盆底肌鍛煉對(duì)照。

表1　納入文獻(xiàn)的基本特征

注：CEE=結(jié)合雌激素，MPA=孕激素

2.2.4結(jié)局指標(biāo)4項(xiàng)研究[13-15]報(bào)道了絕經(jīng)后健康女性使用激素治療后發(fā)生尿失禁的風(fēng)險(xiǎn)。4項(xiàng)研究[9-12]報(bào)道了有尿失禁的絕經(jīng)后女性使用激素治療尿失禁的有效率。

2.3絕經(jīng)后健康女性使用激素治療后發(fā)生尿失禁的風(fēng)險(xiǎn)4項(xiàng)RCT總共納入了28 865例研究對(duì)象，3項(xiàng)[13-15]使用雌激素作為干預(yù)措施，1項(xiàng)[15]使用雌激素和MPA進(jìn)行干預(yù)。各項(xiàng)研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.01，I2=73%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示兩組尿失禁發(fā)生率間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.48,95%CI(1.30,1.68)；P<0.000 01，見圖2〕，干預(yù)組使用HRT會(huì)使絕經(jīng)后健康女性尿失禁的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。敏感性分析：剔除Steinauer等[14]研究后，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.23,I2=33%),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示兩組尿失禁發(fā)生率間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.55,95%CI(1.45,1.67)；P<0.000 01，見圖3〕。圖4為該Meta 分析的漏斗圖，漏斗圖對(duì)稱性不佳，提示可能存在發(fā)表偏倚。

2.4有尿失禁的絕經(jīng)后女性患者使用激素治療后的有效情況4項(xiàng)RCT共納入了1 578例研究對(duì)象。1項(xiàng)[10]為雌激素與安慰劑對(duì)照，2項(xiàng)[9,12]為CEE和MPA與安慰劑對(duì)照，1項(xiàng)[11]為雌激素和盆底肌鍛煉與盆底肌鍛煉對(duì)照。各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.000 4，I2=84%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示兩組治療尿失禁的有效率間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=0.98,95%CI(0.76,1.26)；P=0.87，見圖5〕。敏感性分析：剔除Jackson等[10]研究后，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.59,I2=0)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示兩組治療尿失禁的有效率間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.23,95%CI(0.64,2.38)；P=0.54，見圖6〕。圖7為該Meta分析的漏斗圖，各點(diǎn)均勻分布在中線左右，提示不存在發(fā)表偏倚。

圖1　文獻(xiàn)檢索流程圖

圖2　絕經(jīng)后健康女性HRT與安慰劑治療尿失禁發(fā)生率比較的森林圖

Figure 2Forest plot of the comparison of the incidence of urinary incontinence between using HRT and using placebo for menopausal and healthy women

圖3　絕經(jīng)后健康女性HRT尿失禁發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的敏感性分析森林圖

Figure 3Forest plot of sensitivity analysis of the risk of urinary incontinence in menopausal and healthy women using HRT

圖4絕經(jīng)后健康女性HRT尿失禁發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的文獻(xiàn)發(fā)表偏倚的漏斗圖

Figure 4Funnel plot of publication bias of the risk of urinary incontinence in menopausal and healthy women using HRT

圖5　絕經(jīng)后的尿失禁患者HRT與安慰劑治療有效率比較的森林圖

Figure 5Forest plot of the comparison of the effective rate between using HRT and using placebo for menopausal patients with urinary incontinence

圖6　絕經(jīng)后的尿失禁患者HRT有效率的敏感性分析森林圖

Figure 6Forest plot of sensitivity analysis of the effectiveness rate after menopausal patients with urinary incontinence using HRT

圖7　絕經(jīng)后的尿失禁患者HRT有效率的文獻(xiàn)發(fā)表偏倚的漏斗圖

Figure 7Funnel plot of publication bias of the effective rate after menopausal patients with urinary incontinence using HRT

3討論

HRT在絕經(jīng)后女性患者中使用較為常見，而尿失禁在絕經(jīng)后女性患者中也較為常見。本Meta分析結(jié)果提示，HRT會(huì)導(dǎo)致尿失禁發(fā)生，而且HRT對(duì)于尿失禁無明顯治療效果。所以在制定絕經(jīng)后女性患者HRT方案時(shí)，需要考慮有可能導(dǎo)致尿失禁發(fā)生增加的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是對(duì)于絕經(jīng)后主要表現(xiàn)為尿失禁的患者，使用HRT時(shí)應(yīng)注意有無加重的風(fēng)險(xiǎn)。

2012年Cody等[16]在CochraneDatabaseofSystematicReviews雜志上發(fā)表了1篇關(guān)于雌激素對(duì)絕經(jīng)后女性尿失禁的治療效果的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)結(jié)果提示局部使用雌激素治療可能會(huì)改善尿失禁的癥狀，但是使用口服CEE治療可能會(huì)加重尿失禁的發(fā)生，但是限于資料有限，對(duì)雌激素的劑型、劑量和長(zhǎng)期療效暫時(shí)不能得出一個(gè)直接的證據(jù)?？紤]到長(zhǎng)期全身性使用雌激素治療會(huì)導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌和乳腺癌的發(fā)生，雌激素治療只推薦短暫使用，尤其是那些非子宮術(shù)后的患者。本Meta分析結(jié)果與此研究結(jié)果一致，但其研究未涉及激素治療后會(huì)導(dǎo)致絕經(jīng)后健康女性出現(xiàn)尿失禁這一狀況，而本Meta分析對(duì)這一問題給出了答案：即使用HRT會(huì)增加絕經(jīng)后健康女性尿失禁的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

本研究的優(yōu)勢(shì)在于率先使用Meta分析系統(tǒng)性地回答了絕經(jīng)后女性使用HRT會(huì)導(dǎo)致尿失禁發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)及絕經(jīng)后女性使用HRT并不能改善尿失禁狀況，對(duì)于絕經(jīng)后女性使用HRT治療有一定的參考意義。

而本研究也存在很大的局限性，由于檢索的數(shù)據(jù)庫(kù)偏少，數(shù)據(jù)來源較少，納入的少部分文獻(xiàn)質(zhì)量欠佳，未對(duì)結(jié)果進(jìn)行更進(jìn)一步的分析，進(jìn)一步分析可涉及尿失禁的亞組分型，HRT的時(shí)間及劑型、使用途徑、絕經(jīng)年限與療效等。所以進(jìn)一步擴(kuò)大檢索的數(shù)據(jù)庫(kù)及進(jìn)行更進(jìn)一步的RCT研究非常有必要。同時(shí)納入的文獻(xiàn)主要為國(guó)外文獻(xiàn)，由于國(guó)內(nèi)相關(guān)的RCT研究少且質(zhì)量不高，對(duì)于中國(guó)人群應(yīng)用該結(jié)果需要進(jìn)一步斟酌。

4結(jié)論

綜上所述，HRT與尿失禁關(guān)系在絕經(jīng)后女性是比較復(fù)雜的，HRT可能會(huì)使絕經(jīng)后健康女性尿失禁發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加；同時(shí)HRT不會(huì)改善已患有尿失禁的絕經(jīng)后女性患者的尿失禁癥狀，所以臨床工作中在為絕經(jīng)后女性患者制定HRT方案時(shí)，有必要提前評(píng)估尿失禁的程度并告知尿失禁的風(fēng)險(xiǎn)。

作者貢獻(xiàn)：朱靈平參與文獻(xiàn)檢索、資料提取、數(shù)據(jù)分析及論文撰寫；遲春花參與文獻(xiàn)檢索、論文修改。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：王俊懿)

Relationship Between Hormonal Replacement Treatment and Urinary Incontinence in Postmenopausal Women：A Meta Analysis

ZHULing-ping,CHIChun-hua.

GeneralPracticeTeachingandResearchOffice，PekingUniversityFirstHospital，Beijing100034，China

【Abstract】ObjectiveTo assess the relationship between hormone replacement treatment(HRT) and urinary incontinence in postmenopausal women.MethodsRandom control trials about the relation between HRT and urinary incontinence were retrieved from PubMed,EMBase,Cochrane Library,CNKI,and Wanfang Data,with a retrieval time range from database establishment to August 2015.Literature quality evaluation and data extraction were conducted.The content extracted included the basic characteristics,the details of trial design,treatment methods and the number of effective cases.Meta analysis was conducted on homogeneous studies.ResultsA total of 8 studies were included,including 6 high-quality studies and 2 low-quality studies.Meta analysis showed the following results:the use of HRT by postmenopausal and healthy women increased the incidence of urinary incontinence 〔RR=1.48，95%CI(1.30,1.68)，P<0.000 01〕;patients with urinary incontinence after menopause saw no recovery after the use of HRT 〔RR=0.98，95%CI(0.76,1.26)，P=0.87〕.ConclusionThe incidence of urinary incontinence in postmenopausal and healthy women who use HRT increases,and postmenopausal women who have urinary incontinence see no remission of urinary incontinence after the use of HRT.

【Key words】Estrogen replacement therapy;Urinary incontinence;Meta-analysis

(收稿日期：2015-09-20；修回日期：2016-02-26)

【中圖分類號(hào)】R 459.1 R 694.54

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.11.019

·醫(yī)學(xué)循證·