恩替卡韋治療谷丙轉氨酶低于2倍正常值上限的慢性乙型肝炎患者的療效觀察

李玉宇，郜玉峰，馬雙雙，代　倩，葉　珺，李　旭，鄒桂舟

(安徽醫科大學第二附屬醫院肝病科，安徽 合肥　230601)

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恩替卡韋治療谷丙轉氨酶低于2倍正常值上限的慢性乙型肝炎患者的療效觀察

李玉宇，郜玉峰，馬雙雙，代倩，葉珺，李旭，鄒桂舟

(安徽醫科大學第二附屬醫院肝病科，安徽 合肥230601)

摘要：目的比較谷丙轉氨酶(ALT)<2倍正常值上限(ULN)及ALT≥2倍ULN的慢性乙型肝炎(CHB)患者恩替卡韋抗病毒治療的療效。方法選擇ALT<2倍ULN但肝臟炎癥/纖維化≥G2/S2的CHB患者51例為觀察組，同時選擇符合ALT≥2倍ULN的CHB患者78例為對照組，所有患者隨訪開始抗病毒治療后12、24、36、48周時的肝功能、HBVDNA、乙肝五項，并對觀察組的部分患者再次復查肝臟炎癥和纖維化程度。結果48周治療結束時，觀察組與對照組E抗原陽性患者的ALT復常率(83.33% vs 97.44%)，HBVDNA陰轉率(96.15% vs 92.31%),E抗原陰轉率(30.76% vs 41.03%)，E抗原血清轉換率(19.23% vs 35.89%)比較差異均無統計學意義(P>0.05)。觀察組與對照組E抗原陰性患者的ALT復常率(90.91% vs 100%)，HBVDNA陰轉率(100% vs 97.43%)差異均無統計學意義。比較觀察組8例CHB患者抗病毒治療前后的肝穿病理結果，5例患者抗病毒治療后炎癥或纖維化程度較前好轉，其中1例患者抗病毒治療后纖維化程度由S3轉為S1。結論ALT<2ULN但肝穿病理≥G2/S2的CHB患者初始給予ETV治療同樣具有良好的抗病毒治療效果，積極的抗病毒治療可以延緩和逆轉肝纖維化進展。

關鍵詞：乙型肝炎,慢性;恩替卡韋;丙氨酸轉氨酶

大量臨床數據表明[1]，慢性乙型肝炎(chronichepatitisB,CHB)患者的谷丙轉氨酶(alaninetransaminase,ALT)水平不能完全反映肝臟損傷的程度。因此，2015年《中國慢性乙型肝炎防治指南》[2]明確指出：對ALT水平<2倍正常值上限(Upperlimitofnormal,ULN)的CHB患者，如果肝臟炎癥或纖維化程度大于2級，可以給予抗病毒治療。但目前尚鮮見有針對ALT<2×ULN的CHB患者進行抗病毒治療療效觀察的報道。CHB患者抗病毒治療的理想目標是獲得E抗原血清學轉換，臨床研究顯示[3]，針對ALT>2×ULN的CHB患者抗病毒治療后的E抗原血清轉換率與治療前的ALT水平密切正相關。ALT<2×ULN的CHB患者給予抗病毒治療后的療效是否能達到和ALT>2×ULN的CHB患者一樣的療效尚缺乏循證醫學的證據。因此，本研究主要對ALT<2×ULN但肝臟炎癥或纖維化程度大于2級的CHB患者給予恩替卡韋(entecavir,ETV)抗病毒治療，觀察其抗病毒治療療效，從而更好的指導此類CHB患者臨床治療。

1資料與方法

1.1臨床資料選擇安徽醫科大學第二附屬醫院2010年4月至2014年8月收治的ETV初始抗病毒治療的慢性HBV感染患者129例，所有患者的診斷和抗病毒治療標準均符合2010年《慢性乙型肝炎防治指南》[4]的標準。其中51例患者為ALT<2×ULN，男42 例，女9例，平均年齡(42.10±12.36)歲，本研究經安徽醫科大學第二附屬醫院醫學倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書,同意下行肝組織活檢術，肝穿刺活檢示炎癥壞死≥G2，或(和) 纖維化≥S2，作為觀察組； 78例ALT大于2倍ULN者，男63例，女15例，平均年齡(41.94±12.54)歲，78例患者均符合正常抗病毒治療標準，作為對照組。排除標準：(1)合并其它嗜肝病毒感染，如HAV、HCV、HDV、HEV和HIV感染；(2)合并其它類型的慢性肝臟疾病，如酒精性肝病、自身免疫性肝病；(3)合并其它可能引起肝功能損害疾病，如甲狀腺功能亢進癥，藥物及中毒性疾病。

1.2分組標準將ALT≥2×ULN且符合正常抗病毒標準的78例CHB患者設為對照組；將ALT<2×ULN，但肝臟炎癥/纖維化≥G2/S2的51例CHB患者設為觀察組。兩組CHB患者均給予恩替卡韋分散片(江蘇正大天晴藥業有限公司生產)0.5mg每天一次初始抗病毒治療，治療時間均達到48周以上。治療開始后每12周隨訪并登記患者的肝功能、HBVDNA及乙肝五項指標。

1.3肝臟炎癥和纖維化的病理診斷所有觀察組患者簽署肝穿知情同意書，通過超聲定位采用活檢穿刺槍(美國巴德，16G穿刺針)經皮肝穿刺取材，穿刺組織長在1.0～1.5cm左右，10%福爾馬林液固定后石蠟包埋，然后切片進行HE染色、Masson染色和網狀纖維染色，分別由兩名病理醫師獨立閱片，診斷標準參照《2000年病毒性肝炎防治方案》[5]的肝臟炎癥分級(G)和纖維化分期(S)的標準。

1.4實驗室檢查采用羅氏實時熒光定量PCR儀檢測HBVDNA水平(上海復興生物高科技有限公司試劑)；采用ELISA方法檢測乙肝五項(廣州中山生物科技有限責任公司試劑)；采用BeckmanBX800全自動生化分析儀及其相應配套試劑分別檢測ALT等肝功能指標

1.5療效評價ALT復常定義為ALT<40U·L-1；HBVDNA陰轉定義為HBVDNA<500copies·mL-1，HBeAg血清轉換定義為HBeAg陰轉伴有HBeAb陽轉[1]。

2結果

2.1兩組患者的基線特征比較兩組患者治療前的年齡、性別、E抗原狀態、HBVDNA水平差異均無統計學意義，具有良好的可比性，兩組患者的ALT水平差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

2.2兩組E抗原陽性CHB患者24周和48周時ALT復常率、DNA陰轉率、E抗原血清轉換率比較兩組患者療效分析的結果顯示，觀察組和對照組24周和48周的ALT復常率、DNA陰轉率、E抗原血清轉換率比較均未見統計學差異，見表2。

2.3兩組E抗原陰性CHB患者24周和48周時ALT復常率、DNA陰轉率、E抗原血清轉換率比較兩組患者療效分析的結果顯示，觀察組和對照組24周和48周的ALT復常率、DNA陰轉率比較差異無統計學意義，見表3。

2.4治療前后的組織學改變對患者治療前后的組織學對比顯示，5例患者的肝臟組織學損害程度較前好轉，3例患者組織學損害未見進展，見表4。

表3　E抗原陰性CHB患者抗病毒治療24周

注：E抗原陰性的觀察組CHB患者中基礎ALT陽性患者11例。

表4　8例患者抗病毒治療48周前后組織學對比

3討論

目前對于ALT升高大于2倍ULN的CHB患者應該積極進行抗病毒治療這一觀點己無爭議,臨床醫生對ALT低于2倍ULN而HBVDNA陽性的慢性HBV感染者是否采用抗病毒治療尚存在顧慮,由于擔心這部分患者抗病毒療效差、耐藥風險增加,各種指南均建議ALT正常而DNA陽性的慢性HBV感染者暫時不進行抗病毒治療，對ALT在40～80U·L-1的患者建議肝穿刺檢查明確肝臟損傷程度了解是否需要抗病毒治療[6]。但ALT并不能完全反映肝臟的病情進展，大量CHB患者進展至肝硬化時才被發現。我們之前對ALT<2×ULN接受肝穿檢查患者的研究發現，ALT<2×ULN慢性乙型肝炎患者，肝臟炎癥程度G2上者占38.6%，S2 以上者占45.4%。由此可見，ALT<2×ULN的慢性乙型肝炎患者，有近一半患者的肝臟纖維化是S2以上，需要抗病毒治療[7]。有研究亦報道了ALT1～2×ULN的CHB患者肝組織S2 以上者占50%～66.3%[8-10]。若嚴格按照ALT>2ULN作為開始抗病毒治療的條件，將會使近一半的CHB且伴顯著肝纖維化的患者得不到及時治療。我國2015年慢乙肝特殊患者抗病毒治療專家共識指出[11]：對于ALT<2ULN的患者中尤其要注意高病毒載量、ALT處于1～2倍ULN的患者及ALT正常但年齡>30歲的患者。對于年齡>30歲、HBVDNA>5lgcopies·mL-1、ALT正常或輕度升高的患者，應進行肝組織活檢明確肝臟組織炎癥和纖維化程度，對于存在2級及以上肝臟炎癥和(或)纖維化程度的患者應積極的給予抗病毒治療，并首選高耐藥屏障的核苷(酸)類似物。

表1　兩組CHB患者的基數特征比較

表2　E抗原陽性CHB患者抗病毒治療24周和48周抗病毒療效比較/例(%)

注：E抗原陽性的觀察組CHB患者中基礎ALT陽性患者18例。

雖然2015年慢乙肝防治指南推薦對上述患者進行抗病毒治療，但目前針對這些患者抗病毒治療療效的觀察尚鮮見報道。臨床醫師對這些患者治療時是否能取得理想的治療效果存在顧慮。因此，我們對51例肝活檢病理≥G2，或≥S2 的CHB患者進行了抗病毒治療療效的觀察，為恩替卡韋治療該類患者提供可靠的循證醫學證據。本研究結果顯示，ALT<2×ULN但肝穿G/S分級≥2級的CHB患者恩替卡韋治療的病毒學應答率和E抗原陰轉率與ALT水平無關。48周治療結束時，觀察組與對照組E抗原陽性患者的ALT復常率(88.33% vs 97.44%)，HBVDNA陰轉率(96.15% vs 92.31%),E抗原陰轉率(30.76% vs 41.03%)，E抗原血清轉換率(19.23% vs 35.89%)比較均無統計學差異，均P>0.05。觀察組與對照組E抗原陰性患者的ALT復常率(90.91% vs 100%)，HBVDNA陰轉率(100% vs 97.43%)，結果比較均無統計學差異，提示兩組患者經過恩替卡韋抗病毒治療后可獲得相同的臨床效果。目前針對ALT大于2倍正常值上限的CHB患者進行抗病毒治療觀察顯示，24周的應答狀況與后續的療效和耐藥率密切相關，24 周是重要的觀察節點，可預測后期的病毒學應答率。本研究結果顯示，觀察組與對照組在24 周的病毒學應答無顯著性差異。因此，是否啟動恩替卡韋抗病毒治療，無需顧慮ALT水平影響HBVDNA的病毒學應答。有研究表明恩替卡韋抗病毒治療時，ALT高水平更有利于HBeAg血清轉換，但我們通過對ALT大于2倍ULN的CHB患者進行對比顯示，兩組患者的E抗原血清轉換率相似，差異無統計學意義。

抗病毒治療的目標是延緩病情進展，抗病毒治療后，患者是否獲益，可通過肝纖維化的改善程度來評估。張倩華等[12]對294例慢乙肝患者抗病毒治療2年的Fibroscan動態隨訪發現，抗病毒治療2年后，患者檢測的Fibroscan值較抗病毒治療前有明顯下降。肝臟穿刺檢查是評估肝纖維化的金標準，因此，我們對8例愿意接受再次肝穿的患者進行復查，結果顯示，抗病毒治療1年時，大部分患者的病情得到控制，其中部分患者纖維化程度被逆轉。由于觀察時間僅1年，而且樣本量小，有待進一步擴大樣本量，繼續隨訪觀察。

結合本研究結果，我們認為，ALT<2ULN但肝穿病理≥G2/S2的CHB患者初始給予ETV治療同樣具有良好的抗病毒治療效果，積極的抗病毒治療可以延緩和逆轉肝纖維化進展。

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基金項目:安徽省教育廳自然科學基金(KJ2014A107)

通信作者：鄒桂舟，男，主任醫師，碩士生導師，研究方向：病毒性肝炎的基礎和臨床，E-mail:ayzouguizhou@sina.com

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.06.049

(收稿日期：2016-04-07，修回日期：2016-04-30)