開展計算機輔助藥物設計教學的嘗試

喬艷 陳新煥 楊婉景 宋傳君

摘要：計算機輔助藥物設計作為藥物設計中的常規方法，已在許多藥物的研究中取得成功，該方法近年來的高速發展和廣泛應用使其成為生物學、化學、藥學和醫學等科研教學人員必須掌握的技術之一。開展計算機輔助藥物設計教學，對于提升學生專業素養、科研水平具有一定的意義。

關鍵詞：計算機輔助藥物設計；教學實踐；專業素養；科研水平

中圖分類號：G642.0 文獻標志碼：A 文章編號：1674-9324（2016）26-0203-02

人類應用藥物的歷史，大體可以分為三個階段：發現階段、發展階段和設計階段。20世紀50年代以前，人們使用的藥物主要是天然產物，這個時期可以稱為以天然產物為主的發現時期。從20世紀50年代到21世紀初，有機合成技術和生物學方法有了很大的發展，這為合成藥物創制提供了有力的手段，這個時期可以稱為藥物發展階段。進入21世紀，隨著人類基因組計劃的實施和測序的完成，功能基因組和蛋白質組學的研究以及與疾病相關的重要基因的解析，為研究新藥提供了日益增多的靶標和生物學信息。藥物設計也進入了一個嶄新的階段，即合理藥物設計。合理藥物設計取得重大突破的重要原因之一就是計算機輔助藥物設計方法的發展。從最初提出的構效關系方法，經過數十年的探索和努力，計算機輔助藥物設計已經從基礎理論研究過渡到實際應用階段，并取得了實質性進展。該方法近年來的高速發展和廣泛應用使其成為生物學、化學、藥學和醫學等科研教學人員必須掌握的技術之一。目前國內很多知名高校和科研院所都已經開展了計算機輔助藥物設計這門課程，并且作為相關專業本科生和研究生的必修課程。鑒于此，我院于2015年也開展了計算機輔助藥物設計研究生選修課程，這對于提高我院研究生專業素養和科研水平具有一定的意義。

一、計算機輔助藥物設計參考教材的選取

計算機輔助藥物設計有很多相關書籍，包括中文的和英文的。針對這門課來說，我選擇的參考教材主要是徐筱杰等人編著的《計算機輔助藥物分子設計》、郭宗儒編著的《藥物分子設計》和白東魯與沈競康主編的《新藥研發案例研究—明星藥物如何從實驗室走向市場》。我選擇這幾本書的出發點是：《計算機輔助藥物分子設計》這本書詳細介紹了計算機輔助藥物分子設計方法以及相關的理論計算方法，包括數值和非數值優化方法，分子力學，分子動力學，構象分析，溶劑效應，自由能計算，構效關系，藥效團模型，分子對接，數據庫搜索，藥代動力學以及毒性的預測方法等，這可以幫助我們掌握基礎理論知識，為深入學習計算機輔助藥物設計做鋪墊。《藥物分子設計》這本書深入淺出地介紹了藥物在體內的代謝、藥物-受體作用的原理及相關知識、分子多樣性相似性、分子識別原理和計算機輔助藥物分子設計的策略方法等，能夠幫助從事藥物分子設計和新藥研究的科技人員、教師和研究生等從不同的視角把握藥物分子設計的策略原則和方法。《新藥研發案例研究—明星藥物如何從實驗室走向市場》這本書選取了藥物發展史上具有代表性的26個明星或重磅炸彈式藥物作為典型案例，系統總結了這些藥物成功上市的經驗和教訓，重點描述了這些藥物研發過程中的亮點，關鍵節點和促成最后上市的各種學術、技術、管理和醫藥法規的諸多因素和推動力，介紹了研發人員的直覺和靈感在藥物研究中的作用。這本書能夠讓研究人員全面了解新藥研發的規律，幫助他們更好更快地開展新藥研發，提高我國創新藥物研究的效率，降低研發風險。這幾本書具有顯著的代表性，都是不可多得的好書，閱讀它們使我受益匪淺。

二、計算機輔助藥物設計教學的難點及解決方案

計算機輔助藥物設計是以分子力學、量子力學和分子動力學等為理論依據，借助計算機模擬進行藥物設計的一門交叉學科。該課程教學涉及內容多、范圍廣，這就要求學生具有良好的數學、計算化學、結構化學、生物化學、組合化學、藥物化學、結構生物學和計算機科學等眾多專業知識的積累。該課程有助于拓寬學生的知識面，培養學生綜合多種學科知識，解決實際復雜的生物學問題的能力，但教學內容與難度都比較大，理論概念抽象，在較短時間內學生不能深刻把握這些概念，尤其對于基礎醫學院的學生，他們的計算化學、結構化學和計算機科學知識比較薄弱，加大了這門課教學的難度。再加上這門課暫定為選修課，學時有限，這幾本書雖然內容豐富，在課堂上我們不可能對每一個知識點做詳細講解。

針對基礎醫學院學生的特點和他們將來要從事的職業，我更加注重實踐教學而不是抽象概念的講解和公式的推導。對于計算機輔助藥物設計中涉及的一些算法學生只需了解，不做過多講解。在課堂上，我重點講解計算機輔助藥物設計的方法、思路和一些典型案例，以及如何運用這些方法解決科研中碰到的實際問題。每節課以專題報告的形式講解，比如什么是基于結構的藥物設計，什么情況下要進行基于結構的藥物設計，以及如何進行基于結構的藥物設計等。為了激發學生的學習興趣，調動學生的自主性，讓學生積極參與到課堂的專題實驗交流活動，提高課堂教學的效果，我會采用一些軟件圖形界面如PyMOL、SPDview等，直接生動地展示和分析一些生物大分子三維結構，將抽象的生物分子、藥物分子，通過色彩鮮艷的三維立體形象界面予以展示，引起學生關注。另外，我還做一些動畫展示藥物如何與受體相互作用，如何引起受體結構改變等。

為了進一步加強學生的動手能力，在課堂上我安排的有實例操作和專業軟件的學習，比如學習免費開源的圖形顯示軟件PyMOL，計算機輔助藥物設計商業套裝軟件Molecular Operating Environment（MOE）、免費開源的分子對接軟件Autodock和Dock等。做計算機輔助藥物設計需要對蛋白質結構進行分析，鑒于此，我在課堂上重點講解了PyMOL軟件，它是目前應用最廣泛的生物大分子顯示軟件，可以準確地顯示生物大分子的空間結構，PyMOL既可以鼠標操作也可以命令行操作，其中命令行操作功能更強大，可以完成許多鼠標操作難以完成的任務。在課堂上我首先教給他們如何用鼠標操作來旋轉、移動、縮放和疊加結構，如何用鼠標操作來改變分子的顯示形式和顏色，如何測量鍵長、鍵角和二面角，以及如何顯示分子的帶電性和表面性質等。等學生基本掌握了鼠標操作，我會教給他們如何運用命令行模式來快速選擇想要突出的殘基，以及如何疊加分子的結構域而不是整個結構等，這樣一節課下來，學生基本都能掌握PyMOL的用法，可以熟練地運用這個工具做出漂亮的圖形。對于計算機輔助藥物設計來說，我重點講解了MOE，它是目前比較流行的藥物分子設計軟件，涵蓋了藥物設計研發的各個階段，可以有效地加速藥物研發流程。在課堂上，我以MOE為主要工具，圍繞兩個主題：基于結構的藥物設計和基于配體的藥物設計介紹藥物研發的應用。講授內容涵蓋了蛋白預處理、蛋白-配體相互作用界面分析及展示、藥效團建模、分子對接、骨架替換、構效關系分析、小分子構象搜索和比對、藥效團構建與搜索、蛋白序列突變、蛋白屬性計算、蛋白同源模建等。另外，我還講解了分子對接軟件Autodock和Dock，這些免費的軟件有它們自身的優點，學生在以后的科研生涯中如果有需要就可以用。此外，我還介紹了一些免費又好用的網絡服務器，比如可用來做同源模建的SWISSMODEL，用來做蛋白序列比對的BLAST等，還有國內一些課題組開發的免費服務器，比如上海華東理工大學李洪林教授課題組開發的Chemmapper，可以用來幫助尋找藥物靶標，還可以根據分子相似性尋找結構相似的小分子藥物。這些輔助工具在藥物研發的各個階段發揮了重要作用，學生了解這些軟件和網絡服務器對于他們將來要從事的科研工作是很有幫助的。

三、開展計算機輔助藥物設計教學的必要性

生命科學發展的歷史和規律表明，多學科的優勢集成促進了最基本的微觀過程和最復雜的宏觀過程的統一認識。在這個信息大爆炸的時代，計算機輔助藥物設計應運而生。它是一門高度交叉的新興學科，是基于分子模擬（計算化學）的分子設計技術，它涉及生命科學、應用化學、理論化學和計算機科學等眾多領域。目前，計算機輔助藥物設計已經成為藥物設計中的常規方法之一，它被廣泛應用于藥物研發前期的每一個工作流程中，比如靶標識別與確認、先導物的發現和優化以及臨床前的測試，它指導有目的地開發新藥、減少盲目性和偶然性、加快研究新藥的速度、節省人力物力和財力。

計算機輔助藥物設計數十年來取得了實質性進展，已在許多藥物的研究中取得成功，比如治療流感的神經氨酸酶抑制劑的設計（扎那米韋和奧司他韋），治療艾滋病的HIV蛋白酶抑制劑的設計（沙奎那韋），治療慢性粒細胞白血病的酪氨酸激酶抑制劑的設計（伊馬替尼）等等。我國的創新藥物研究發展迅速，醫藥工業正處于從仿制藥為主向自主創新轉變的關鍵時期，從專業發展的角度而言，計算機輔助藥物設計具有非常廣闊的應用前景和發展空間。國內外很多高校的醫藥類專業已經將計算機輔助藥物設計列入了本科生和研究生培養計劃，而我院才剛剛開始嘗試。我院的人才培養應緊跟時代的步伐，培養能夠滿足醫藥生產企業、醫院、學校以及其他用人單位需求的專業人才，為國家和社會做貢獻。

參考文獻：

[1]徐筱杰，侯廷軍，喬學斌，章威.計算機輔助藥物分子設計[M].北京：化學工業出版社，2004.

[2]郭宗儒.藥物分子設計[M].北京：科學出版社，2005.

[3]白東魯，沈競康.新藥研發案例研究——明星藥物如何從實驗室走向市場[M].北京：化學工業出版社，2014.