射頻消融術(shù)聯(lián)合無水乙醇注射治療肝癌療效及安全性的Meta分析

張 凱，李 征，藺淑梅，楊雪亮，孔 穎，劉小靜，張 曦，石 磊，陳云茹，葉 峰

710061陜西省西安市，西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科(張凱，藺淑梅，楊雪亮，孔穎，劉小靜，張曦，石磊，陳云茹，葉峰)；蘭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院普外科(李征)

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·論著·

射頻消融術(shù)聯(lián)合無水乙醇注射治療肝癌療效及安全性的Meta分析

張 凱，李 征，藺淑梅，楊雪亮，孔 穎，劉小靜，張 曦，石 磊，陳云茹，葉 峰

710061陜西省西安市，西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科(張凱，藺淑梅，楊雪亮，孔穎，劉小靜，張曦，石磊，陳云茹，葉峰)；蘭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院普外科(李征)

【摘要】目的本研究旨在系統(tǒng)評價射頻消融術(shù)(RFA)聯(lián)合無水乙醇注射(PEI)治療肝癌的療效及安全性，為臨床實踐與研究提供參考。方法計算機檢索Cochrane Library、PubMed、EMBase、Web of Science、CBM、CNKI、VIP及Wanfang八大數(shù)據(jù)庫，同時輔以其他檢索，收集所有相關(guān)的臨床對照試驗(CCT)。由2位評價員按照研究計劃書進行文獻篩選和資料提取，并對納入文獻的質(zhì)量進行評價后，使用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。結(jié)果共納入15個CCT(1 374例患者)。Meta分析結(jié)果顯示：RFA+PEI組的1、2、3年生存率及腫瘤完全壞死率高于RFA組，局部復(fù)發(fā)率低于RFA組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；除發(fā)熱外，RFA+PEI組不增加其他并發(fā)癥和不良反應(yīng)的發(fā)生率。RFA+PEI組 1年生存率、腫瘤完全壞死率高于PEI組，局部復(fù)發(fā)率低于PEI組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論與單純RFA或單純PEI治療相比，RFA聯(lián)合PEI治療肝癌能明顯提高患者生存率和腫瘤完全壞死率、降低局部復(fù)發(fā)率，并具有較好的臨床安全性。但其長期療效和安全性評價尚需更多大樣本高質(zhì)量的臨床研究進一步驗證。

【關(guān)鍵詞】肝腫瘤；射頻消融術(shù)；無水乙醇注射；臨床對照試驗；Meta分析

張凱，李征，藺淑梅，等.射頻消融術(shù)聯(lián)合無水乙醇注射治療肝癌療效及安全性的Meta分析[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2016，19(11)：1322-1328.[www.chinagp.net]

Zhang K，Li Z，Lin SM，et al.Efficacy and safety of radio-frequency ablation combined with percutaneous ethanol injection in the treatment of liver cancer:a Meta analysis[J].Chinese General Practice，2016，19(11)：1322-1328.

肝癌是世界上最常見的高致死性惡性腫瘤之一，我國死于該疾病患者的數(shù)量占全球總死亡人數(shù)的50%左右，嚴重威脅人類生命健康，并且其發(fā)病率仍在不斷上升，尤其在發(fā)展中國家[1-2]。肝癌起病隱匿，進展迅速，確診時多數(shù)患者已失去手術(shù)機會，預(yù)后差且易復(fù)發(fā)[3]。

目前外科手術(shù)仍是治療肝癌的金標(biāo)準(zhǔn)[4]，但由于外科手術(shù)具有嚴格的選擇標(biāo)準(zhǔn)，適合標(biāo)準(zhǔn)的患者較少，尤其伴有肝硬化者[5]，且術(shù)后5年復(fù)發(fā)率很高[1，6]。這些因素促進了非手術(shù)治療技術(shù)的不斷發(fā)展。現(xiàn)用于治療肝癌的非手術(shù)治療方法很多，經(jīng)皮消融治療是較好的治療方法之一[7]，其中射頻消融術(shù)(radio-frequency ablation，RFA)和經(jīng)皮無水乙醇注射(percutaneous ethanol injection，PEI)是被普遍認可的治療方法[8]。PEI適合于治療直徑不超過2 cm的小肝癌及危險部位肝癌，但由于無水乙醇在瘤內(nèi)的不均勻分布，尤其有瘤內(nèi)間膜存在時，其結(jié)果不可預(yù)測且治療周期長[9]；而RFA具有療效可預(yù)測、治療周期短、可重復(fù)應(yīng)用及創(chuàng)傷小等優(yōu)點，尤其適合于直徑2 cm以上的肝癌，但是不適合危險部位肝癌的治療[10-11]。

RFA聯(lián)合PEI能協(xié)同互補，進一步提高肝癌的治療效果。近年來關(guān)于RFA聯(lián)合PEI治療肝癌的研究不斷出現(xiàn)，但均為小樣本臨床研究且結(jié)論不統(tǒng)一，目前缺乏相關(guān)Meta分析全面評價聯(lián)合療法的療效與安全性。為了更好地指導(dǎo)臨床治療決策，本研究納入RFA聯(lián)合PEI對比單純RFA或單純PEI治療肝癌的臨床對照試驗(controlled clinical trial，CCT)，并采用Meta分析方法，系統(tǒng)評價這兩種療法的療效與安全性。

1資料與方法

1.1文獻納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究類型CCT，無論是否隨機分組，語種不限。

1.1.2研究對象通過組織病理學(xué)或臨床診斷確診為原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性肝癌且不宜手術(shù)的患者。

1.1.3干預(yù)措施RFA+PEI組采用RFA聯(lián)合PEI療法，對照組采用單純RFA或單純PEI治療，兩組均在影像設(shè)備引導(dǎo)下經(jīng)皮操作。

1.1.4測量指標(biāo)(1)療效指標(biāo)：生存率、局部復(fù)發(fā)率、腫瘤完全壞死率；(2)安全性指標(biāo)：并發(fā)癥及不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.1.5排除標(biāo)準(zhǔn)(1)重復(fù)發(fā)表的研究；(2)會議摘要；(3)未設(shè)對照組及無法提取有效數(shù)據(jù)的研究。

1.2文獻檢索及篩選計算機檢索Cochrane Library、PubMed、EMBase、Web of Science、CBM、CNKI、VIP和Wanfang八大數(shù)據(jù)庫，同時輔以其他檢索，搜集所有相關(guān)CCT，檢索時限為各數(shù)據(jù)庫建庫至2014-12-15，檢索語種不限。英文檢索詞包括：hepatic carcinoma，liver carcinoma，hepatic tumour，liver tumour，hepatic cancer，liver cancer，radio-frequency thermal ablation，radiofrequency catheter ablation，RFA，radiofrequency ablation，ablation therapy，percutaneous ablation，percutaneous ethanol injection，PEI，percutaneous alcohol injection，ethanol injection，alcohol injection，controlled clinical trial，CCT。中文檢索詞包括：肝癌、肝臟惡性腫瘤、射頻消融、乙醇注射、酒精注射、無水乙醇、無水酒精、臨床對照試驗。

將各數(shù)據(jù)庫檢索結(jié)果統(tǒng)一導(dǎo)入Endnote文獻管理軟件，根據(jù)預(yù)先制定的標(biāo)準(zhǔn)進行文獻篩選，利用Endnote軟件閱讀題目和摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻，對初步選定的文獻進一步查閱全文并確定最終納入的文獻。

1.3文獻資料提取和質(zhì)量評價對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻進行資料提取，填寫資料提取表。對缺乏的資料嘗試與作者聯(lián)系進行補充。提取資料包括：題目、作者、發(fā)表日期、國家、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)、分組方法、樣本量、患者的基本資料、測量指標(biāo)、統(tǒng)計學(xué)方法、有效性指標(biāo)、安全性指標(biāo)等。對生存率、復(fù)發(fā)率等曲線圖采用Draft Sight 11.3軟件提取數(shù)據(jù)。

總之，奧氮平聯(lián)合丙戊酸鈉治療難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)能提高治療效果，不會增加不良反應(yīng)的發(fā)生，能促進患者認知功能的改善，有很好的應(yīng)用效果。

參考Cochrane標(biāo)準(zhǔn)[12]對文獻質(zhì)量進行評價，質(zhì)量評價條目如下：(1)隨機方法，即隨機序列產(chǎn)生方法；(2)是否實施分配隱藏；(3)是否采用盲法；(4)結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性，對失訪情況的報道；(5)是否選擇性報告研究結(jié)果；(6)其他偏倚來源。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析，計量資料統(tǒng)計量采用均數(shù)差(MD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)表示，計數(shù)資料統(tǒng)計量采用比值比(OR)，各效應(yīng)量均給出其95%CI。結(jié)局指標(biāo)的異質(zhì)性采用Q檢驗進行分析(檢驗水準(zhǔn)設(shè)為α=0.1)，并結(jié)合I2值判斷異質(zhì)性的大小。如各研究結(jié)果間統(tǒng)計學(xué)同質(zhì)性較好(P≥0.1，I2≤50%)，則采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，若存在實質(zhì)的或明顯的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P<0.1，I2>50%)，在排除明顯臨床異質(zhì)性的影響后，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。明顯的臨床異質(zhì)性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或僅行描述性分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1文獻檢索及篩選結(jié)果初檢出相關(guān)文獻1 215篇，通過Endnote文獻管理軟件去重171篇；通過閱讀題目與摘要排除963篇，初步納入文獻81篇并查找全文；精細閱讀全文后排除66篇，其中有6個CCT[13-18]對比了試驗組與對照組，但最終被剔除，原因為：2篇文獻[13-14]與最終納入的另1篇文獻[19]樣本量發(fā)生重疊，另外3篇文獻[15，17-18]干預(yù)措施為肝動脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)聯(lián)合消融治療，1篇文獻[16]各組未提供患者樣本量。最終納入15個CCT[19-33]，其中5篇英文文獻[19，22-24，31]，10篇中文文獻[20-21，25-30，32-33]。共納入1 374例患者，其中RFA+PEI組666例，對照組708例。各文獻之間的樣本量沒有重疊。文獻篩選流程圖見圖1。

2.2納入文獻的基本特征和方法學(xué)質(zhì)量評價各文獻中不同組間患者的性別、年齡、Child分級、腫瘤數(shù)目、腫瘤大小等差異無統(tǒng)計學(xué)意義，組間基線一致，具有良好的可比性(見表1)。僅有2篇文獻[19，21]報告了隨機方法，4篇文獻[24，28-29，33]采取隨機分組，但未描述隨機方法。方法學(xué)質(zhì)量評價見表2。

2.3療效與安全性分析結(jié)果

2.3.1RFA+PEI組與RFA組治療療效的Meta分析結(jié)果

表1　納入文獻的基本特征

注：RFA=射頻消融術(shù)，PEI=無水乙酰注射；T=RFA+PEI組，C=對照組，A/B/C=Child分級A、B、C級，RFA & PEI=對照組同時包括RFA組和PEI組；NA=未提供，a未報告分組平均年齡，僅報告了年齡范圍或總體平均年齡，b僅報告了總體腫瘤大小或范圍，未分組報告

表2　納入文獻的質(zhì)量評價

2.3.1.1生存率共有6篇文獻[19，24-25，27-28，32]報道了生存率。RFA+PEI組1、2、3年生存率均高于RFA組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔1年生存率：OR=2.00，95%CI(1.37，2.94)，P<0.05；2年生存率：OR=2.87，95%CI(1.89，4.34)，P<0.05；3年生存率：OR=2.80，95%CI(1.74，4.50)，P<0.05，見圖2〕。

2.3.1.3并發(fā)癥及不良反應(yīng)發(fā)生率分別有3篇[19，24，30]、3篇[19，21，24]、2篇[24，29 ]文獻報道了疼痛、發(fā)熱、皮膚燒傷的發(fā)生率。RFA+PEI組與RFA組疼痛、皮膚燒傷的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；而RFA+PEI組發(fā)熱發(fā)生率高于RFA組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.006，見表3)。其他并發(fā)癥及不良反應(yīng)情況詳見表4。

圖1　文獻篩選流程圖

Table 4Complications and adverse reactions of RFA+PEI group and RFA group

組別發(fā)熱疼痛皮膚燒傷消融后綜合征門靜脈血栓胸腔積液腹腔積液膽汁瘤肝被膜下出血RFA+PEI組78423201110RFA組59336232111合計137759433221

2.3.2RFA+PEI組與PEI組治療療效的Meta分析結(jié)果

2.3.2.1生存率共有2篇文獻[20，24]報道了1年生存率。RFA+PEI組的1年生存率優(yōu)于PEI組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔OR=6.05，95%CI(1.25，29.34)，P<0.05，見表5〕。

2.3.2.2腫瘤完全壞死率、局部復(fù)發(fā)率分別有2篇[24，26]、3篇[20，24，31]文獻報道了腫瘤完全壞死率、局部復(fù)發(fā)率。RFA+PEI組的腫瘤完全壞死率高于PEI組、局部復(fù)發(fā)率低于PEI組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表5)。

2.3.2.3并發(fā)癥及不良反應(yīng)發(fā)生率納入文獻對安全性報道的標(biāo)準(zhǔn)不一，而且大部分為描述性報道，缺乏具體的臨床數(shù)據(jù)，所以對RFA+PEI組與PEI組的安全性采用描述性分析。根據(jù)納入文獻報道，RFA+PEI組術(shù)后常見并發(fā)癥及不良反應(yīng)有疼痛、發(fā)熱及皮膚燒傷，PEI組術(shù)后常見并發(fā)癥及不良反應(yīng)有疼痛、膽管擴張及發(fā)熱等，經(jīng)對癥處理后均恢復(fù)正常或自行恢復(fù)，無治療相關(guān)性死亡患者(見表6)。

在Meta分析中去掉部分質(zhì)量較差的研究數(shù)據(jù)[26，33]，結(jié)果未發(fā)生逆轉(zhuǎn)且變化較小，證實了Meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性。

圖2　RFA+PEI組與RFA組生存率比較的森林圖

Figure 2Forest plot of comparing overall survival rate between RFA+PEI and RFA

表3　RFA+PEI組與RFA組有效性及安全性比較的Meta分析

表5　RFA+PEI組與PEI組有效性比較的Meta分析

表6RFA+PEI組與PEI組的并發(fā)癥及不良反應(yīng)情況(例)

Table 6Complications and adverse reactions of RFA+PEI group and PEI group

組別疼痛發(fā)熱膽管擴張腹腔積液皮膚燒傷門靜脈血栓膽囊炎肝膿腫RFA+PEI組1911213011PEI組25 3 530210合計4414743221

3討論

EASL-EORTC 2012版臨床實踐指南[1]指出肝癌的全球發(fā)病率仍在不斷增長，每年有749 000例新發(fā)患者，同時每年有692 000例患者死于肝癌，這給全世界衛(wèi)生健康帶來極大負擔(dān)。對于不適合外科手術(shù)的患者，RFA是目前最有前景和首選的治療方式之一，部分研究顯示RFA與手術(shù)療效相當(dāng)[34-35]。但RFA也存在很多不足，目前主要的局限性是不適于靠近大血管、臨近器官等危險部位的肝癌及大肝癌[11，36]。

RFA與PEI在臨床應(yīng)用中各有特色。RFA推薦的消融溫度一般是50～100 ℃，因為溫度過高會引起周圍組織炭化、氣化，反而影響熱能向外傳導(dǎo)[37]。RFA多用于滿足Milan標(biāo)準(zhǔn)的早期肝癌。對于大血管附近的腫瘤，血流引起的熱流失效應(yīng)會明顯降低RFA局部療效[11]；RFA對靠近周圍重要器官等危險部位的腫瘤及5 cm以上的大肝癌作用有限，安全性較差，易致腫瘤殘留[16，38]。PEI適合于直徑小于2 cm的小肝癌及危險部位肝癌。無水乙醇在瘤組織內(nèi)彌散能力有限且分布不均勻，尤其有瘤內(nèi)間膜存在時，因而腫瘤壞死率較低，需反復(fù)多次多點注射才能達到較滿意的效果[9]。

RFA與PEI能協(xié)同互補提高療效，其主要原因有[27，29，39]：(1)RFA的高溫可增加細胞膜通透性，有利于無水乙醇向周圍彌散；(2)RFA能破壞瘤內(nèi)間膜，促進無水乙醇彌散；(3)PEI使微血管栓塞，減少因血流引起的熱流失效應(yīng)，提高RFA療效；(4)無水乙醇可分布到RFA漏空部位，擴大消融范圍，同時增加RFA適應(yīng)證；(5)無水乙醇氣化可延遲RFA電極周圍組織炭化，有利于熱能向外傳導(dǎo)，增加消融范圍。

本研究對納入的國內(nèi)外15篇文獻進行了定量及定性的綜合分析，研究結(jié)果顯示：與單純RFA或單純PEI治療相比，RFA聯(lián)合PEI治療肝癌患者能明顯提高生存率和腫瘤完全壞死率，有效降低局部復(fù)發(fā)率，且具有較好的臨床安全性。由于納入文獻中RFA+PEI組與RFA組對比的文獻較多，通過Meta分析得到的合并樣本量較大，增加了統(tǒng)計學(xué)檢驗效能，因而得出的結(jié)論具有較好的準(zhǔn)確性和論證強度；而RFA+PEI組與PEI組對比的文獻較少，總體樣本量不高，因而統(tǒng)計學(xué)檢驗效能較差，其結(jié)論尚需后期研究進一步驗證。

RFA聯(lián)合PEI實現(xiàn)了協(xié)同互補的優(yōu)勢，能有效擴大腫瘤消融范圍。多項研究顯示，聯(lián)合療法能擴大治療適應(yīng)證，如能提高危險部位腫瘤的療效、對于轉(zhuǎn)移性肝癌及5 cm以上的大肝癌也有較好的效果[16，25，27，29，38，40-41]；另外，該法可以降低RFA能量輸出，減少RFA及PEI的治療頻次及乙醇使用量，這在一定程度上有利于降低并發(fā)癥及不良反應(yīng)的發(fā)生[23，42]。本Meta分析結(jié)果未發(fā)現(xiàn)聯(lián)合療法能降低并發(fā)癥及不良反應(yīng)的證據(jù)，這可能與各納入文獻的樣本量較小、安全性評價標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一及報道偏倚等有關(guān)。

關(guān)于RFA與PEI在聯(lián)合治療中的先后順序，目前尚無定論。Kurokohchi等[23]認為在RFA之前行PEI效果更好。更多研究認為先行RFA治療，緊接著行PEI更好，因為無水乙醇注射后會引起較強回聲圖像，覆蓋腫瘤，影響后續(xù)RFA治療[25，27，30]。有學(xué)者建議先同時將RFA和PEI準(zhǔn)確進針、定位，再注入無水乙醇，待乙醇完全彌散后再行RFA治療[14，24]。

系統(tǒng)評價在為臨床指南和實踐提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的同時，也有助于深入剖析前期研究的不足，從而為后期研究提出參考性建議和意見。前期研究的局限性及對后期研究的建議：(1)方法學(xué)質(zhì)量是研究科學(xué)性的保障，前期研究方法學(xué)方面各有缺陷，希望后期研究盡量改善；(2)部分前期研究的診療和評價標(biāo)準(zhǔn)各有偏差，希望后期研究能按照國際或國內(nèi)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)實施，以提高研究的準(zhǔn)確性；(3)部分前期研究缺乏安全性和長期生存率的觀察，而相關(guān)臨床經(jīng)濟學(xué)和生活質(zhì)量方面的研究更是鮮有關(guān)注，建議后期研究在這些不足之處有新的改善和強化，以實現(xiàn)對RFA聯(lián)合PEI治療肝癌更為全面的臨床評價。

綜上所述，本研究證實相比于單純RFA或PEI，RFA聯(lián)合PEI療法治療肝癌優(yōu)勢明顯，能提高生存率和腫瘤完全壞死率，有效降低復(fù)發(fā)率，且臨床安全性較好。因而聯(lián)合療法是一種安全有效的治療方法，值得臨床借鑒，但其長期療效和安全性評價尚需更多大樣本高質(zhì)量的臨床研究進一步驗證。臨床實踐中應(yīng)根據(jù)患者腫瘤大小、部位等具體情況制定治療方案，在充分考慮患者生活質(zhì)量的前提下，盡可能提高療效、延長生存時間。

作者貢獻：張凱進行選題設(shè)計、文獻檢索、資料整理、撰寫論文、成文并對文章負責(zé)；楊雪亮、孔穎負責(zé)數(shù)據(jù)核對、統(tǒng)計處理；劉小靜、張曦、石磊、陳云茹負責(zé)評估、資料收集；葉峰進行論文修改；李征、藺淑梅進行質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：王俊懿)

Efficacy and Safety of Radio-frequency Ablation Combined With Percutaneous Ethanol Injection in the Treatment of Liver Cancer:A Meta Analysis

ZHANGKai，LIZheng，LINShu-mei，etal.

TheFirstAffiliatedHospitalofXi′anJiaotongUniversity，Xi′an710061，China

【Abstract】ObjectiveTo investigate the efficacy and safety of radio-frequency ablation(RFA) combined with percutaneous ethanol injection(PEI) in the treatment of liver cancer and to provide references for clinical practice and research.MethodsA computer-based retrieval was made in eight major databases which were Cochrane Library，PubMed，EMBase，Web of Science，CBM，CNKI，VIP and Wanfang and other auxiliary retrieval was also made to collect all relevant controlled clinical trials(CCT).After two researchers made literature screening，extracted data and evaluated the quality of literature included according to research plan，meta-analysis was undertaken using RevMan 5.3 software.ResultsA total of 15 CCT with 1 374 patients were included.The results of Meta-analyses showed:RFA+PEI group was higher in 1-year，2-year and 3-year survival rates and complete necrotic rate and was lower in locoregional recurrence rate than RFA group(P<0.05);apart from fever，RFA+PEI group did not increase the incidence rates of other complications and adverse reactions.RFA+PEI group was higher in 1-year survival rate and complete necrotic rate and was lower in locoregional recurrence rate than PEI group(P<0.05).ConclusionCompared with pure RFA or pure PEI treatment，RFA combined with PEI can improve the survival rate and complete necrotic rate and lower locoregional recurrence rate with better clinical safety，while its long-term efficacy and safety need further verification by more high-quality clinical researches with lager samples.

【Key words】Liver neoplasms;Radio-frequency ablation;Absolute ethanol injection;Controlled clinical trial;Meta-analysis

(收稿日期：2015-10-22；修回日期：2016-01-23)

【中圖分類號】R 735.7

【文獻標(biāo)識碼】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.11.020

通信作者：藺淑梅，710061陜西省西安市，西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科；E-mail:linshumei123@126.com

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