重組人腦利鈉肽聯合參附治療急性心肌梗死并泵衰竭的療效評價

趙　進，趙　強，吳同果

(暨南大學醫學院附屬第四醫院/廣東省廣州市紅十字會醫院，廣東 廣州 510220)

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重組人腦利鈉肽聯合參附治療急性心肌梗死并泵衰竭的療效評價

趙進，趙強，吳同果

(暨南大學醫學院附屬第四醫院/廣東省廣州市紅十字會醫院，廣東 廣州 510220)

[摘要]目的評價重組人腦利鈉肽(rhBNP)聯合參附注射液治療急性心肌梗死(AMI)伴急性心力衰竭(AHF)患者的有效性和安全性。方法將AMI伴AHF患者隨機分為對照組和治療組，每組各31例。在常規治療基礎上，對照組給予rhBNP治療，治療組給予rhBNP聯合參附注射液治療，比較2組治療前后血壓、心率、尿量、呼吸困難程度、神經內分泌激素水平和超聲心動圖指標的變化及臨床終點事件、不良反應發生率。結果與對照組相比，治療組血壓下降的程度不顯著(P<0.05)，治療期間每24 h的尿量均顯著增多(P<0.05)，呼吸困難明顯改善(P<0.05)，神經內分泌激素水平明顯下降(P<0.05)。用藥后6個月，治療組LVEF較對照組明顯升高(P<0.05)；LVEDD有輕度減小(P<0.05)；總的臨床終點事件的發生率有降低的趨勢，但差異無統計學意義(P>0.05)。與對照組相比，治療組低血壓的發生率較低(P<0.05)；在保證SBP 130～90 mmHg及DBP 80～60 mmHg的情況下，2組患者均沒有出現腎功能不全或原有腎功能不全加重。結論rhBNP能有效抑制AMI伴AHF患者的神經內分泌激素的激活，改善血流動力學；rhBNP聯合參附注射液治療更有利于改善呼吸困難的程度，控制心衰，更有助于左室收縮功能的恢復，有降低AMI并AHF患者總的臨床終點事件的趨勢，且更安全有效。

[關鍵詞]重組人腦利鈉肽；參附注射液；急性心肌梗死；泵衰竭

心力衰竭為急性心肌梗死(AMI)最常見的并發癥之一，其預后差，是臨床危急重癥，亦是病死率升高的重要因素。如何進一步降低AMI合并心力衰竭的病死率是臨床亟待解決的問題。參附注射液系采用紅參、附片提取精制而成的中藥制劑，具有回陽救逆、溫陽固脫之功效；重組人腦利鈉肽作為國家一類新藥，對心力衰竭有較好的療效，本研究觀察了參附注射液聯合重組人腦利納肽中西藥結合治療AMI合并心力衰竭的效果，現報道如下。

1臨床資料

1.1一般資料選擇2010年2月—2012年6月在我院心內科住院的符合本研究入選標準的AMI合并心力衰竭患者62例，男32例，女30例；年齡(68±5)歲。入選標準：①符合WHO的AMI診斷標準，持續性胸悶或胸痛>30 min，心電圖2個或2個以上相鄰導聯典型的ST—T改變且有動態演變，同時有心臟損傷標志物(cTnT 、CK-MB)的升高及動態演變；②Killip泵功能分級Ⅱ級、Ⅲ級患者。排除標準：①心源性休克，血容量不足或任何其他臨床情況禁忌給予血管擴張劑者；②急性心梗后機械性并發癥者；③藥物過敏體質者；④24 h內服用過昔多芬者；⑤需要機械通氣者或嚴重肝腎功能不全者。 退出研究：患者在藥物最低維持劑量的情況下仍出現低血壓，并排除血容量不足等其他原因。入選患者隨機分為對照組和治療組各31例。2組患者一般資料間比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。對照組有1例嚴重低血壓退出研究，治療組無退出研究病例。對照組31例患者(STMI 12例，NSTMI 19例)中27例于入選前或后接受了心肌再灌注治療(PCI術后血流TIMI 3級)，其中前降支病變18例；聯合治療組31例患者(STMI 14例，NSTMI 17例)中26例于入選前或后接受了心肌再灌注治療，其中前降支病變19例。治療組CK-MB峰值較有下降趨勢，但差異無統計學意義(P>0.05)。治療組cTnT峰值(3.18±0.78)ng/mL明顯低于對照組(3.91±0.76)ng/mL(P<0.05)。

1.2治療方法對照組先靜脈內推注rhBNP(新活素，西藏藥業)負荷劑量，1.5 μg/kg在90 s內推注完，續以0.007 5 μg/(kg·min)持續靜脈泵入48 h。在保證SBP 130～90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)及DBP 80～60 mmHg的情況下，維持劑量可滴定至0.015～0.030 μg/(kg·min)。治療組rhBNP使用方法與對照組相同，同時聯合應用參附注射液治療7 d，參附注射液(國藥準字Z51020664)用量：5%葡萄糖注射液250 mL+參附注射液40 mL靜脈滴注，每日1次。2組治療期間均禁用洋地黃、多巴胺、多巴酚丁胺和米力農等正性肌力藥物及利尿劑，2組患者均接受相同條件的抗凝、抗血小板聚集、調脂及ACEI/ARB、β受體阻斷劑等正規藥物治療。

1.3觀察指標①心臟損傷標記物：CK-MB、cTnT在治療后48 h內每8 h抽血檢測1次，隨后每天抽血檢測1次至7 d。②治療前，治療后24 h、48 h、72 h記錄心率、SBP、DBP、尿量，檢測血清鈉、鉀、肌酐濃度，評估呼吸困難程度。呼吸困難程度的評分：平臥位4分、夜間陣發性呼吸困難3分、半坐位2分，端坐呼吸1分。呼吸困難改善程度：計算治療前后呼吸困難分值之差，明顯好轉為3分、中度好轉為2分、輕度好轉為1分；沒有變化為0分；輕度惡化為-1分、中度惡化為-2分、重度惡化為-3分。③神經內分泌激素測定：治療前，治療后24 h、48 h、10 d采用Elecsys 2010 全自動電化學發光分析儀(Roche公司)檢測血NT-proBNP；采用改良熒光法測定血漿去甲腎上腺素(NE)水平；采用放射免疫分析法測定血漿腎素(R)、內皮素(ET)活性，采用乳膠增強比濁法測定超敏C反應蛋白(hs-CRP)，均于治療前、后10 d檢測。④超聲心動圖(UCG)：治療前，治療后10 d、6個月。根據美國超聲心動圖協會推薦的測量方法，采用HP2000彩色多普勒超聲診斷儀(探頭頻率3.0 MHz)，在二維超聲的指引下取左室長軸切面，測取左室舒張末期內徑(LVEDD)，左室射血分數(LVEF)由左室舒張末期容量(EDV)和左室收縮末期容量(ESV)計算得出，EDV及ESV的測定采用Simpson法。⑤臨床終點事件：死亡、院內心力衰竭惡化(Killip分級增加≥1級)和心力衰竭惡化再住院。⑥不良反應的觀察：過敏、低鉀血癥、新出現腎功能不全或原有腎功能不全加重(血肌酐比基線水平升高≥10%)、低血壓、室性心律失常等。隨訪：采用門診方式對入選患者每月隨訪2～3次，共6個月。

2結果

2.12組用藥前后臨床情況的比較與治療組比較，對照組用藥后24 h SBP、DBP較治療前下降的幅度更明顯(P均<0.05)，之后2組血壓不再有明顯變化。2組心率下降均在用藥后第2天最明顯(P均<0.05)。與治療前比較，2組治療后血K+、Na+均無明顯變化(P均>0.05)。治療組治療期間每24 h的尿量明顯多于對照組(P<0.05)。對照組治療前后血肌酐水平無明顯變化(P>0.05)；與治療前比較，治療組用藥后24 h、48 h的血肌酐水平無明顯變化(P均>0.05)，但用藥后72 h血肌酐水平明顯下降(P<0.05)。2組用藥后24 h、48 h、72 h呼吸困難好轉率比較差異無統計學意義(77% vs 67%、81% vs 76%、86% vs 79%，P>0.05)，但以上3個時間點治療組呼吸困難的改善程度均明顯優于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1　2組用藥前后臨床情況比較

2.22組用藥前后血NT-proBNP、NE、R、ET及hs-CRP水平的比較2組用藥前血NT-proBNP水平比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療后血NT-proBNP水平較治療前顯著降低(P均<0.05)，且治療組血NT-proBNP水平均明顯低于對照組，血NT-proBNP水平明顯下降多發生于呼吸困難程度明顯好轉的患者。2組治療前NE、R、ET、hs-CRP水平相似，治療后10 d上述神經內分泌激素的水平均下降，但治療組降低的更明顯(P均<0.05)。見表2。

2.32組用藥前后UCG指標的比較治療前2組LVEF比較差異無統計學意義，用藥后10 d 2組的LVEF均無明顯變化(P均>0.05)。用藥后6個月，2組LVEF均有所改善(P<0.05)，且治療組改善情況明顯優于對照組(P<0.05)。2組治療前、治療后10d LVEDD無明顯差異，用藥后6個月對照組的LVEDD仍無明顯變化(P>0.05)，治療組LVEDD有輕度減小(P<0.05)。見表3。

表2　2組用藥前后血NT-proBNP、NE、R、

注：①與用藥前比較，P<0.01；②與對照組比較，P<0.05。

表3　2組用藥前后UCG指標比較

注：①與用藥前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.42組臨床終點事件比較對照組有1例患者猝死，有1例因為心力衰竭惡化再住院后死亡。對照組有2例在治療期間心力衰竭明顯惡化，1例心力衰竭明顯好轉后再惡化，2例心力衰竭惡化再住院。治療組猝死1例，心力衰竭惡化再住院1例，治療組總的臨床終點事件的發生率有降低的趨勢，但2組比較未見明顯差異(P>0.05)。

2.52組不良反應比較對照組有8例發生低血壓，其中1例在用藥初期使用最低維持量仍會出現(退出研究)，其余7例經調整劑量后未再出現，但使用最低劑量；治療組發生低血壓1例，2組比較發生率差異有統計學意義(P<0.05)，余均可使用正常劑量0.015～0.030 μg/(kg·min)。2組均無低鉀血癥。對照組有8例在治療過程中出現室性心律失常(頻發室早、短陣室速)，治療組有2例出現室性心律失常，2組比較差異有統計學意義(P<0.05)。在保證SBP130～90 mmHg及DBP 90～60 mmHg的情況下，2組患者均沒有出現腎功能不全或原有腎功能不全加重；未發現對rhBNP及參附過敏的患者。

3討論

AMI并發心力衰竭常使冠心病的自然轉歸發生質的惡化，預后較差，早期積極控制心力衰竭的進展是阻止左室急性重構，改善心室功能，降低病死率的重要環節。B型利鈉肽(BNP)是一種肽類激素，具有心臟、腎臟和激素性效應，心力衰竭時心肌產生BNP是機體代償反應之一，它可對抗其他激素(腎素、內皮素等)引起的有害效應，減輕心臟的負荷，降低心力衰竭患者的血漿醛固酮水平和去甲腎上腺分泌率，有直接抑制心臟交感神經活動的生理作用[1]，在維持心臟代償狀態、延緩心衰進程方面起重要的作用[2]。現已證實外源性BNP對急性心力衰竭患者具有很好的療效，2010年中華醫學學會心血管病學分會已將其列入急性失代償性心力衰竭的治療指南[3]。約14%慢性心力衰竭患者急性失代的直接原因是急性冠脈綜合征(ACS)導致的嚴重心肌缺血，在老年患者中由ACS導致的急性失代償性心力衰竭的比例更高達60%～70%[4]；在突發心肌壞死急性失代償的情況下，心臟不能維持足夠高的代償性激素水平，且循環中的BNP降解得快，生理效應也明顯減弱[5]，此時補充外源性BNP可成為急性心肌梗死伴心力衰竭治療新的方法選擇[6]。

重組人腦利鈉肽(rhBNP)是一種通過重組DNA技術合成，與心室肌產生的內源性多肽有相同氨基酸序列的生物制劑，能模擬內源性利鈉肽效應。Michaels等[7]對心力衰竭患者靜脈注射腦利鈉肽30 min后測定冠脈血流量可增加35%，冠脈循環阻力下降23%，心肌耗氧量下降8%。冠心病患者即使沒有發生有臨床意義的血流動力學改變，其冠脈血流儲備能力及血管內皮依賴的擴血管作用已下降，靜脈注射腦利鈉肽后對急性冠脈綜合征的冠脈血供有重要的治療意義，尤其對小的冠狀動脈阻力血管的擴張更有助于改善缺血狀態下心肌的微循環血供[8]。這些研究表明rhBNP顯然更有助于急性缺血性心力衰竭的治療。

rhBNP對心力衰竭患者的療效除體現在血流動力學方面外，還具有促進尿鈉排泄、保護腎臟、抗重塑作用，它可抑制轉化生長因子(TGF)刺激引起的心臟成纖維細胞增殖，抑制炎性因子的表達，有助預防缺血心臟病理性重塑[9]。rhBNP主要的不良反應是劑量依賴性的低血壓[10]。本研究中rhBNP組患者均出現了低血壓狀態，雖然經調整劑量，低血壓狀態得以糾正，參附聯合治療組基本不需調整rhBNP劑量就可以達到治療效果，可以充分發揮rhBNP的拮抗神經內分泌效應，且聯用本身對NT-proBNP、NE、R及ET水平有更好的降低作用，對冠心病心肌梗死患者的預后產生了積極影響，這可以從聯合治療患者6個月后左室EF及LVEDD的改善及臨床終點事件的減少中得以體現。

從祖國醫學角度急性心肌梗死屬真心痛癥或胸痹，主要病機為“陽微陰弦、本虛標實”，合并心力衰竭表現為心陽暴脫，其以氣虛為本，血瘀為標；陽虛為本，陰虛為標[11]。具有益氣、回陽救逆和化氣利水等功能的參附湯是治療心梗和心力衰竭的經典處方，參附注射液是由紅參、黑附子之提取物化載而來?，F代藥理研究[12]認為其主要成分為人參皂甙和去甲烏頭堿，前者可以興奮心肌，增強心臟收縮力，同時促進前列環素的合成和釋放，擴張冠狀動脈和肺動脈，降低心肌耗氧量，改善心肌缺血；后者不僅能刺激受體加快傳導，增加心肌收縮力同時能輕度興奮ɑ受體，恢復血管功能，對血壓產生雙向調節作用，二者共同達到改善缺血、穩壓、抗心力衰竭的作用。有研究證實參附能降低心肌細胞內靜息電位的絕對值，并延長動作電位的第3期平臺期的時間，增強乳頭肌的收縮力[13]。此外參附注射液對缺血再灌注心肌保護的作用已在動物及人體內得到了證實。它能直接滅活嘌呤氧化酶，清除自由基和超氧離子，抑制心肌壞死后產生的脂質過氧化物對傳導系統的影響，亦可通過阻滯心肌細胞鈣通道,降低細胞內游離Ca2+濃度,減輕細胞鈣超載，減少心律失常的發生[14]。本研究也觀察到聯合治療組室性心律失常的發生率低于rhBNP組(P<0.05)，血壓亦更平穩，可以充分地發揮rhBNP的生物學效應。

有研究表明冠心病心力衰竭患者血清CRP、IL-6、TNF-α水平均有不同程度的增高，這些炎癥因子可能通過各種不同機制降低心肌收縮力，誘導心肌細胞凋亡從而促進心力衰竭發生發展[15]。本研究觀察到參附注射液聯合rhBNP可以較單用rhBNP明顯減輕體循環過程中炎性因子的過度釋放，降低CRP濃度，降低ET，改善內皮功能紊亂，減輕對心肌的缺血再灌注損傷，降低cTnT峰值，有效地改善患者預后。

rhBNP在治療急性心肌梗死合并心力衰竭時雖較硝酸酯類藥物有較大的療效優勢[16-17]，但還有一定的應用局限，本研究采用聯合參附注射液的方法中西醫相結合搶救此類患者取得了較理想的療效，值得進一步深入研究和推廣。

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[收稿日期]2015-12-20

[中圖分類號]R541.4

[文獻標識碼]B

[文章編號]1008-8849(2016)13-1413-04

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.13.015