慢性阻塞性肺疾病生物標記物的研究進展

邱海兵 馮起校

[摘要] 慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種常見病和多發(fā)病，給患者和社會帶來巨大的經濟負擔。肺功能試驗是診斷慢阻肺的金標準，慢阻肺急性加重的診斷則主要根據臨床表現，缺乏量化指標。血清生物標記物是一種定量指標，有助于慢阻肺急性加重的診斷，可指導治療和預測預后。本文對最新發(fā)現的血清生物標記物作一綜述。

[關鍵詞] 慢性阻塞性肺疾病；肺功能試驗；急性加重；標記物

[中圖分類號] R563.5 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2016）09-0159-04

[Abstract] Chronic obstructive pulmonary disease（COPD） is a common and frequently-occurring disease， which may lay a huge financial burden on the patients and the society. Respiratory function tests is the gold standard for the diagnosis of COPD， but the diagnosis of acute exacerbation of COPD is mainly based on clinical manifestations， thereby lacking quantitative indicators. Serum biomarkers is a quantitative indicator that is effective in the diagnosis， treatment， and prognosis of acute exacerbation of COPD. The most recently discovered serum biomarker is reviewed in this paper.

[Key words] Chronic obstructive pulmonary disease； Respiratory function tests； Acute exacerbation； Biomarker

慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）是一種嚴重危害人類健康的常見病和多發(fā)病，我國40歲以上人群慢阻肺的發(fā)病率約8.2%[1]。慢阻肺急性加重是指患者呼吸系統(tǒng)癥狀在短時間內惡化的急性事件，通常需要改變治療方案，對患者的生活質量、肺功能和社會經濟負擔等造成負面影響[2，3]。慢阻肺患者每年約發(fā)生0.5～3.5次急性加重[4]，頻發(fā)急性加重的慢阻肺患者其發(fā)作頻率隨著時間的推移有變得穩(wěn)定的趨勢[5]。根據急性加重發(fā)作的時相可以分為突發(fā)型和漸進型急性加重。漸進型急性加重患者的臨床癥狀相對較輕，急性加重癥狀的出現到高峰期約4 d，但其住院時間明顯長于突發(fā)型急性加重[6]。目前慢阻肺急性加重的診斷主要根據臨床表現，缺乏實用的實驗室指標[4]。血清生物標記物是一種定量指標，有助于慢阻肺急性加重的診斷、指導治療和預測預后。一些簡單的試驗室指標如C-反應蛋白已被用于慢阻肺急性加重的診斷和預測預后[7-9]。本文對最新發(fā)現的慢阻肺生物標記物綜述如下。

1 脂聯(lián)素

脂聯(lián)素是一種由脂肪組織合成和分泌的細胞因子，同時具有抗炎和促炎活性的作用，與全身的炎癥反應以及營養(yǎng)狀態(tài)有關[10]。代謝綜合征是慢阻肺的主要合并癥[11]，而脂聯(lián)素在代謝綜合征的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。研究顯示，慢阻肺患者血清脂聯(lián)素水平高于健康人群，與體重指數和1 s用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，FEV1）呈負相關[12]。Kento等[13]對3253例年齡大于40歲以上的健康人群連續(xù)監(jiān)測血清脂聯(lián)素水平和肺功能參數2年，其中872例患者于5年后重新檢測上述指標，結果顯示血清脂聯(lián)素水平不僅和FEV1呈負相關，同時和FEV1每年下降的速度顯著相關，提示脂聯(lián)素水平是一個可以預測普通人群FEV1下降速度的指標。肺氣腫是慢阻肺重要的病理生理改變之一，也是其中的一個常見表型。血清脂聯(lián)素水平和CT掃描顯示的肺氣腫嚴重程度正相關[14]。Sirpa等[15]證實血清脂聯(lián)素水平與氣道阻力和功能殘氣量呈正相關。同時脂聯(lián)素基線水平高的慢阻肺患者表現出對氟替卡松有較好的治療效果，脂聯(lián)素水平和圣喬治評分呈負相關，提示血清脂聯(lián)素可預測激素治療改善慢阻肺癥狀的有效性。一項研究結果表明，高脂聯(lián)素水平的慢阻肺患者的全因死亡率較高[16]。相反，LHS研究顯示慢阻肺患者的脂聯(lián)素水平和住院時間、心血管疾病的致死率負相關和呼吸系統(tǒng)疾病的致死率正相關，但和全因死亡率不存在相關性[17]。上述研究結果顯示血清脂聯(lián)素水平不僅和遠端的氣道阻塞和肺氣腫有關，同時具有良好的預測價值，但其具體在慢阻肺發(fā)生的相關機制尚待進一步研究。

2 尿酸

血尿酸是一項常規(guī)實驗室指標，是體內核酸中嘌呤代謝的終末產物。血尿酸水平增高與多種呼吸疾病有關，特別是合并低氧血癥和全身性炎癥反應[18，19]。在慢阻肺的發(fā)病機制中，吸煙誘發(fā)體內的氧化應激和肺部炎癥反應，導致肺組織的損傷和肺功能下降[20]。一項研究結果表明，普通健康人群的血尿酸水平和反應氣流受限的肺功能參數存在顯著的相關性[21]。一個小的橫斷面研究結果顯示，血尿酸肌酐比值和肺功能參數呈負相關，與呼吸困難評分量表的評分呈正相關[22]。Bartziokas等[23]在對314例住院慢阻肺急性加重患者的研究中發(fā)現，血尿酸增高與更嚴重的氣流受限和頻發(fā)加重相關。Cox回歸顯示，血尿酸水平≥6.9 mg/dL時是預測慢阻肺急性加重患者30 d內死亡風險的獨立因素，但不是1年內死亡風險的獨立預測因素。高血尿酸水平患者的住院時間相對延長，無創(chuàng)通氣和入住ICU的風險更高。高尿酸水平的患者1年內反復入院的風險更高。血尿酸是臨床實驗室常規(guī)指標，成本較低，可重復檢測，有助于識別高風險的慢阻肺患者。其潛在的臨床應用價值巨大，但需更多的臨床試驗證實其有效性。

3 纖維蛋白原

纖維蛋白原是一種重要的血漿糖蛋白，主要由肝臟合成并在凝血酶的作用下轉為纖維蛋白。正常人的纖維蛋白原是（1.5～3.5）g/L，在急性期可快速升高。血漿纖維蛋白原水平可預測慢阻肺患者急性加重的發(fā)生次數，穩(wěn)定期慢阻肺患者的纖維蛋白原水平較高，其發(fā)生急性加重的頻率越高[24]，但血漿纖維蛋白原水平不能預測FEV1的下降速度[25]。一項研究顯示，纖維蛋白原水平和慢阻肺的分級相關，3級和4級慢阻肺患者的血漿纖維蛋白原水平>393.0 mg/dL的比例更高。當纖維蛋白原水平>393.0 mg/dL時，慢阻肺患者的死亡率和慢阻肺導致的住院事件的風險更高[26]。需要注意的是，P38絲裂原活化蛋白激酶抑制劑和急性加重期口服糖皮質激素可抑制血漿纖維蛋白原的表達水平[27，28]。纖維蛋白原在慢阻肺發(fā)病的相關機制尚不清楚，需進一步研究。

4 生成分化因子-15（growth differentiation factor-15，GDF-15）

GDF-15是一種應激反應蛋白，生理情況下在前列腺和胎盤中高表達，其他組織微弱表達。在病理狀態(tài)下，如低氧血癥、炎癥反應、心力衰竭和組織損傷等，GDF-15的表達水平顯著上升。近來有研究提示GDF-15可能是一個有預測價值的慢阻肺炎性指標。該研究顯示慢阻肺急性加重期患者的血清GDF-15水平高于穩(wěn)定期患者和健康人群。急性加重期和穩(wěn)定期患者的GDF-15和C-反應蛋白水平均呈正相關，受試工作者曲線顯示GDF-15診斷慢阻肺急性加重期的效能高于C-反應蛋白[29]。一項前瞻性研究顯示慢阻肺急性加重期患者的血液和誘導痰中GDF-15水平升高，同時存在外周血CD4+和CD8+細胞下降[30]，這提示慢阻肺不僅存在全身性炎癥反應，免疫反應還參與其中。GDF-15在慢阻肺的臨床應用價值需進一步地研究。

5 Clara細胞蛋白16（clara cell protein 16，CC16）

CC16是一種16-kD大小的同型二聚體蛋白，由支氣管黏膜的非纖毛上皮細胞分泌[31]，具有抑制免疫反應和抗氧化作用[32]。吸煙和肺損傷可以導致CC16的表達水平下降，是反映支氣管黏膜非纖毛上皮細胞功能障礙的一個血清標記物[33]。研究顯示吸煙人群中慢阻肺患者的血清CC16表達水平較非慢阻肺患者顯著下降。在既往吸煙的慢阻肺患者中CC16表達水平與疾病嚴重程度的相關性很低[34]。Phye等對4724例中重度氣流受限患者的研究發(fā)現，低水平的血清CC16與9年內慢阻肺患者的FEV1下降速度有關，提示CC16可用于預測慢阻肺疾病進展[35]。

6 嗜酸性粒細胞

慢阻肺患者誘導痰的嗜酸性粒細胞比例增高具有重要的臨床價值，常根據誘導痰的細胞分類來診斷不同的慢阻肺表型[36]。當嗜酸性粒細胞比值大于3%時，提示糖皮質激素治療效果良好[37]。誘導痰中嗜酸性粒細胞比例高的重度慢阻肺患者長期吸入表面激素或口服糖皮質激素可降低急性加重發(fā)作的頻率，提高生活質量[38]。目前誘導痰技術相當成熟，但也存在相對禁忌證，如患者基礎肺功能差（FEV1小于1 L）或存在呼吸道感染時不適合行誘導痰檢查。最近一項研究顯示，當血液中嗜酸性粒細胞升高時予口服激素治療獲益明顯[39]，提示外周血嗜酸性粒細胞同樣可以指導激素的使用，而且不存在禁忌證，但其應用價值需進一步的臨床研究來證實和推廣。

7 小結

綜上所述，血清生物標記物可以在一定程度上反映患者的病情，有助于慢阻肺急性加重的診斷，指導治療和預測預后。有關慢阻肺的生物標記物的研究雖然很多，但真正臨床上有應用價值的甚少。慢阻肺的本質是慢性氣道炎癥反應性疾病，特征是存在不可逆的氣流受限和肺氣腫。許多生物標記物只是炎癥反應過程中的炎癥介質，輔助診斷慢阻肺急性加重的特異性低，而且不能很好地解釋其在慢阻肺發(fā)病過程中的機制，特別是如何導致不可逆的氣流受限和肺氣腫尚不清楚。隨著研究的深入，未來會有更多的生物標記物用于診斷、指導治療和預測預后。

[參考文獻]

[1] Zhong N，Wang C，Yao W，et al. Prevalence of chronic obstructive pulmonary disease in China，A large，population-based survey[J]. Am J Respir Crti Care Med，2007，176（8）：753-760.

[2] Rodriguez-Roisin R. Toward a consensus definition for COPD exacerbations[J]. Chest，2000，117（5 Suppl 2）：398S-401S.

[3] Celli BR，Barnes PJ. Exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease[J]. Eur Respir J，2007，29（6）：1224-1238.

[4] 慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）診治專家組. 慢性阻塞性肺疾病急性加重診治中國專家共識（草案）[J]. 中國呼吸與危重監(jiān)護雜志，2013，11（6）：541-551.

[5] Hurst JR，Vestbo J，Anzueto A，et al. Susceptibility to exacerbation in chronic obstructive pulmonary disease[J]. N Engl J Med，2010，363（12）：1128-1138.

[6] Aaron SD，Donaldson GC，Whitmore GA，et al. Time course and pattern of COPD exacerbation onset[J]. Thorax，2012， 67（3），238-243.

[7] Dhal M，Vestbo J，Lange P，et al. C-reactive protein as a predictor of prognosis in chronic obstructive pulmonaly disease[J]. Am J Respir Crit Care Med，2007，175（3）：250-255.

[8] Ruiz-Gonzalez A，Lacasta D，Ibarz M，et al. C-reactive protein and other predictors of poor outcome in patients hospitalized with exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease[J]. Respirology，2008，13（7）：1028-1033.

[9] Perera WR，Hurst JR，Wilkinson TM，et al. Inflammatory changes，rccovery and recurrence at COPD exacerbation[J].Eur Respir J，2007，29（3）：527-534.

[10] Ouchi N，Parker JL，Lugus JJ，et al. Adipokines in inflammation and metabolic disease[J]. Nat Rev Immunol，2011， 11（2）：85-97.

[11] Lam KB，Jordan RE，Jiang CQ，et al. Airflow obstruction and metabolic syndrome：The guangzhou biobank cohort study[J]. Eur Respir J，2010，35（2）：317-323.

[12] Chan KH，Yeung SC，Yao TJ，et al. Elevated plasma adiponectin levels in patients with chronic obstructive pulmonary disease[J]. Int J Tuberc Lung Dis，2010，14（9）：1193-1200.

[13] Kento Sato，Yoko Shibata，Shuichi Abe，et al. Association between plasma adiponectin levels and decline in forced expiratory volume in 1s in a general japanese population：The Takahata study[J]. Int J Med Sci，2014，11（8）：758-764.

[14] Carolan BJ，Kim YI，Williams AA，et al. The association of adiponectin with computed tomography phenotypes in chronic obstructive pulmonary disease[J]. Am J Respir Crit Care Med，2013，188（5）：561-566.

[15] Sirpa LK，Lauri L，Katriina V，et al. Adiponectin is associated with dynamic hyperinflation and a favourable response to inhaled glucocorticoids in patients with COPD[J].Respiratory Medicine，2014，108（1）：122-128.

[16] Waschki B，Kirsten A，Holz O，et al. Physical activity is the strongest predictor of all-cause mortality in patients with COPD：A prospective cohort study[J]. Chest，2011， 140（2）：331-342.

[17] Yoon HI，Li Y，Man SF，et al. The complex relationship of serum adiponectin to COPD outcomes COPD and adiponectin[J]. Chest，2012，142（4）：893-899.

[18] Ruggiero C，Cherubini A，Ble A，et al. Uric acid and inflammatory markers[J]. Eur Heart J，2006，27（10）：1174-1181.

[19] Saito H，Nishimura M，Shibuya E，et al. Tissue hypoxia in sleep apnea syndrome assessed by uric acid andadenosine[J]. Chest，2002，122（5）：1686-1694.

[20] Vestbo J，Hurd SS，Agusti AG，et al. Global strategy for the diagnosis，management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease，GOLD executive summary[J].Am J Respir Crit Care Med，2013，187（4）：347-365.

[21] Aida Y，Shibata Y，Osaka D，et al. The relationship between serum uric acid and spirometric values in participants in a health check：The Takahata study[J]. Int J Med Sci，2011，8（6）： 470-478.

[22] Garcia-Pachon E，Padilla-Navas I，Shum C. Serum uric acid to creatinine ratio in patients with chronic obstructive pulmonary disease[J]. Lung，2007，185（1）：21-24.

[23] Bartziokas K，Papaioannou AI，Loukides S，et al. Serum uric acid as a predictor of mortality and future exacerbations of COPD[J]. Eur Respir J，2014，43（1）：43-53.

[24] Dnaldson GC，Seemungal TA，Patel IS，et al. Airway and systemic inflammation and decline in lung function in patients with COPD[J]. Chest，2005，128（4）：1995-2004.

[25] Duvoix A，Dickens J，Haq I，et al. Blood fibrinogen as a biomarker of chronic obstructive pulmonary disease[J].Thorax，2013，68（7）：670-676.

[26] Deepa Valvi，David M，Mannino，et al. Fibrinogen，chronic obstructive pulmonary disease（COPD） and outcomes in two United States cohorts[J]. International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease，2012，7（2）：173-182.

[27] Lomas DA，Lipson DA，Miller BE，et al. An oral inhibitor of p38 MAP kinase reduces plasma fibrinogen in patients with chronic obstructive pulmonary disease[J]. J Clin Pharmacol，2011，52（3）：416-424.

[28] Kunter E，Ilvan A，Ozmen N，et al. Effect of corticosteroids on hemostasis and pulmonary arterial pressure during chronic obstructive pulmonary disease exacerbation[J]. Respiration，2008，75（2）：145-154.

[29] Mutlu LC，Altintas N，Aydin M，et al. Growth differentiation factor-15 is a novel biomarker predicting acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease[J]. Inflammation，2015，38（5）：1-9.

[30] Freeman CM，Martinez CH，Todt JC，et al. Acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease are associated with decreased CD4+ & CD8+ T cells and increased growth & differentiation factor-15（GDF-15） in peripheral blood[J]. Respiratory Research，2015，16（1）：1-14.

[31] Yoneda K. Ultrastructural localization of phospholipases in the Clara cell of therat bronchiole[J]. Am J Pathol，1979，93（3）：745-752.

[32] Lakind JS，Holgate ST，Ownby DR，et al. A critical review of the use of Clara cell secretory protein （CC16） as a biomarker of acute or chronic pulmonary effects[J]. Biomarkers，2007，12（5）：445-467.

[33] Broeckaert F，Bernard A. Clara cell secretory protein（CC16）：Characteristics and perspectives as lung peripheral biomarker[J]. Clin Exp Allergy，2000，30（4）：469-475.

[34] Lomas DA，Silverman EK，Edwards LD，et al. Evaluation of serum CC-16 as a biomarker for COPD in the ECLIPSE cohort[J]. Thorax，2008，63（12）：1058-1063.

[35] Phye Yun，C Andrew，JL Wright，et al. Club cell protein 16 and disease progression in chronic obstructive pulmonary disease[J]. American Journal of Respiratory & Critical Care Medicine，2013，188（12）：1413-1419.

[36] Peng G，Jie Z，Xiaoyan H，et al. Sputum inflammatory cell-based classification of patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease[J]. Plos One，2013，8（5）：e57678.

[37] Brightling CE，Monteiro W，Ward R，et al. Sputum eo-sinophilia and short-term response to prednisolone in chronic obstructive pulmonary disease：A randomised controlled trial[J]. Lancet，2000，356（9240）：1480-1485.

[38] Siva R，Green RH，Brightling CE，et al. Eosinophilic airway inflammation and exacerbations of COPD：A randomized controlled trial[J]. Eur Respir J，2007，29（5）：906-913.

[39] Bafadhel M，McKenna S，Terry S，et al. Blood eosinophils to direct corticosteroid treatment of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease：A randomized placebo-controlled trial[J]. Am J Respir Crit Care Med，2012，186（1）：48-55.

（收稿日期：2016-01-12）