極低體重兒營養相關性膽汁淤積危險因素分析

蔡志勇，劉進娣，卞洪亮，蔡金蘭，徐　虹，張翠鳳，朱跟娣，武　玲

(揚州大學醫學院附屬鹽城市婦幼保健院新生兒科，江蘇 鹽城 224002)

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極低體重兒營養相關性膽汁淤積危險因素分析

蔡志勇，劉進娣，卞洪亮，蔡金蘭，徐虹，張翠鳳，朱跟娣，武玲

(揚州大學醫學院附屬鹽城市婦幼保健院新生兒科，江蘇 鹽城 224002)

[摘要]目的探討極低出生體重兒胃腸外營養相關性膽汁淤積癥的危險因素。方法以2013年1月至2015年1月入住鹽城市婦幼保健院重癥監護病房，使用胃腸外營養(PN)時間>2周的極低出生體重兒223例為研究對象。將發生胃腸外營養相關性膽汁淤積癥(PNAC)的54例為觀察組，其余169例為對照組，比較兩組患兒在出生情況、胃腸外營養相關因素以及住院期間相關并發癥情況。結果通過多因素Logistic回歸分析結果提示出生體重越低、禁食時間越長、開始喂養時間越遲、胃腸外營養持續時間越長，以及合并窒息、顱內出血、敗血癥等并發癥均為PNAC發生的相關危險因素(χ2值分別為4.259、5.423、10.227、27.371、3.862、4.110、6.001，均P<0.05)。結論極低出生體重兒在胃腸外營養過程中，為減少PNAC的發生，應關注如下危險因素出生體重低、禁食時間長、開始喂養時間遲、PN持續時間長，以及合并窒息、顱內出血、敗血癥等并發癥。

[關鍵詞]極低出生體重兒；胃腸外營養；膽汁淤積癥；危險因素

胃腸外營養(parenteral nutrition，PN)是指胃腸不能耐受時，使用經PN，由靜脈輸入各種人體所需營養素，以滿足機體代謝及生長發育需要的營養支持[1]。其中，極低出生體重兒由于其胃腸道、肝膽等臟器功能發育不成熟，在PN應用過程中，PN相關性膽汁淤積(parenteral nutrition associated cholestasis，PNAC)的發生，越發受到重視。為觀察極低出生體重兒PNAC的發生率及其相關危險因素，現將揚州大學醫學院附屬鹽城市婦幼保健院2013年1月至2015年1月使用PN的極低出生體重兒的臨床資料進行總結，以分析極低出生體重兒PNAC的臨床特征及相關危險因素。

1資料和方法

1.1研究對象

入選標準：選取在2013年1月至2015年01月入住鹽城市婦幼保健院重癥監護病房，1 000g≤體重<1 500g，使用PN時間>2周的極低出生體重兒223例為研究對象。以其中發生PNAC的54例為觀察組(PNAC組)，其余169例為對照組(非PNAC組)。排除標準：①合并先天膽道閉鎖、膽總管囊腫以及先天性肝炎等肝膽疾病；②合并先天性消化道畸形，如十二指腸閉鎖、食管氣管瘺等。該研究的設計經鹽城市婦幼保健院道德倫理委員會批準。

1.2胃腸外營養相關性膽汁淤積癥診斷標準

①使用PN時間>2周，臨床上出現皮膚黃染和(或)大便顏色變淺，結合膽紅素(DB)>34μmol/L(2mg/dL)，膽汁淤積出現前排除其他如病毒、細菌、真菌等感染、膽道發育畸形等原因引起者[1]；②肝功能損害：谷丙轉氨酶(ALT)>50IU/L，谷草轉氨酶(AST)>50IU/L，排除因標本溶血等因素引起者[2]。

1.3方法

1.3.1胃腸外營養方法

PN使用“全合一”營養液，即將葡萄糖、氨基酸、脂肪乳劑、電解質、維生素、微量元素等按合理比例相混合，配置后應用。配置順序：①將電解質、水溶性維生素、微量元素加入葡萄糖溶液后放入營養袋；②將氨基酸放入營養袋；③最后將脂溶性維生素加入脂肪乳后放入營養袋，邊放邊輕輕混勻。氨基酸：使用19-AA氨基酸，出生第1天給予1～2g·kg-1·d-1，逐步增加至4.0～4.5g·kg-1·d-1；脂肪乳：20%中長鏈脂肪乳，出生24～48h開始給予0.5～1.0g·kg-1·d-1，逐步增加至3.0g·kg-1·d-1；糖速開始4～8mg·kg-1·min-1，每天增加1～2mg·kg-1·min-1，最大速度12mg·kg-1·min-1；水溶性維生素：水樂維他，劑量1mL·kg-1·d-1；脂溶性維生素：維他利匹特，劑量1mL·kg-1·d-1；微量元素：派達益兒，PN使用一周后使用，劑量2mL·kg-1·d-1；電解質：鈉、鉀、氯補充量：2 mEq·kg-1·d-1，加入后控制滲透壓：700～800mmol/L。均由周圍或中心靜脈微泵均勻輸入[3-4]。

1.3.2觀察指標

①患兒出生情況：患兒的出生胎齡、出生體重、羊水污染情況、孕母胎膜早破情況、窒息、入院日齡等；②PN相關內容：禁食時間、開始喂養時間、PN期間氨基酸和脂肪乳應用情況：包括起始量、最高用量及累計用量、PN持續時間等；③相關并發癥情況：所有患兒定期接受頭顱B超、腹部B超以及相關常規檢查，了解敗血癥、機械通氣、肺炎、新生兒壞死性小腸結腸炎(NEC)、動脈導管開放(PDA)、顱內出血等情況；④實驗室監測指標：住院期間每隔1周復查肝功能，并查腹部B超，相關感染病原檢查排除其他原因導致的膽汁淤積。出院后每2周復查肝功能，直至DB下降至正常范圍，ALT、AST等正常。

1.4統計學方法

采用IBM SPSS 20.0統計軟件，應用Logistic回歸分析、t檢驗(方差不齊時采用t'檢驗)及方差分析進行統計。P<0.05作為差異有統計學意義。

2結果

2.1胃腸外營養相關性膽汁淤積癥組的臨床特征

本院極低出生體重兒PNAC的發生率24.2%(54/223)。PNAC發生在胃腸外營養使用后(3.2±1.7)周，其中5例在胃腸外營養停用后1周發生，1例在胃腸外營養停用后2周發生，予熊去氧膽酸、茵梔黃等保肝利膽等對癥治療后好轉；PNAC持續時間平均為(13.6±5.6)周，總膽紅素峰值為(200.1±98.7)μmmol/L，結合膽紅素峰值為(142.6±67.6)μmmol/L；PNAC組中76.0%(41/54)伴有肝功能損害，一般在胃腸外營養后(6.8±3.1)周發生，滯后于PNAC，持續時間平均為(9.6±5.5)周，ALT峰值為(130.1±50.3)IU/L，AST峰值為(242.6±126.3)IU/L，54例患兒除1例因敗血癥并發感染性休克死亡，其余病例隨訪均痊愈，見表1。

2.2單因素分析胃腸外營養相關性膽汁淤積癥相關危險因素

PNAC組與非PNAC組患兒比較：兩組在出生體重、孕母胎膜早破、窒息方面差異均有統計學差異(P<0.05)，而在出生胎齡、羊水污染、入院時齡方面統計無統計學差異；在敗血癥、NEC、顱內出血等相關并發癥以及機械通氣使用率方面差異存在統計學差異(P<0.05)，在肺炎、PDA開放方面差異無統計學差異，見表2。

注：*表示t'檢驗的值。

2.3多因素Logistic回歸分析胃腸外營養相關性膽汁淤積癥相關危險因素

通過Logistic回歸分析提示：禁食時間越長、開始喂養時間越遲、PN持續時間越長、窒息、顱內出血、敗血癥為PNAC的相關危險因素，見表3。

3討論

在極低出生體重兒出生后，適應宮外生存環境與生長發育過程中，早期合理的腸道外營養支持技術，不僅可以提供早產兒生長所需的物質基礎，而且可影響早產兒遠期發展的潛能[4]。國內外已形成共識認為PNAC為早產兒胃腸外營養的一個常見并發癥，發生率可達39%[4-5]。目前關于極低出生體重兒胃腸外營養發生PNAC的誘導病因尚未研究清楚，可由多種因素引起。

3.1極低出生體重兒胃腸外營養相關性膽汁淤積臨床特征

極低出生體重兒PNAC的臨床特征，一般發生在開始PN后(3.2±1.7)周，其中5例在PN停用后1周發生，最遲發生在PN使用后9周，部分在停用后發生。Park等[6]報道韓國極低出生體重兒PNAC多發生在出生(30±22)天，與本研究相符。提示臨床對于使用PN的極低出生體重兒，應定期監測肝功能，以便及時發現PNAC并能采取相應的措施。

3.2極低出生體重兒胃腸外營養相關性膽汁淤積相關危險因素

PNAC的發病機制尚未完全明確，目前普遍認為PNAC的發生是多種危險因素共同作用的結果。本研究中，通過多因素Logistic回歸分析看出，低出生體重、禁食時間越長、開始喂養時間越遲、PN持續時間越長以及窒息、顱內出血、敗血癥等并發癥均為PNAC發生的相關危險因素。因為早產兒肝膽功能發育不成熟，易受到胃腸外營養液的毒性損傷，低出生體重、PN時間長、禁食時間長是目前國內外公認的危險因素[7]。具體分析如下：第1，早產兒尤其是極低出生體重兒，由于其腸道黏膜屏障功能、免疫系統功能發育不成熟，腸道細菌容易發生移位。加之，早產兒肝臟功能不完善，攝取膽鹽的能力和利膽的腸肝循環均較弱，易發生PNAC。本研究中，極低出生體重兒PNAC的發生率為24.2%，與國內外研究數據相符。第2，禁食時間越長、開始喂養時間越遲、PN持續時間越長，這些與PN相關因素因長時間的禁食，極低出生體重兒肝膽系統內膽汁排出減少，膽鹽池減少，膽汁因流動減少而濃縮，此為PNAC的發生基礎,加之，禁食后早產兒胃腸道激素分泌減少，尤其是膽囊收縮素(CCK)分泌不足，進一步加重膽汁淤積[8];第3，窒息：新生兒窒息可導致極低出生體重兒血清中胃腸激素水平明顯降低，對其發生膽汁淤積起到促進作用[9];第4，敗血癥：膽汁淤積與新生兒期的感染密切相關，細菌感染產生的內毒素(以G-菌感染常見)會減少肝臟對膽汁的合成與分泌。陳海燕等[10]發現感染是PNAC發生的獨立危險因素，且感染嚴重程度與PNAC有關。Jakobsen等[11]發現應用PN后，患兒在結合膽紅素增高的情況下，有敗血癥發生時，結合膽紅素的水平會進一步升高，提示敗血癥全身感染可加重膽汁淤積的程度。而局部感染如肺炎在本研究中，無統計學差異;第5，顱內出血：Sharef等[5]發現顱內出血是膽汁淤積發生以及發展的一種觸發因素，究其原因，與顱內出血發生血管外溶血，膽紅素來源增多，而極低出生體重兒肝功能發育不成熟，難以代償清除過多的膽紅素有關。

總之，極低出生體重兒PNAC的危險因素眾多，應通過加強圍產期保健，減少早產尤其是極低出生體重兒的出生，盡早經口腸道內喂養，縮短PN持續時間，避免并控制感染，從而減少極低出生體重兒PNAC的發生。

[參考文獻]

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[11]Jakobsoen M S,Jorgensen M H,Husby S,etal.Low-fat, high-carbohydrate parenteral nutrition (PN) may potentially reverse liver disease in long-term PN-dependent infants[J]. Dig Dis Sci,2015,60(1):252-259.

[專業責任編輯：江遜]

Risk factors of parenteral nutrition associated cholestasis in very low birth weight infants

CAI Zhi-yong, LIU Jin-di, BIAN Hong-liang, CAI Jin-lan, XU Hong, ZHANG Cui-feng, ZHU Gen-di, WU Ling

(Neonatal Department, Yancheng Maternity and Child Health Care Hospital,Affiliated of Yangzhou University Medical College, Jiangsu Yancheng 224002, China)

[Key words]very low birth weight infant; parenteral nutrition (PN); cholestasis; risk factors

[Abstract]Objective To explore the risk factors of parenteral nutrition associated cholestasis (PNAC) in very low birth weight infants. Methods Research objects were 223 very low birth weight infants accepting parenteral nutrition (PN) for more than 2 weeks in Neonatal Intensive Care Unit of Yancheng Maternity and Child Health Care Hospital during the period of January 2013 to January 2015. Fifty-four cases with PNAC were grouped in observation group, and the remained 169 cases in control group. Two groups of children were compared in born situations, PN related factors and associated complications during hospitalization. Results Multivariable Logistic regression analysis suggested that low birth weight, longer fasting, started feeding time too late, longer duration of PN and complications such as asphyxia, intracranial hemorrhage and sepsis were risk factors of PNAC (χ2value was 4.259, 5.423, 10.227, 27.371, 3.862, 4.110 and 6.001, respectively, allP<0.05). Conclusion During PN for very low birth weight infants, attention should be paid to the including risk factors low birth weight, long fasting time, late start feeding time, long duration of PN, as well as the complications of asphyxia, intracranial hemorrhage and sepsis in order to reduce the occurrence of PNAC.

[收稿日期]2015-11-03

[作者簡介]蔡志勇(1982-)，男，主治醫師，博士在讀，主要從事新生兒疾病的診療工作。

[通訊作者]卞洪亮，主任醫師。

doi:10.3969/j.issn.1673-5293.2016.05.013

[中圖分類號]R723

[文獻標識碼]A

[文章編號]1673-5293(2016)05-0590-03