視神經脊髓炎認知障礙與頭顱核磁影像及病理改變的相關研究

張曉飛 于生元

摘要：視神經脊髓炎是一種臨床相對少見的中樞神經系統脫髓鞘疾病，多表現為嚴重的視神經炎及長節段脊髓炎。其臨床特征除了視力下降甚至失明、運動、感覺等不適癥狀外，還可出現認知功能障礙。目前，視神經脊髓炎伴發認知障礙的機制尚不清楚，多模態磁共振新技術結合針對性較強的認知評估成套量表的運用對于從影像學角度闡述其認知損害發生的可能機制提供了重要依據。本文旨在從NMO導致的認知障礙的角度來分析其認知損害的臨床特點及頭顱核磁影像的相關改變及可能的病理機制。

關鍵詞：視神經脊髓炎；多發性硬化；認知障礙；磁共振成像

視神經脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）是一種免疫介導的中樞神經系統脫髓鞘疾病，以往認為該病是多發性硬化（multiple sclerosis，MS）的一種特殊亞型，直至2004年NMO-IgG抗體的發現提示兩者發病機制不同，臨床上才將NMO作為一個獨立的疾病實體從MS中分離出來并重新加以認識[1]。

NMO典型臨床表現為反復發作的視神經炎及長節段橫貫性脊髓炎，患者多因視力下降、行動、感覺及大小便的異常就醫診治。以往對該病的理解認為很少累及腦組織，但越來越多的研究發現不少患者有大腦、腦干、間腦、小腦等部位受累[2，3]，并伴隨有相應認知功能受損的表現。

NMO患者中NMO-IgG特異性作用靶點是星形膠質細胞足突上的水通道蛋白4（AQP4），其中第三、四腦室旁、中腦導水管及延髓中央管周圍是AQP4高表達區，以上區域容易累及[4]，功能腦區受損引起的臨床癥狀較易被發現，而一些隱匿存在的癥狀往往被忽視，如逐漸加重的認知功能障礙。因MS多表現腦組織受累，對于MS引起的認知障礙研究較多。對于NMO導致的認知功能障礙則是2008年Blanc F等首次報道了后才逐漸引起人們的關注[5]。Blanc F等運用可重復的神經心理成套簡易測試量表分別比較了30例NMO、MS和健康對照者，發現NMO和MS一樣同樣存在認知功能障礙，主要表現為信息處理速度、情景記憶和執行功能受損，NMO和MS兩組間的認知功能障礙無顯著差別[5]，其發生率約為54%～57%[6，7]。最近，Perry等報道了高達67%的NMO患者存在認知障礙[8]。相比該病引起的視力改變、行動、感覺及大小便的異常，認知水平的下降同樣給患者日常生活帶來諸多不便，明顯影響患者的生活質量[9]。

NMO造成認知功能損害的機制尚不清楚。盡管多項研究顯示NMO和MS造成的認知障礙水平無明顯差別，但NMO中繼發進展不常見，而復發-緩解型MS中2/3可轉為繼發進展型，提示兩者認知損害機制可能不同。Vanotti S等報道14例NMO患者其認知障礙的比例為57%，其中8例無顱內病灶，而均有顱內病灶的14例MS患者中認知障礙的比例為42.85%。相比健康對照組，NMO組顯示語言流暢性、視覺記憶及注意力明顯受損，NMO和MS組間認知水平無顯著差別[10]。Blanc F等初期的研究認為NMO患者認知障礙和頭顱MRI結果之間無明顯相關性，分析可能與僅采用了常規MRI序列有關[5]，其隨后又采用三維磁化強度預備梯度回波序列分析腦體積的方法，發現NMO組患者整體及局部的白質體積相比正常對照組均明顯減小，而灰質無明顯變化。相類似的是，NMO中認知障礙組相比認知保留組其白質整體及局部體積均明顯減少，包括腦干、皮質脊髓束、胼胝體以及上、下縱束。由此認為認知損害與白質體積變化有關，與灰質變化關系不大[7]。Calabrese M等報道：MS皮層損害比較廣泛，包括整體及局部皮層厚度均明顯變薄，且66.7%的患者皮層有病灶。相比而言，NMO皮層累及較少，無明顯皮層病灶且皮層厚度整體變化不明顯，局部皮層變薄主要局限于中央前回、中央后回、距狀裂、丘腦[11]考慮為嚴重受累的脊髓和視神經導致的逆行性軸索變性所致。另有近似相反的報道：Yaou Liu等發現認知障礙組和保留組白質的微觀結構均有破壞，所不同的是認知障礙組的灰質尤其是深部灰質萎縮更明顯。另指出海馬體積及其教育水平是NMO患者認知水平的強預測因素[12]。兩組患者的擴展殘疾狀況評分量表（EDSS）評分接近，但得出近乎相反的結果考慮與以下因素有關：人種、病程長短不同使得不同時期顱內病變不同、采用的MRI序列不同對灰白質改變檢出敏感性不同有關。

除了從影像學角度分析認知障礙的機制外，也有少數關于NMO顱內病灶的病理研究報道。有文章指出NMO中灰質體積變化的可能機制包括：①深部白質脫髓鞘所繼發的灰質體積變化。Etsuji等使用pan-神經元標記的方法來研究大腦皮層神經元細胞數量，發現NMO大腦II、III、IV層神經元彌漫性減少，其中II層有活化的小膠質細胞聚集，其可損害線粒體從而導致能量衰竭，繼發神經元變性[13]。另有不同報道，Popescu BF等分析了19例NMO患者的尸檢結果發現NMO皮層中存在星形膠質細胞的廣泛聚集，但并不存在皮層脫鞘病灶，這與已知的AQP4抗體作用于星形膠質細胞足突從而必然存在皮層脫髓鞘的理論不相符合[14]。②水通道內環境穩態破壞：NMO灰質的損害可能源于AQP4高表達區域的選擇性損害。NMO-IgG/AQP4抗體與AQP4結合可引起腦內神經元興奮毒性導致水和/或氨基酸內環境的破壞。AQP4兩個主要單體：M1和M23，其中M23與AQP4抗體結合后活性更強。可能因局部M1/M23比例的不同導致NMO病灶出現的部位、程度甚至性質的不同[13]。③NMO認知障礙中其他相關因素：性別、年齡、受教育年限、EDSS、激素、免疫抑制劑、抑郁、疼痛、疲勞等也會影響患者的認知水平[12，15]。近期，NMO與精神共病的研究顯示NMO患者中合并認知障礙的比例、特點以及抑郁的比例均與MS相似，不同的是NMO患者中抑郁再發以及自殺傾向的比例明顯增高[8]，提示NMO患者除了關注其中樞神經系統病灶造成的身體功能障礙外，還需重視其并發的精神疾病。

目前，關于NMO認知功能障礙與頭顱影像關聯研究尚處于初期階段，多從認知的整體水平分析其與顱內病灶的關系，除了視覺相關腦區比如距狀裂、枕葉皮層受累變薄可能為嚴重的視神經損害所繼發外，尚缺乏其他針對各認知領域如執行功能、信息處理速度與具體腦區及功能連接的相關研究。需要長期縱向的隨訪研究同時結合系統的認知量表評估以及先進的MRI序列以提高認知障礙及病灶的檢出率、正確認識疾病相關的臨床病理狀態，進而找到可以作為監測NMO認知損害的臨床及影像標記物，以便采用適宜的治療和預防方案，以延緩疾病的進展，減輕患者的痛苦。

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編輯/安樺