糖皮質激素在體外循環下心臟手術中肺保護作用臨床隨機對照試驗的Meta分析

單文斌　劉凱　胡繼宏　靳利梅?移康

[摘要] 目的 系統評價糖皮質激素在體外循環下心臟手術中對肺的保護作用。 方法 采用Cochrane系統評價方法，計算機檢索Cochrane 圖書館（2015）、PubMed（1978-2015.12）、CNKI（1994-2015.12）、WanFang（1977-2015.12） 數據庫，收集所有糖皮質激素在體外循環下心臟手術中肺保護作用的隨機對照試驗（RCT），試驗組使用糖皮質激素，對照組使用生理鹽水或為空白對照組。由 2 位評價者按照納入和排除標準篩選文獻、提取資料并進行方法學質量評價，然后采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。 結果 共納入10個RCT，共計707例患者。Meta分析顯示：與對照組相比，糖皮質激素可降低治療組患者的肺泡動脈氧分壓差（A-aDO2）[MD=-24.89，95%CI（-39.45，-10.32），P=0.0008]，可提高治療組患者的氧合指數（OI）[MD=10.72，95%CI（0.50，20.94），P=0.04]，亞組分析顯示糖皮質激素能在氣管插管后10min[MD=-8.56，95%CI（-14.52，-2.60），P=0.005]和手術開胸后10min[MD=-11.41，95%CI（-22.56，-0.27），P=0.04]降低治療組的A-aDO2，在術后12h時提了高治療組的OI[MD=29.06，95%CI（21.13，36.99），P<0.00001]；治療組患者的呼吸指數（RI）稍低于對照組，但差異無統計學意義[MD=-0.17，95%CI（-0.35，-0.02），P=0.07]。 結論 體外循環下心臟手術中給予糖皮質激素可減輕患者的肺損傷，起到一定的肺保護作用。

[關鍵詞] 糖皮質激素；體外循環；心臟手術；隨機對照試驗；Meta分析；系統評價

[中圖分類號] R726 [文獻標識碼] B [文章編號] 2095-0616（2016）09-220-06

[Abstract]Objective To systematically review the protective effects of glucocorticoid on lung during cardiac surgey with Cardiopulmonary bypass. Methods The literatures of randomized controlled trials （RCTs） about the protective effect of glucocorticoid on lung during cardiac surgey with cardiopulmonary bypass were electronically searched in Cochrane library（2015）， PubMed（from 1978 to December 2015）， CNKI（from 1994 to Decemeber 2015）， WanFang （from 1977 to December 2015）. The intervention was glucocorticoid in the treatment group and physiological saline or blank control in the control group. Articles were identied independently by two reviewers according to the inclusion and exclusion criteria， then extracted the data， and assessed the quality of the included studies， and finally analyzed with RevMan 5.3 software. Results A total of 10 RCTs involving 707 patients met the inclusion critera. The outcomes of meta-analysis indicated that： in the comparison with control group， A- aDO2 was reduced 24.89mm Hg（95%CI：10.32-39.45） and the OI was increased 10.72 mm Hg（95%CI：0.5-20.94） by Glucocorticoid. Glucocorticoid reduced the A-aDO2 [MD=-24.89，95%CI（-39.45，-10.32），P=0.0008]；improved the OI [MD=10.72，95%CI（0.50，20.94），P=0.04]. In subgroup analysis， A-aDO2 was respectively decreased 8.56 mm Hg（95%CI：2.60-14.52） after tracheal intubation for 10 min， and decreased 11.41mmHg（95%CI：0.27-22.56） after the cardiac thoracic surgey for 10 min， and OI was increased 29.06mmHg（95%CI：0.02-0.35） at 12h after operation by Glucocorticoid. Subgroup analysis showed that Glucocorticoid reduced the A-aDO2 after tracheal intubation for 10 min[MD=-8.56，95%CI（-14.52，-2.60），P=0.005]and also decreased it after the cardiac thoracic surgey for 10 min[MD=-11.41，95%CI（-22.56，-0.27），P=0.04]； improved the OI at 12h after operation[MD=29.06，95%CI（21.13，36.99），P<0.00001]. The respiratory index（RI） was lower in the treatment group than it in the control group though the difference was not significant[MD=-0.17，95%CI（-0.35，-0.02），P=0.07]. Conclusion Glucocorticoid can reduce the lung injury and protect the lung function during cardiac surgey with cardiopulmonary bypass.

[Key words] Glucocorticoid（GC）； Cardiopulmonary Bypass（CPB）； Cardiac surgery； Randomized controlled trial； Meta-analysis； Systematically review

體外循環（CPB）術作為心內直視手術的一種重要的輔助手段，在臨床上應用越來越普遍，但在CPB術后會造成多種并發癥，其中肺損傷極為嚴重，有可能危及生命[1]。近年來，有研究報道糖皮質激素類藥物能在體外循環術中降低術后并發癥的發病率、減少術后機械通氣時間，起到很好地保護肺功能[2-4]。但也有研究表明，糖皮質激素的應用會引起術后機械通氣時間延長，肺功能損傷和病死率增加等并發癥[5]。鑒于糖皮質激素在體外循環下心臟手術中是否具有肺保護作用還存在著爭議，本研究參照Cochrane 系統評價的方法，對近年來所有關于此方面的臨床隨機對照試驗進行了系統評價。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究類型：隨機對照臨床試驗。研究對象：接受體外循環心臟手術的患者，新生兒和心臟移植手術的患者除外。干預措施：試驗組使用糖皮質激素，對照組使用安慰劑或為空白組。結局指標：（1）A-aDO2（肺泡動脈血氧分壓差）；（2）RI（呼吸指數）；（3）PaO2/FiO2（氧合指數OI）。文獻排除標準：（1） 綜述文獻；（2）未進行比較糖皮質激素和安慰劑體外循環心臟手術中肺保護作用的研究；（3）研究對象為新生兒和接受心臟移植患者的研究；（4）重復發表的文獻。

1.2 文獻檢索

計算機檢索PubMed、中國期刊全文數據庫（CNKI）、萬方數據庫，檢索時間截止2015年12月，檢索策略通過多次預檢索后確定。同時輔以手工檢索，對參考文獻和未發表的文獻進行追溯性檢索。英文檢索詞包括“Glucocorticoid” “Dexamethasone”“Prednisone”“Methylprednisolone”“ Cardiopulmonary Bypass”。中文檢索詞包括“糖皮質激素”“地塞米松”“甲基強的松龍”“潑尼松”“體外循環”。檢索策略以PubMed數據庫為例，見圖1。

1.3 文獻篩選

由兩位研究者獨立閱讀文獻題目和摘要，根據制定的文獻納入標準初步篩選文獻，排除明顯不符合納入標準的文獻。將初篩結果進行全文閱讀，對存在納入異議的文獻經討論或由第三位研究者決定是否納入。

1.4 資料提取

對所納入的文獻提取基線資料和結局指標。基線資料包括：第一作者、發表時間、樣本量大小、手術類型、干預措施、糖皮質激素藥物類型等。結局指標包括：（1）肺泡動脈血氧分壓差（A-aDO2）；（2）呼吸指數 （RI）；（3）氧合指數（OI）。

#1 Glucocorticoid

#2 "Glucocorticoids"[Mesh]

#3 Dexamethasone

#4 "Dexamethasone"[Mesh]

#5 Methylprednisolone

#6 "Methylprednisolone"[Mesh]

#7 Prednisone

#8 "Prednisone"[Mesh]

#9 #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7 OR #8

#10 "Cardiopulmonary Bypass"

#11 "Cardiopulmonary Bypass"[Mesh]

#12 #10 OR #11

#13 #9 AND #12

1.5 文獻質量評價

由兩位研究者獨立對所有納入文獻進行質量評價，評價依據為改良的Jadad評分量表[6]。評價內容包括：（1）采用何種隨機方法，方法是否正確；（2）是否進行分配隱藏；（3）是否實施盲法；（4）研究對象有無失訪和退出。

1.6 統計學方法

采用RevMan5.3軟件進行Meta分析。采用χ2檢驗分析各納入研究結果間的異質性。當P≥0.1，I2≤50%時，說明研究間存在異質性的可能性小，采用固定效應模型；當P<0.1，I2>50%時說明研究間存在異質性，則對異質性來源進行分析，并采用隨機效應模型；若異質性過大則放棄Meta分析，采用描述性分析。對度量衡單位相同的連續型變量采用加權均數差（WMD）及95%的可信區間（CI）表示，對度量衡單位不同的連續性變量采用標準化均數差（SMD）及95%CI表示；計數資料采用相對危險度（RR）及95%CI表示。綜合效應量統計學檢驗的顯著性水準為α=0.05。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初步檢索共獲得文獻697篇，通過排重及閱讀文獻題目和摘要后初步納入72篇，經詳細閱讀全文以及研究者反復討論后決定納入文獻為10篇[4，7-15]，包括707例患者。文獻篩選流程及結果見圖2。

2.2 納入研究基本特征與方法學質量評價結果

納入研究的基本特征包括第一作者、發表年份、手術類型、病例數、干預措施以及結局指標。詳細內容見表1。方法學質量評價包括隨機方法、分配隱藏、失訪例數及原因、Jadad評分，具體結果見表2。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 A-aDO2（肺泡動脈血氧分壓差） 8篇研究9組試驗[4，7-9，12-15]（其中一篇研究設兩組試驗[13]）均報告了A-aDO2，異質性分析顯示各研究間存在異質性（P<0.00001，I2=91%），故采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示：兩組差異有統計學意義[MD=-24.89，95%CI（-39.45，-10.32），P=0.0008]，表明糖皮質激素明顯降低了治療組的A-aDO2。

根據所測時間不同行亞組分析顯示：5篇研究6組試驗[8，9，12，13，15]報告了氣管插管后10min的A-aDO2，結果顯示兩組差異有統計學意義[MD= -8.56，95%CI（-14.52，-2.60），P=0.005]；6篇研究7組試驗[4，7，12-15]報告了手術開胸后10min的A-aDO2，結果顯示兩組差異有統計學意義[MD= -11.41，95%CI（-22.56，-0.27），P=0.04]；手術關胸后10min、 ICU60min、術后12h和術后24h的A-aDO2在治療組和對照組的差異無統計學意義（P>0.05），具體見圖3。即與對照組比較糖皮質激素能在氣管插管和手術開胸后10min降低治療組的A-aDO2（圖3）。

2.3.2 RI（呼吸指數） 3篇研究4組試驗[7，10，15]（其中一篇研究設兩組試驗[10]）均報告了RI，異質性分析顯示各研究間存在異質性（P<0.00001，I2=90%），故采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示：兩組差異無統計學意義[MD=-0.17，95%CI（-0.35，0.02），P=0.07]。

根據所測時間不同行亞組分析顯示：3篇研究4組試驗[7，10，15]報告了術后12h的RI，結果顯示兩組差異有統計學意義[MD=-0.33，95%CI（-0.43，-0.23），P<0.00001]；2篇研究[7，15]報告了術后24h的RI，結果顯示兩組差異有統計學意義[MD=-0.44，95%CI（-0.59，-0.29），P<0.00001]；手術開胸后10min，關胸后10min，氣管插管后10min和ICU60min的RI在治療組和對照組的差異無統計學意義（P>0.05），具體見圖4。即亞組分析表明與對照組比較糖皮質激素能在術后12h和24h降低了治療組的RI（圖4）。

2.3.3 PaO2/FiO2（氧合指數OI） 5篇研究6組試驗[7，10，11，14，15]（其中一篇研究設兩組試驗[10]）均報告了OI，異質性分析顯示各研究間存在異質性（P<0.00001，I2=86%），故采用隨機效應模型進行Meta分析顯示：兩組差異有統計學意義[MD=10.72，95%CI（0.50，20.94），P=0.04]，表明糖皮質激素提高了治療組的OI。

根據所測時間不同行亞組分析，3篇研究4組試驗[7，10，15]報告了術后12h的OI，結果顯示兩組差異有統計學意義[MD=29.06，95%CI（21.13，36.99），P<0.00001]；氣管插管后10min、手術開胸后10min、關胸后10min、ICU60min的OI、術后24h的OI在治療組和對照組的差異無統計學意義（P>0.05），具體見圖5。即亞組分析表明糖皮質激素能在術后12h時提高治療組的OI（圖5）。

3 討論

糖皮質激素治療體外循環術后的肺損傷一直存在爭議。有研究表明糖皮質激素可顯著改善CPB術中動態肺順應性，增加肺泡-動脈血氧濃度梯度，降低肺血管阻力和減少細胞外液的積聚[16]。但Mühlfeld 等[17]認為糖皮質激素可引起水鈉潴留，增加肺內分流和肺間質水腫，增加術后感染和高血糖的危險。

體外循環對肺的損傷主要表現在術后患者肺通氣功能嚴重下降，A-aDO2、RI以及OI均可以反應。A-aDO2代表了氧氣通過肺泡-毛細血管膜的彌散能力，是反應肺彌散功能的敏感指標之一[4]。RI和OI 是反映肺的通氣情況以及氧交換功能是否正常的重要指標，可恰當反應體外循環術后肺功能的變化，RI越大，說明肺功能越差，氧合指數越小，說明肺呼吸功能越差[18]。

本研究結果顯示，接受糖皮質激素治療的試驗組患者，其A-aDO2在總體上顯著低于對照組，OI在總體上高于對照組，這提示糖皮質激素使得氧氣通過肺泡-毛細血管膜的彌散能力以及肺的通氣功能和癢交換功能增強，從而使肺臟本身缺血缺氧狀態得以改善，并且提高了肺臟對癢的利用率，通過此種方式減輕了體外循環術后肺臟的損傷。而在RI方面，雖然治療組稍優于對照組，但依據統計學結果，治療組與對照組沒有統計學差異，更明確的結果尚需更大樣本的數據進行分析總結。亞組分析顯示在不同時點出現無明顯差異的情況，其原因可能有以下幾點：（1）在體外循環術中和術后各細胞因子存在不同時間段的變化，這種變化可能是CPB手術的損傷和心臟血液循環基本停止所造成[7]，而此變化可能造成糖皮質激素在不同時間點作用強度的不同；（2）CPB術對肺臟的損傷途徑不同，其可能通過激活補體系統、破壞花生四烯酸代謝產物之間的相互機制以及缺血-再灌注途徑對肺臟造成損傷[19-23] ，而糖皮質激素可能在不同時間點針對的途徑不同，因而顯現出作用的強弱不同。（3）各納入研究的干預措施雖然均屬糖皮質激素類藥物，但具體藥物卻不盡相同，且給藥時間、劑量也不完全一致，因此可能在不同時間點顯現出的作用強度不一。

此外，本 Meta 分析存在一定的局限性：（1）納入各研究的隨機方法、分配隱藏描述不清楚，部分研究出現失訪情況，僅有2個研究[11-12]采用了雙盲，但未詳細描述盲法；（2）各納入研究在糖皮質激素的具體藥物不同，且給藥時間、劑量、速度、不全一致；（3）各納入研究對結局指標的選擇不全一致，導致評價結局指標納入的研究數量較少；（4）納入研究的手術類型不全一致，有3個研究[4，7，10]為心臟瓣膜手術，有2個研究[8，9]只交代了心內直視手術，有5個研究[11-15]為CABG。（5）有的研究[8]試驗組與對照組的例數差異較大，這會導致該研究試驗結果的偏倚。（6）本研究只納入英文和中文文獻，可能存在語種偏倚。上述多項提示納入研究存在選擇、實施和測量偏倚，可能影響結果的論證強度。

綜上所述，糖皮質激素對于體外循環術后肺損傷有一定的改善作用，但是受納入研究數量和質量的限制，這種作用的肯定還需要更多高質量、大樣本的研究加以驗證。

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（收稿日期：2016-03-09）