通心絡膠囊聯(lián)合替羅非班對PCI術后急性心肌梗死患者支架內血栓形成和炎癥因子的影響

鄭曉霞，梁燕瓊，董華富，張　群

(南方醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510630)

通心絡膠囊聯(lián)合替羅非班對PCI術后急性心肌梗死患者支架內血栓形成和炎癥因子的影響

鄭曉霞，梁燕瓊，董華富，張群

(南方醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510630)

[摘要]目的探討通心絡膠囊聯(lián)合替羅非班對PCI術后急性心肌梗死患者支架內血栓形成和炎癥因子的影響。方法將90例急性心肌梗死患者隨機分為觀察組和對照組，對照組PCI術后進行常規(guī)治療，觀察組PCI術后予以通心絡膠囊聯(lián)合替羅非班治療，比較2組支架內血栓形成情況和炎癥因子水平。結果觀察組術后冠脈造影TIMI血流以2級、3級為主，冠脈血流達TIMI 3級時間明顯短于對照組(P均<0.05)，治療后血栓積分明顯低于對照組(P<0.05)；觀察組術后未出現(xiàn)急性或亞急性血栓，2組出血事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；觀察組治療后TNF-α、IL-6、hs-CRP水平均明顯低于對照組，IL-10水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)。結論急性心肌梗死患者PCI術后應用通心絡膠囊和替羅非班可抑制架內血栓形成，減輕炎癥反應，減少心血管事件，可在臨床上推廣。

[關鍵詞]通心絡膠囊; 替羅非班；急性心肌梗死；血栓；炎癥因子

急性心肌梗死臨床表現(xiàn)主要包括胸骨劇烈疼痛、心律失常及休克等。研究表明，冠狀動脈介入術(PCI)開通閉塞冠脈快速有效，是目前公認的治療急性心肌梗死的理想方法。但該術式僅能治療單一重度斑塊，而多數心肌梗死患者存在多個“易損”斑塊，炎癥反應廣泛存在[1]。因此，抑制急性心肌梗死患者PCI術后炎性因子意義重大。已有研究證實通心絡膠囊可以減少動物急性心肌梗死缺血再灌注微血管內皮損傷和炎癥因子釋放。支架內血栓形成是PCI后的一種嚴重并發(fā)癥，可導致急性心肌梗死，甚至死亡。替羅非班是目前國內常用的GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，可通過競爭性抑制纖維蛋白原與血小板GPⅡb/Ⅲa受體結合抑制血小板聚集，進而防止血栓，減少急性冠狀動脈綜合征(ACS)不良事件發(fā)生[2]。本研究探討通心絡膠囊聯(lián)合替羅非班對急性心肌梗死患者PCI術后支架內血栓形成和炎癥因子的影響，旨在為急性心肌梗死的臨床治療提供參考。

1臨床資料

1.1一般資料選擇2012年9月—2013年12月在我院行PCI術后的急性心肌梗死患者90例，年齡18～85歲；均符合2007年美國心臟協(xié)會(AHA)/美國心臟病學會(ACC)急性心肌梗死診斷標準；患者或家屬了解本研究并簽署知情同意書。排除標準臨床資料不全或對受試藥物過敏者；有活動性出血史及凝血機制障礙者，包括腦出血、泌尿系統(tǒng)出血、消化道出血；血壓高于180/110 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)者；嚴重心、肝、腎功能障礙及冠狀動脈血管重建史者；妊娠或哺乳期婦女。采用隨機數表法將其分為2組：觀察組男28例，女18例；年齡43～76 (62.3±12.8)歲；體質量(70.2±15.3)kg；局限性前壁梗死16例，廣泛性前壁梗死12例，前間壁梗死11例，下壁梗死7例；并發(fā)高血壓27例，高血脂35例，糖尿病23例。對照組男25例，女19例；年齡42～73(61.9±13.0)歲；體質量(70.5±15.4)kg；局限性前壁梗死15例，廣泛性前壁梗死13例，前間壁梗死10例，下壁梗死6例；并發(fā)高血壓26例，高血脂32例，糖尿病24例。2組性別、年齡、體質量、梗死部位及合并癥情況比較差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法對照組PCI術后連續(xù)7 d皮下注射低分子肝素(5 000 IU/12 h)，同時口服阿司匹林腸溶片(0.1 g/d)、氯吡格雷(75 mg/d)、血管緊張素轉換酶抑制劑、β受體阻滯劑及硝酸酯類。觀察組在上述治療基礎上加用通心絡膠囊聯(lián)合替羅非班治療，其中通心絡膠囊(石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司生產，國藥準字Z19980015，規(guī)格：0.26 g/粒) 4粒/次,3次/d,口服，療程12個月；替羅非班(商品名：欣維寧，武漢遠大制藥集團有限公司生產，國藥準字H20041165，規(guī)格：100 mL∶5 mg)起始劑量為10 μg/kg，3 min內推注完畢，再以0.15 μg/(kg·min)的速度維持靜脈滴注36 h。服藥過程中密切監(jiān)測患者生命體征及出血情況，一旦出現(xiàn)出血并發(fā)癥或血小板明顯低下(血小板計數≤60×109L-1)，則立即停止使用替羅非班。

1.3觀察指標

1.3.1冠脈造影TIMI血流分級參照冠脈造影時TIMI血流分級法[3]標準評價冠狀動脈血流情況，血管閉塞遠端無前向血流為0級；造影劑部分通過閉塞部位，但未充盈遠端血管為1級；造影劑完全充盈冠狀動脈遠端，但其清除及充盈速度較正常冠狀動脈延遲(超過3個心動周期)為2級；造影劑充盈遠端血管迅速、完全，且清除迅速(通常不足3個心動周期)為3級。

1.3.2冠脈內血栓積分參照董鵬等[4]研究對冠脈內血栓進行如下評分：無血栓記為0分，管腔顯影模糊記為1分，血栓長度小于1/2血管直徑記為2分；血栓長度介于0.5～2倍血管直徑記為3分；血栓長度大于2倍血管直徑記為4分。

1.3.3臨床事件臨床事件包括急性或亞急性血栓、消化道出血、牙齦出血、肉眼血尿、皮膚淤斑、咳血及血小板減少等。支架內血栓的定義：術后24 h內發(fā)生為支架內急性血栓形成，術后24～30 h發(fā)生為亞急性血栓形成。

1.3.4炎癥因子水平治療前及治療后6個月采集2組患者清晨肘靜脈血5 mL,測定血清高敏C反應蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-10(IL-10)水平，以日立7060全自動生化分析儀采用免疫濁度法測定hs-CRP水平，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定TNF-α、IL-6、IL-10水平，試劑盒均由武漢市博士德生物工程有限公司提供，嚴格按照試劑盒說明進行操作。

2結果

2.12組術后冠脈造影TIMI血流分級比較觀察組TIMI血流2級、3級率明顯高于對照組，TIMI血流0級、1級率低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)。見表1。

表1　2組術后冠脈造影TIMI血流分級比較　　例(%)

2.22組冠脈內血栓消退情況及評分比較觀察組冠脈血流達TIMI 3級時間明顯短于對照組(P<0.05)；2組治療前冠脈內血栓積分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后觀察組血栓積分明顯低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2　2組冠脈內血栓消退情況及評分比較±s)

2.32組臨床事件發(fā)生情況比較觀察組術后未出現(xiàn)急性或亞急性血栓，對照組出現(xiàn)5例急性或亞急性血栓，2組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；2組出血事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

2.42組炎癥因子水平比較2組治療后TNF-α、hs-CRP、IL-6及IL-10水平較治療前明顯改善 (P均<0.05)；觀察組治療后TNF-α、IL-6、hs-CRP水平均明顯低于對照組，IL-10水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)。見表4。

3討論

表3　2組臨床事件發(fā)生情況比較　例(%)

急性心肌梗死的治療關鍵是早期開通閉塞的冠脈，使缺血的心肌得到再灌注，進而縮小心肌壞死范圍，改善預后。PCI術治療是目前臨床上治療AMI的常用手段，可迅速疏通梗死相關動脈，恢復心肌血流，減小心肌梗死面積，挽救患者生命。臨床研究證實，PCI置入過程中會不可避免地引起冠狀動脈內膜撕裂，進而激活血小板而導致梗死相關血管無復流、慢復流現(xiàn)象[5]。其中無復流現(xiàn)象與微血管再灌注損傷、血栓形成導致微血管功能障礙密切相關。因此，PCI術雖可開通閉塞冠脈，但未能成功實現(xiàn)心肌灌注。

表4　2組炎癥因子水平比較

支架內血栓形成極易導致嚴重心肌缺血，是PCI術后的主要致殘及致死原因，需盡快對其進行清除，開通阻塞血管。冠脈內植入支架后急性、亞急性血栓形成是較為常見的并發(fā)癥，一般發(fā)生于術后4 h～2周內，發(fā)生率為0.5%～4.0%，病死率則高達20%～25%[6]。其發(fā)生多與不穩(wěn)定斑塊、支架與血管壁不完全貼合、缺血再灌注損傷及血小板激活等有關。大規(guī)模、隨機、雙盲對照試驗證實在急性冠脈綜合征標準治療基礎上加用替羅非班可更為徹底地抑制血小板聚集，防止血小板形成，進而減少PCI術后血栓形成[7]。

替羅非班是一種可逆性非肽類血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，通過作用于血小板的最后階段減少血小板表面的功能性受體，阻斷血小板GPⅡb/Ⅲa受體與凝血因子結合，進而消除任何激動劑引起的血小板聚集[8]。通心絡膠囊主要由赤芍、人參、土鱉蟲、蟬蛻、全蝎、水蛭、蜈蚣及冰片等組成，具有益氣活血、祛瘀通絡功效。方中赤芍具有抗血小板聚集和抗動脈硬化作用；人參皂苷可促進脂質代謝，減少膽固醇含量；土鱉蟲、水蛭有助于活血通絡、降脂抗凝；蜈蚣、蟬蛻、全蝎可搜風入絡，通過減少痙攣改善血管硬化；冰片芳香通竅，可發(fā)揮益氣通絡、解痙止痛功效，引諸藥直達心經[9]。上述諸藥聯(lián)合，共奏益氣活血、通絡止痛功效，可達到標本兼治之功。本研究通心絡膠囊聯(lián)合替羅非班可明顯縮短冠脈血流達TIMI 3級時間，術后獲得更多的TIMI 3級血流，冠脈內血栓積分低，同時未增加出血事件發(fā)生，證實了聯(lián)合治療可協(xié)同抗血栓，提高梗死相關血管血流恢復，改善血管微循環(huán)。

Lim等[10]認為，PCI術后心血管事件發(fā)生與炎癥因子水平升高有關，炎癥因子在不穩(wěn)定斑塊破裂及再狹窄形成方面具有重要意義。PCI術后炎癥因子的釋放可能導致術后心血管事件發(fā)生[11]。因此，PCI術后加強抗炎治療對降低遠期臨床心血管事件發(fā)生率意義重大。炎癥介質是急性心肌梗死發(fā)生及發(fā)展的始動因素，其中CRP、TNF-α、IL-6、IL-10被認為是評價炎癥反應與急性心肌梗死關系的可靠指標。CRP是一種非特異性急性期反應蛋白，受IL-6等因子的調控，在人體組織受到侵害或損傷24～48 h內急劇上升，是炎癥反應的敏感指標，可用于預測冠狀動脈疾病嚴重程度。TNF-α和IL-6可促進動脈硬化及血栓形成，與急性心肌梗死密切相關。研究顯示，TNF-α、IL-6水平明顯升高提示可能存在心肌細胞及胞外基質重構[12]。IL-10是由淋巴細胞、肥大細胞產生的一類抗炎因子，可抑制IL-6、TNF-α等促炎因子合成，可通過抑制單核細胞趨化蛋白、細胞黏附分子等抑制PCI術后再狹窄，抑制血栓形成[13]。

研究表明，替羅非班亦可通過抑制炎癥因子及縮血管物質改善微循環(huán)，減少急性冠脈綜合征不良心血管事件發(fā)生[14]。董松泉等[15]研究認為，通心絡膠囊可抑制炎癥反應，改善血管內皮功能，對PCI術后冠狀動脈內血栓形成及再狹窄具有預防作用。本結果顯示通心絡膠囊聯(lián)合替羅非班治療后TNF-α、IL-6、hs-CRP水平明顯降低，IL-10水平升高，提示聯(lián)合治療可減輕PCI術中血管牽拉、擠壓導致的中性粒細胞、單核-巨噬細胞等炎癥細胞激活，降低炎癥因子水平，同時升高抗炎因子水平，減輕炎癥反應。

綜上所述，急性心肌梗死患者PCI術后應用通心絡膠囊聯(lián)合替羅非班可抑制支架內血栓形成，同時減少炎癥因子釋放，減弱冠脈炎性及氧化應激反應，可在臨床上推廣應用。

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Effect of Tongxinluo capsule combined with Tirofiban on stent thrombosis and inflammatory factors in the patients with acute myocardial infarction after PCI

ZHENG Xiaoxia, LIANG Yanqiong, DONG Huafu, ZHANG Qun

(The Third Affiliated Hospital of South Medical University, Guangzhou 510630, Guangdong, China)

Abstract:Objective It is to explore the effect of Tongxinluo capsule combined with Tirofiban on stent thrombosis and inflammatory factors in the patients with acute myocardial infarction (AMI) after PCI. Methods 90 patients with AMI were randomly divided into observation group and control group, which were treated with Tongxinluo capsule combined with Tirofiban and normal therapy after PCI. The stent thrombosis and the levels of inflammatory factors were compared between the two groups. Results In observation group, CAG showed that TIMI blood flow mainly were 2 degree or 3 degree after operation, and the reaching time of TIMI 3 degree was significantly shorter than that in control group (P<0.05), thrombosis scores were lower than that in control group (P<0.05). No acute or subacute thrombosis were found in observation group after operation, there was no significant difference in bleeding event occurrence between the two groups (P>0.05). After treatment, the levels of TNF-α, IL-6 and hs-CRP were lower while that of IL-10 were higher in observation group than those in control group, the differences were significant (P all<0.05). Conclusion Tongxinluo capsule combined with Tirofiban can inhibit stent thrombosis, relieve inflammatory factors and decrease cardiac events in the patients with acute myocardial infarction (AMI) after PCI.

Key words:Tongxinluo capsule; Tirofiban; acute myocardial infarction; thrombosis; inflammatory factor

[作者簡介]鄭曉霞，女，博士，副主任藥師，研究方向為老年藥理學。 [通信作者]張群，E-mail:zhangqun123456@126.com

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.10.009

[中圖分類號]R542.22

[文獻標識碼]A

[文章編號]1008-8849(2016)10-1054-04

[收稿日期]2015-07-18