鹽酸多奈哌齊聯合尼莫地平在改善血管性癡呆患者認知功能和自理能力中的作用

張翠云,盧祖能,章軍建,張貴斌，王普清

(1.武漢大學人民醫院神經內科，武漢 430000；2.武漢大學中南醫院神經內科；3.湖北襄陽市第一人民醫院神經內科)

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·論著·

鹽酸多奈哌齊聯合尼莫地平在改善血管性癡呆患者認知功能和自理能力中的作用

張翠云1,盧祖能1,章軍建2,張貴斌3，王普清3

(1.武漢大學人民醫院神經內科，武漢 430000；2.武漢大學中南醫院神經內科；3.湖北襄陽市第一人民醫院神經內科)

[摘要]目的觀察和分析鹽酸多奈哌齊聯合尼莫地平在改善血管性癡呆(VaD)患者認知功能和自理能力的作用。方法選取80例VaD患者作為研究對象，應用隨機數字表分為觀察組和對照組，每組各40例。對照組患者給予口服鹽酸多奈哌齊進行治療，觀察組給予口服鹽酸多奈哌齊聯合尼莫地平進行治療。對兩組患者的療效、臨床有效率、治療前、治療4周時、治療8周時的簡易精神狀態檢查表(MMSE)評分、臨床癡呆量表(CDR)評分、日常生活自理量表(ADL)評分、Barthel指數評分及治療期間的不良反應發生率進行觀察和比較。結果觀察組患者的療效分布及臨床有效率均優于對照組(U=3.512、χ2=4.501，P<0.05)，在治療第8周時，兩組患者的MMSE評分、CDR評分、ADL評分、Barthel指數評分均較治療前顯著改善，且觀察組患者上述評分優于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，兩組患者不良反應發生率差異無統計學意義(χ2=0.251，P>0.05)。結論相對單獨應用鹽酸多奈哌齊，應用鹽酸多奈哌齊聯合尼莫地平治療VaD，可獲得更好的治療效果，顯著提高患者的認知功能和生活自理能力，且具有較高的安全性。

[關鍵詞]癡呆，血管性；膽堿酯酶抑制劑；尼莫地平；認知功能；自理能力；治療結果

血管性癡呆(VaD)是指各種腦血管疾病引起的腦功能障礙而產生的獲得性智能損害綜合征，患者主要表現為記憶力、計算力、判斷力、注意力、抽象思維能力、語言功能的減退。VaD可由缺血性卒中、出血性卒中及全腦性缺血缺氧所引起，卒中病灶部位、大小和數量的不同可導致患者認知功能損害的差異。VaD和阿爾茨海默癥(AD)是引起老年前期和老年期癡呆的兩大主要病因，相關流行病學研究結果顯示，在歐美癡呆患者中，老年性癡呆約占50%，VaD病例占其中的15%～20%，我國11城市普查結果顯示，VaD患病率約為300/10萬，而城市人群的VaD患病率約為470/10萬[1-2]。認知功能損害和日常生活自理能力下降是VaD患者的典型臨床表現，也是導致患者出現不良預后的重要因素，采取有效的治療措施改善VaD患者的認知功能和自理能力對于改善患者的預后具有積極的臨床意義，本研究針對鹽酸多奈哌齊聯合尼莫地平在改善VaD患者認知功能和自理能力中的作用進行了觀察和分析。

1對象和方法

1.1對象與方法選取2013年6月至2015年6月武漢大學人民醫院收治的80例VaD患者作為研究對象，納入患者均符合美國精神病學會制定的VaD診斷相關標準、具有卒中史并經頭顱CT或MRI等影像學檢查證實，排除罹患腦卒中前已存在認知功能障礙、由其他原因所致癡呆的患者，排除合并心、肝、腎等重要器官功能嚴重損害、合并有活動性癲癇、精神障礙的患者，排除同時服用抗驚厥、抗抑郁、抗精神病藥物及對本研究應用藥物有過敏史的患者。在納入的患者中，男性47例，女性33例；年齡為62～83歲，平均(72.4±5.2)歲。應用隨機數字表法將納入患者分為觀察組和對照組，每組各40例。兩組患者在性別構成、年齡、受教育年限、病程等方面的差異均無統計學意義(P>0.05)，所有納入患者均對本研究知情并簽署知情同意書，本研究方案經醫院倫理委員會審核通過。

1.2治療方法對照組患者給予口服鹽酸多奈哌齊片(貴州圣濟堂制藥有限公司產)治療，具體用法為每日5 mg，晚間臨睡前口服，觀察組患者給予口服鹽酸多奈哌齊聯合尼莫地平片(山東健康藥業有限公司產)進行治療，鹽酸多奈哌齊用法同對照組，尼莫地平片用法為每次30 mg，3次/d。兩組患者均以8周為一個療程。

1.3觀察指標根據治療前、后患者的簡易精神狀態檢查表(MMSE)評分變化情況對治療效果進行判定，判定標準為：①顯效：治療后MMSE評分升高幅度超過治療前MMSE評分的20%；②有效：治療后MMSE評分升高幅度為治療前MMSE評分的12%～20%；③無效：治療后MMSE評分升高幅度不足治療前MMSE評分的12%。以療效為“顯效”或“有效”為臨床有效，計算臨床有效率；在治療前、治療4周時、治療8周時三個時點對兩組患者的MMSE評分、臨床癡呆量表(CDR)評分、日常生活自理量表(ADL)評分、Barthel指數評分進行評價和比較；對兩組患者治療期間的不良反應情況進行觀察和比較，對其血、尿常規、血液生化指標及心電圖的變化進行監測和觀察。

2結果

2.1鹽酸多奈哌齊聯合尼莫地平治療血管性癡呆的療效觀察觀察組患者的療效分布及臨床有效率均優于對照組，兩組之間的差異均有統計學意義(U=3.512，χ2=4.501，P<0.05)。見表1。

表1　兩組患者的療效比較

注：與對照組比較，aP<0.05

2.2鹽酸多奈哌齊聯合尼莫地平改善血管性癡呆患者認知功能的作用分析重復測量數據的方差分析結果顯示，兩組患者治療前、后各時點MMSE評分、CDR評分的組內差異、組間差異及組間與組內交互差異均有統計學意義(F=6.126～11.233，P<0.05)，其中，在治療第4周時，兩組患者上述評分與治療前的差異及兩組間的差異均無統計學意義(P>0.05)，在治療第8周時，兩組患者上述評分均較治療前顯著改善，且觀察組患者上述評分優于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2　兩組患者治療前、后各時點

注：與治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，bP<0.05

2.3鹽酸多奈哌齊聯合尼莫地平改善血管性癡呆患者日常生活自理能力的作用分析重復測量數據的方差分析結果顯示，兩組患者治療前、后各時點ADL評分、Barthel指數評分的組內差異、組間差異及組間和組內交互差異均有統計學意義(F=7.006～13.162，P<0.05)，其中，在治療第4周時，兩組患者上述評分與治療前的差異及兩組間的差異均無統計學意義(P>0.05)，在治療第8周時，兩組患者上述評分均較治療前顯著改善，且觀察組患者上述評分優于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3　兩組患者治療前、后各時點ADL評分、

注：與治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，bP<0.05

2.4鹽酸多奈哌齊聯合尼莫地平治療血管性癡呆患者的安全性評價在治療期間，未觀察到兩組患者出現嚴重不良反應，患者的各項生命體征平穩，未觀察到血、尿常規、血液生化指標及心電圖較治療前發生顯著變化。患者的主要不良反應為頭暈、惡心或嘔吐、腹脹、腹瀉、睡眠障礙等，不良反應均為輕度或一過性，經對癥治療后均得到消除，未見因不良反應影響治療的病例，兩組患者不良反應發生率的差異無統計學意義(χ2=0.251，P>0.05)。見表4。

表4　兩組患者治療期間不良反應的比較

3討論

根據相關調查研究結果，65歲以上人群的VaD患病率約為1%～4%，年齡每增加5歲，其患病率增加一倍[3]。VaD的發病是一個漸進的過程，早期階段的改變是血管性認知功能障礙(VCI)，而在VCI的早期，患者可表現為認知功能基本正常的非癡呆型血管性認知功能障礙(VCIND)。隨著我國老齡化趨勢的加劇，我國人群VCI患病率也呈現逐年遞增，根據相關統計數據，在年齡高于65歲的人群中，大約有5%患有VCI，對于VCI特別是VCIND進行早期預防、早期診斷、早期治療，可延緩患者認知功能的衰退及精神行為癥狀的發展，有助于維持患者基本的認知功能，提高日常生活能力，對于預防和控制VaD的發病發揮重要的作用[4-6]。VaD主要分為多發性腦梗死性癡呆、關鍵部位梗死型癡呆、分水嶺梗死癡呆、出血性癡呆及皮層下動脈硬化性腦病等，臨床主要表現為語言、記憶、視空間技能、情感、人格和計算力、抽象判斷力等認知功能的受損，臨床上主要是根據腦血管病史、與腦卒中相關性等證據與AD、Pick病、Parkinson病及路易體癡呆等其他類型癡呆進行鑒別診斷[7]，雖然VaD與AD均具有較復雜的精神行為癥狀和認知功能障礙，但VaD的攻擊行為、行為紊亂及記憶力、注意力、言語能力損害一般輕于AD，而較多出現抑郁、注意力損害等認知功能損害癥狀[8-9]。

目前，臨床用于VaD治療的藥物包括膽堿酯酶抑制劑、N-甲基D-天(門)冬氨酸(NMDA)受體抑制劑、尼莫地平、他汀和尼麥角林等。相關研究顯示，認知功能損害是由大腦半球基底團及其皮層纖維突觸前膽堿能神經元變性、乙酰膽堿缺乏所致，基于此研究成果，膽堿酯酶抑制劑能夠通過增加乙酰膽堿的蓄積而改善由于膽堿能缺陷引起的認知功能損害。多奈哌齊是六氫吡啶類氧化物，屬于第二代選擇性乙酰膽堿酯酶抑制劑，對乙酰膽堿有高選擇性，主要用于治療輕度和中度的AD、VaD及腦卒中后輕度認知功能障礙，因具有可逆性、相對特異性、長效性等特征而可對認知功能損害進行有效的對癥治療，并可與多種藥物進行聯合應用來提高療效[10]。多奈哌齊已被美國食品與藥物監督管理局(FDA)批準用于治療AD，但多奈哌齊治療VaD的試驗效果尚有爭議，需要更高質量的臨床證據予以討論和證實。尼莫地平是德國拜耳研發的一種治療腦功能障礙的新藥，屬于新一代二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，已成為預防與治療蛛網膜下腔出血的首選藥，并在治療老年癡呆癥方面具有較好的臨床療效，該藥最早于1985年在西德首先上市，現已在全球多個國家和地區進行臨床應用[11]。尼莫地平主要是通過作用于肌細胞膜L-型鈣通道阻遏外源鈣離子內流來降低細胞內鈣離子濃度從而達到舒張血管的作用，也是鈣通道阻滯藥中對腦血管作用最強的一種，相關研究證實，尼莫地平可通過抑制鈣離子超載而有效改善腦血管痙攣、腦水腫等癥狀，因而在臨床上常被用于蛛網膜下隙出血、缺血性腦血管病以及老年期癡呆等神經內科疾病的治療[12]。近年來的研究證實，尼莫地平除了具備限制鈣離子內流、直接作用于大腦局部血流細小動脈平滑肌等傳統意義上的作用外，還可作用于下丘腦、尾狀核和大腦皮質的特定區域，與眾多的神經元細胞產生特異性結合，從而發揮保護神經元的作用，這說明尼莫地平可能發揮改善學習和記憶能力等認知功能的作用[13-14]。本研究結果顯示，觀察組患者的療效分布及臨床有效率均優于對照組(U=3.512、χ2=4.501，均P<0.05)，在治療第8周時，兩組患者的MMSE評分、CDR評分、ADL評分、Barthel指數評分均較治療前顯著改善，且觀察組患者上述評分優于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，兩組患者不良反應發生率的差異無統計學意義(χ2=0.251，P>0.05)，這說明應用鹽酸多奈哌齊聯合尼莫地平治療VaD，具有更加顯著的療效，能夠有效改善患者的認知功能和生活自理能力，有助于改善患者的預后，且不會增加不良反應發生率，具有較高的安全性。

綜上所述，相對單獨應用鹽酸多奈哌齊，應用鹽酸多奈哌齊聯合尼莫地平治療VaD，可獲得更好的治療效果，顯著提高患者的認知功能和生活自理能力，且具有較高的安全性。

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基金項目:湖北省科技廳2014年科技項目(2014BCB044)

作者簡介：張翠云，副主任醫師，Email: 407759887@qq.com 通信作者：盧祖能，博士，主任醫師，教授，Email: zhangzongqiang_hb@126.com

中圖分類號:R749.16

文獻標識碼:A

DOI:10.3969/J.issn.1672-6790.2016.03.004

Corresponding author:Lu Zu'neng，Email: zhangzongqiang_hb@126.com

(收稿日期：2016-01-10)

Effects of donepezil hydrochloride combined with nimodipine on cognitive function and self-care ability in patients with vascular dementia

ZhangCuiyun*,LuZu'neng,ZhangJunjian,ZhangGuibin,WangPuqing

(*DepartmentofNeurology,thePeople'sHospitalofWuhanUniversity,Wuhan430000,China)

[Abstract]ObjectiveTo observe and analyze the effects of donepezil hydrochloride combined with nimodipineon cognitive function and self-care ability in patients with vascular dementia (VaD).MethodsEighty patients with VaD were selected as subjects and randomly divided into observation group and control group,40 cases in each group.The patients of control group were treated with oral donepezil hydrochloride,the patients of observation group were treated with oral donepezil hydrochloride combined with nimodipine.The therapeutic effects,clinical efficiency,mini mental state examination (MMSE) score,clinical dementia scale (CDR) score,activities of daily living scale (ADL) score,Barthel index score before treatment,4 weeks and 8 weeks after treatment and incidences of adverse reactions during treatment of patients in the two groups were observed and compared.ResultsThe distribution of the therapeutic effects and clinical efficiency of observation group were better than those of control group (U=3.512,χ2=4.501,P<0.05).At 8th week of the treatment,the MMSE score,CDR score,ADL score,Barthel index score were improved in both groups,while these indicators in observation group was better than control group,and the differences were statistically significant (P<0.05).The difference of incidence of adverse reactions between two groups was not statistically significant (χ2=0.251,P>0.05).ConclusionCompared with donepezil hydrochloride,donepezil hydrochloride combined with nimodipine can achieve better therapeutic effects in the treatment of VaD.Combination therapy can improve cognitive function and life self-care ability.

[Key words]Dementia，vascular;Cholinesterase inhibitors;Nimodipine;Cognitive function;Self-care ability;Treatment outcome