生物制劑治療強直性脊柱炎的藥物經濟學分析

陳柳婷 陳永法

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生物制劑治療強直性脊柱炎的藥物經濟學分析

陳柳婷 陳永法

【摘要】英夫利西單抗、依那西普、阿達木單抗是中國目前上市的治療強直性脊柱炎（AS）的生物制劑，均為腫瘤壞死因子（TNF-α）抑制劑，具有較高臨床效益和治療成本。本研究就AS的疾病負擔及TNF-α抑制劑的藥物經濟學評價研究進行系統文獻綜述，為國內藥物經濟學研究提供參考。

【關鍵詞】英夫利西單抗；依那西普；阿達木單抗；強直性脊柱炎；藥物經濟學評價

中國藥科大學國際醫藥商學院，江蘇南京 211198

強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis,AS）是一種慢性炎癥性疾病，患者主要表現為腰、背、頸、臀和髖部疼痛以及關節腫痛，嚴重者可發生脊柱畸形和強直。在我國AS患病率初步調查為0.3%左右，發病年齡通常在13～31歲，38%～66%患者髖關節受累［1］。髖關節受累可逐漸導致髖關節骨性強直，失去活動能力，最終導致終身殘廢。大部分AS患者在癥狀出現的第一個10年之內就會喪失脊柱絕大部分運動能力［2］。AS患者的標化病死比為1.5［3］，高于同齡、同性別的一般人群。

生物制劑腫瘤壞死因子（TNF-α）抑制劑的出現，明顯改善了AS的預后［4］。目前，在我國上市的抗TNF-α制劑有單克隆抗體（阿達木單抗、英夫利西單抗）及腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白（依那西普）。TNF-α抑制劑療法較非甾體類抗炎藥物（NSAIDs）及改變病情藥物（DMARDs）對于難治性AS患者具有更高的臨床和生物學效益，如疼痛指數、脊柱活動度、功能和生命質量明顯改善［5-6］。然而，TNF-α抑制劑價格高昂，是否具有成本-效用影響臨床和衛生決策。本研究就生物制劑治療AS的藥物經濟學評價進行綜述。

1 AS的疾病負擔

AS多在青少年時期起病［1］，對社會經濟影響較大。AS疾病的直接成本主要包括住院、門診、家庭護理及藥物費用等。近年來，由于TNF-α生物制劑價格昂貴，使治療AS的直接成本明顯增加。AS給患者帶來的主要影響為關節破壞、關節功能喪失和疼痛，其可明顯影響患者勞動能力，因此間接成本在AS的成本構成中也不容忽視。

1.1 國內疾病負擔研究 目前國內對AS疾病負擔的研究較少，且TNF-α抑制劑廣泛應用于AS治療較晚，因此研究都未將該類藥品費用納入治療成本。

一項于2008年開展的回顧性非隨機橫斷面研究［7］評估了香港AS患者每年直接、間接及總社會成本、生存質量（QOL），使用Bath AS功能指數（BASFI）及Bath AS病情活動指數（BASDAI）評價患者功能障礙和疾病活動，采用生命質量評價量表（SF-36）評價QOL。研究結果顯示，AS患者平均年齡為（40± 11）歲，平均患?。?0±8）年。BASFI及BASDAI指數分別為3.3和4.7。預估平均每年每例患者的花費為9120美元，其中間接成本占62%?；颊叩腝OL明顯受損，功能性障礙是影響間接成本和總成本的主要因素。

2012年，中國大陸的研究［8］調研了患者的QOL、工作限制（work of limitations）及疾病成本。參加者填寫包括疾病特征、QOL及直接成本和間接成本問卷，工作患者還需填寫工作限制問卷（WLQ）。WQL用于評估慢性疾病健康狀況對工作表現和生產力的影響，BASFI及BASDAI用于評價功能性障礙和疾病活動，SF-36用于評價QOL。結果顯示AS患者平均患病年齡為（28.5±0.5）歲，平均患?。?.5± 0.4）年。BASFI及BASDAI指數平均分別為3.28 和1.30。257例患者中10.5%患者由于患有AS而失業。165例患者填寫了WQL表格，顯示WLQ指數為0.19，且相關生產力下降17%。預估平均每年每個患者花費為2714.18美元，其中間接成本占64.7%。

1.2 歐美疾病負擔研究 國外AS疾病負擔研究方面，歐美生物制劑應用較早且較廣泛，疾病負擔研究多集中于TNF-α抑制劑治療產生的成本。

Machaon等［9］研究了美國每例患者使用英夫利西單抗、依那西普、阿達木單抗治療風濕病的年平均成本，其中單列出了診斷及治療AS的年平均成本。第1年被診斷為AS的患者診斷及治療年費用為依那西普13 317美元/年，阿達木單抗14 482美元/年，英夫利西單抗23 289美元/年；患者若持續治療費用略有升高，分別為14 786美元/年，16 263美元/年，25 755美元/年。該研究患者數據來源于2005—2009年湯森路透數據庫，未做貼現處理且僅研究了直接醫療成本。

歐洲的一項研究關注了AS患者的間接成本。Boonen等［10］開展了兩年的觀察性研究，比較了歐洲三國（荷蘭、法國、比利時）219例AS患者的就業情況、勞動殘疾、病假情況以及由于AS產生的生產力成本（由于患病、傷殘、死亡而損失的勞動時間或降低的勞動生產力）。結果顯示，荷蘭AS患者就業率為55%，法國和比利時均為72%；三國的勞動殘疾率分別為41%、23%和9%；病假情況分別為每年19次、6次和9次；用摩擦成本法計算的每例患者的勞動力成本為1257歐元/年、428歐元/年、476歐元/年；用人力資源法計算的結果為8862歐元/年、3188歐元/年、3609歐元/年。然而，此項研究患者數據來源于醫院，大多數患者為住院患者，因此成本可能被高估。

2 TNF-α抑制劑治療AS的經濟性評價研究

表1 TNF-α抑制劑治療AS藥物經濟學評價研究匯總

對AS治療藥物經濟性的探討已有十幾年，2014年全球藥物銷售十強中，英夫利西單抗、依那西普、阿達木單抗位居前五，良好的療效及高昂的價格使得TNF-α抑制劑的藥物經濟學評價研究十分必要。目前檢索到TNF-α抑制劑的經濟性評價均為國外研究，國內研究尚為空白，檢索到的所有文獻匯總如下表1所示。

2.1 研究角度與研究對象 研究角度在藥物經濟學評價中具有舉足輕重的地位，在不同研究角度下，成本范圍和估計、效果指標及計算均有較大差別。總體而言，研究角度主要包括全社會、醫保支付方角度（或稱第三方付費者）、醫療服務提供者以及患者角度。通常，最理想的藥物經濟學研究角度是全社會角度，這是因為藥物經濟學研究是建立在社會福利觀點基礎上，意味著不管誰投入誰獲利，分析都應該包括所有的成本和效益，即衛生服務系統外的成本（尤其是AS產生較大的間接成本）和效益也應考慮。全社會角度有助于綜合評價藥品或治療方案帶來的成本及收益。從檢索的文獻研究角度來看，也有研究選擇從醫保支付者的角度考量，原因之一可能是AS患者的間接成本計算難度較大。

從研究對象上來看，所有研究大多為3種TNF-α抑制劑分別與常規護理（主要包括理療及NSAIDs等），或是NSAIDs與TNF-α抑制劑聯用與單用NSAIDs之間的比較。缺少頭對頭的直接成本-效用比較研究，這可能是由于3種生物制劑治療AS的成本-效用數據的缺乏。多藥比較的研究需要相同分析框架和相似模型參數輸入，其難度遠高于單藥研究。

2.2 研究方法 成本-效用研究為此類評價的主要研究方法，即結果產出的選擇是反映患者生命質量變化的指標。由于AS疾病的特殊性，絕大數研究借用了模型法模擬了疾病進展，使用臨床試驗數據、開放性研究數據及流行病學數據構建模型并分析AS患者的疾病進展，采用的模型主要有Markvo模型、非參數模型、DES及患者模擬模型。非參數模型主要用于模擬短期疾病進展，患者模擬模型、DES模型及Markvo模型則是模擬長期疾病進展。

Kobelt 4篇文獻［11,13,16,19］的研究方法大致相似，構建非參數模型得到短期分析結果，長期分析結果則構建Markvo模型。與BASDAI，BASFI相關健康狀況改變的數據來源于大型臨床試驗，用QALYs測量；成本數據主要包括住院患者及門診患者護理、非醫療成本、工作能力損失；核算BASDAI、BASFI相關成本。長期Markvo模型主要包括治療中、停止治療、病死三個狀態，循環周期為1年。

Boonen等［12］分析歐洲開展的兩項關于英夫利西單抗與依那西普相對安慰劑的隨機對照研究以及荷蘭的一項隊列研究，基于不同疾病活動性的成本及QOL數據，建立Markov模型，分別比較英夫利西、依那西普和常規護理治療活動性AS患者5年的成本和療效，構建Markvo模型的循環周期為3個月，是TNF-α抑制劑的一個治療療程。該模型與Kobelt的模型差別較大，模型狀態中包含毒副反應狀態。

采用患者模擬模型的幾項研究方法也大致相似，均采用NHS發表指南中的模型模擬疾病進展，數據來源以及成本核算方法略有不同。以Ara等［15］的研究為例，其綜合3期臨床數據及斯塔福德郡大學風濕病中心回顧性研究的成本數據模擬1000例AS患者25年病程。通過臨床數據回歸分析得到EQ-5D與BASDAI、BASFI的相關性，以EQ-5D獲得效用值作為評價指標?；颊吣M模型方法對于臨床數據的要求較高，可獲得的AS二手數據并不足以構建符合我國人群特征的患者模擬模型。

DES模型基于AS疾病的觀測隊列（observational AS cohort），使用臨床數據來評估藥物療效。DES 模型中可以儲存患者的疾病史，有利于根據患者特征模擬疾病，從而根據成本和效用選擇更合適的干預方法。由于決策樹模型在長期模擬過程中節點過多，過于復雜，而Markov模型中對于疾病狀態的模擬有時并不符合實際情況。因此有學者認為，DES模型在AS 疾病中可以克服決策樹和Markov模型的不足。但DES模型需要大量觀測數據，An Tran-Duy等［21］的研究中使用了13 000例患者的疾病數據。

2.3 研究結果 由表1可知，TNF-α抑制劑的藥物經濟學評價結果差別較大，經濟性也褒貶不一。

Tran-Duy等［21］研究結果為，NSAIDs聯用生物制劑療法相對于NSAIDs單用的ICURs值為35 186歐元，WTP閾值為80000時有99.9%的可能TNF-α抑制劑是具有成本-效果的。

Kobelt的4篇研究［11,13,16,19］結論也大致相似，在不同的幾個國家（加拿大、西班牙和英國）英夫利西單抗均為具有成本-效用的方案。以2004年的研究結果為例，在英夫利西單抗組進行3個月的臨床試驗和1年的開放試驗，并使用模型對長期治療（30年）所帶來的影響進行分析。平均總成本為（6765±166）英鎊，直接醫療成本占總成本的57.9%，非醫療成本占16.5%。英夫利西單抗的使用增加了0.175QALYs，第1年每增加1個QALY的成本為35 400英鎊，第2年的每增加1個QALY成本為32 800英鎊。結論是AS非藥物治療成本和勞動力損失成本所占比例較大?；颊呱|量的提高所帶來的疾病成本減少，可以部分抵消英夫利西單抗的藥物治療成本。英夫利西單抗治AS短期ICUR 為30 000～40 000英鎊，而長期ICUR為10 000英鎊，在其設定的閾值范圍內。

然而，NICE技術評估指南143［18］以及McLeod等［17］的研究所得到的結果與Kobelt相反，前者認為英夫利西單抗的經濟性并不值得推薦，后者得出的結論是短期內英夫利西單抗并不是具有成本-效用的方案。

Boonen［12］等比較英夫利西單抗、依那西普和常規護理治療活動性AS患者5年成本和療效。結果顯示，依那西普相對傳統方案每增加1個QALY，花費為42 914～123 761歐元，英夫利西單抗相對傳統方案每增加1個QALY，花費為67 207～237 010歐元，均高于荷蘭本國制定的閾值范圍。

Ara［15］及Neilson等［20］研究結果大致相似，后者改進了前者研究，分別從醫保支付和全社會角度進行成本-效果分析，將間接成本計算納入成本分析。納入間接成本后，貼現ICUR從54 815歐元降至22 147歐元。研究表明，依那西普能夠改善勞動生產力及AS患者身體功能、降低間接成本，使得ICUR降低，由此可發現依那西普聯合NSAIDs治療比NSAID單一療法效果更佳。雖然成本相應提高，但是每增加一個效用的成本是經濟的和可接受的。

阿達木單抗的經濟性評價目前較少，僅有3篇，從目前的文獻來看阿達木單抗長期而言是具有成本-效用、經濟性較好；而短期經濟性較差。

3 討論

本研究納入了11篇藥物經濟學評價文獻，回顧上述研究，大部分模型中的患者特征與臨床研究人群的匹配度并不十分理想，影響模擬人群的成本及生命質量數據。其次，各國開展的成本-效用分析較少涉及關節長期慢性病變所導致的患者勞動力受損、生活自理能力下降等間接成本，并且對間接成本的計算缺乏統一標準。再次，可能因為TNF-α抑制劑治療導致的不良反應發生率較低，與常規護理無明顯差異，且缺乏長期大樣本隨訪資料，目前的經濟學評價未將治療導致的不良反應考慮在模型假設中，可能在一定程度上對結果造成偏倚。此外，選擇 BASDAI和（或）BASFI作為測量QALY的中間指標的可靠性目前還存在爭議。

TNF-α抑制劑的經濟性在學界有較大爭論，也缺少生物制劑之間的比較，研究空間較大。在我國，由于臨床數據及隨訪數據的缺乏，開展生物制劑治療AS的藥物經濟學評價具有很大的挑戰性。

參考文獻

［1］ 中華醫學會風濕病學分會.強直性脊柱炎診斷及治療指南［J］.中華風濕病學雜志,2010,14（8）:557-559.

［2］ Carette S,Graham D,Little H,et al.The natural disease course of ankylosing spondylitis［J］.Arthritis Rheum,1983,26（2）:186-190.

［3］ Lehtinen K.Mortality and causes of death in 398 patients admitted to hospital with ankylosing spondylitis［J］.Ann Rheum Dis,1993, 52（3）:174-176.

［4］ Zochling J,van der Heijde D,Burgos-Vargas R,et al.ASAS/ EULAR recommendations for the management of ankylosing spondylitis［J］.Ann Rheum Dis,2006,65（4）:442-52.

［5］ Braun J,Brandt J,Listing J,et al.Treatment of active ankylosing spondylitis with infliximab:a randomised controlled multicentre trial［J］.Lancet,2002,359（9313）:1187-1193.

［6］ Brandt J,Khariouzov A,Listing J,et al.Six-month results of a double-blind, placebo-controlled trial of etanercept treatment in patients with active ankylosing spondylitis［J］.Arthritis Rheum,2003, 48（6）:1667-75.

［7］ Zhu TY,Tam LS,Lee VW-Y,et al.Costs and quality of life of patients with ankylosing spondylitis in Hong Kong［J］.Rheumatology, 2008,47（9）:1422-1425.

［8］ Tu L.Costs and work limitation of patients with ankylosing spondylitis in China［J］.Clinical and Experimental Rheumatology, 2014,32（5）:661-666.

［9］ Machaon M.K.Bonafede,Shravanthi R.Gandra,Crystal Watson et al.Cost per Treated Patient for Etanercept,Adalimumab,and Infliximab Across Adult Indications:a Claims Analysis［J］.Adv Ther 2012,29（3）: 234-248.

［10］ Boonen A,van der Heijde D,Landewé R,et al.Work status and productivity costs due to ankylosing spondylitis:comparison of three European countries［J］.Ann Rheum Dis,2002,61（5）:429-437.

［11］ Kobelt G,Andlin-Sobocki P,Brophy S,et al.The burden of ankylosing spondylitis and the cost-effectiveness of treatment with infliximab （Remicade）［J］.Rheumatology,2004,43（9）:1158-1166.

［12］ Boonen A,van der Heijde D,Severens JL,et al.Markov model into the cost-utility over five years of etanercept and infliximab compared with usual care in patients with active ankylosing spondylitis［J］. Ann.Rheum Dis,2006,65（2）:201-208.

［13］ Kobelt G,Andlin-Sobocki P,Maksymowych WP.The costeffectiveness of infliximab （Remicade） in the treatment of ankylosing spondylitis in Canada［J］.Rheumatology,2006,33（4）:732-740.

［14］ Botteman MF,Hay JW,Luo MP,et al.Cost effectiveness of adalimumab for the treatment of ankylosing spondylitis in the United Kingdom［J］.Rheumatology,2007,46（8）:1320-1328.

［15］ Ara RM,Reynolds AV,Conway P.The cost-effectiveness of etanercept in patients with severe ankylosing spondylitis in the UK［J］. Rheumatology,2007,46（8）:1338-1344.

［16］ Kobelt G,Sobocki P,Sieper J,et al.Comparison of the costeffectiveness of infliximab in the treatment of ankylosing spondylitis in the United Kingdom based on two different clinical trials［J］.Int J Technol Assess Health Care,2007,23（3）:368-375.

［17］ McLeod C,Bagust A,Boland A,et al.Adalimumab,etanercept and infliximab for the treatment of ankylosing spondylitis:a systematic

review and economic evaluation［J］.Health Technol Assess,2007, 11（28）:1-158,iii.

［18］ National Institute for Health and Clinical Excellence.TA 143 Adalimumab,etanercept and infliximab for ankylosing spondylitis. ［EB/OL］ https://www.nice.org.uk/guidance/ta143.NICE,May 2008, ［Dec.2015］.

［19］ Kobelt G,Sobocki P,Mulero J,et al.The cost-effectiveness of infliximab in the treatment of ankylosing spondylitis in Spain. Comparison of clinical trial and clinical practice data［J］.Scand.J. Rheumatol,2008,37（1）:62-71.

［20］ Neilson AR,Sieper J,Deeg M.Cost-effectiveness of etanercept in patients with severe ankylosing spondylitis in Germany［J］.Rheumatology, 2010,49（11）:2122–2134.

［21］ Tran-Duy A,Boonen A,van de Laar MA,et al.A discrete event modelling framework for simulation of long-term outcomes of sequential treatment strategies for ankylosing spondylitis［J］.Ann Rheum Dis,2011,70（12）:2111-2118.

An Economic Analysis of Biological Agents in the Treatment of Ankylosing Spondylitis

Chen Liuting Chen Yongfa

【Abstract】CFDA has proved Infliximab, Etanercept and Adalimumab for treating Ankylosing Spondylitis（AS）on the Chinese market. These biologics are Tumor Necrosis Factor-α Inhibitors（TNF-α）, which not only have higher clinical benefits,but also higher treatment costs.This article systematically reviewed the studies on pharmacoeconomics evaluation of TNF-α Inhibitors and burden of AS, which can be reference for domestic pharmacoeconomics research.

【Key words】Infliximab;Etanercept;Adalimumab;Ankylosing Spondylitis;Pharmacoeconomics Evaluation

【中圖分類號】R956

【文獻標志碼】A 【DOI】10.12010/j.issn.1673-5846.2016.05.001

作者簡介：陳柳婷（1991-），在讀碩士。研究方向：藥物經濟學評價。E-mail：liuting_chen@163.com

通信作者：陳永法（1965-），博士，教授，博士生導師。主要從事國內外醫藥政策與法規研究及藥物經濟學評價研究。E-mail：cyf990@163.com