系統性紅斑狼瘡和類風濕關節炎患者的乙型肝炎病毒感染臨床分析

王芬，呂樹娟，蔡靜玉，周香蓮，徐建華

(1.安徽醫科大學第一附屬醫院風濕免疫科，安徽 合肥　230022；2.安徽醫科大學微生物教研室，安徽 合肥　230022)

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◇臨床醫學◇

系統性紅斑狼瘡和類風濕關節炎患者的乙型肝炎病毒感染臨床分析

王芬1，呂樹娟2，蔡靜玉1，周香蓮1，徐建華1

(1.安徽醫科大學第一附屬醫院風濕免疫科，安徽 合肥230022；2.安徽醫科大學微生物教研室，安徽 合肥230022)

摘要：目的探討系統性紅斑狼瘡(SLE)、類風濕關節炎(RA)患者乙型肝炎病毒(HBV)的感染情況。方法收集確診系統性狼瘡性346例、類風濕關節炎294例為病例組，收集其HBV血清學標記物結果，記錄其臨床資料、相關實驗室檢查數據。結果：健康人對照組(同年體檢的健康人群12 779人)HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb的陽性率分別6.6%、59.0%、0.5%、8.0%、21.2%。SLE組陽性率分別0.6%，、41.3%、0.0%、 1.4%、2.9%；RA組的陽性率分別7.1%、57.8%、1.0 %、6.8%、16.3%，結果RA患者HBV感染和普通人群相似， SLE患者的HBV各項指標陽性率均低于RA患者(P=0.001)、也明顯低于普通人群。HBV感染與SLE/RA相關臨床指標、自身抗體的關系分析，結果顯示差異無統計學意義(P>0.05)。結論RA患者和普通人群HBV感染相似，而SLE的HBV感染明顯低于RA患者和普通人群，SLE患者在使用糖皮質激素等免疫抑制劑時HBV感染風險不高，是否需要與RA一樣常規推薦使用HBV疫苗、或HBV感染患者常規使用抗病毒藥物，值得進一步研究。

關鍵詞：乙型肝炎病毒;紅斑狼瘡,系統性;關節炎,類風濕

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)是一種嗜肝細胞的雙鏈 DNA病毒，是引起肝病的主要病因，世界衛生組織報道，全球有20 億人曾感染過 HBV，我國是HBV感染的高流行區，約有9 300萬人攜帶HBV[1]。正常人群中慢性HBV的感染率為10%～15%，系統性紅斑狼瘡(Systemic Lupus Erythematosus,SLE)患者中HBV感染的發生率存在地區差異性[2]，5%的類風濕關節炎((Rheumatoid Arthritis,RA)患者存在持續的HBV感染，11%～16%的RA患者血清中存在HBV相關的血清標記物[3]。目前，HBV感染與自身免疫性疾病之間的關系尚不清楚。SLE和RA都是常見的自身免疫性疾病，病毒感染通常是引起病情活動的重要誘發因素，感染HBV后，自身免疫功能可能會進一步紊亂，同時SLE和RA需用糖皮質激素、生物制劑等免疫抑制劑治療，可能會增加新的乙型肝炎病毒感染、或原來的HBV重新激活[4]。免疫紊亂和免疫抑制劑的使用會導致感染的易感性增加，所以有研究認為 SLE和RA患者HBV的感染率高于正常人群。但以后的研究卻發現SLE患者比正常人的血清中更低的HbsAg和更高的抗HBV抗體[5-6]，而RA的HBV感染易再激活[7]本研究通過提供SLE/RA患者的HBV感染流行情況，探討HBV感染對疾病的影響，為臨床用藥提供理論依據。

1　資料與方法

1.1一般資料2015年1～12月在安徽醫科大學第一附屬醫院風濕免疫科住院的SLE及RA患者，行乙肝五項(HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb)檢測資料完整者，全面收集患者HBV血清學標記物結果，記錄臨床資料、相關實驗室檢查數據。

1.2診斷方法及分組(1)SLE組:346例，SLE診斷采用美國風濕病學會2009年對SLE修訂的診斷標準，疾病活動用系統性紅斑狼瘡疾病活動性指數(Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index,SLEDAI)表示， 小于4分為非活動期，5分以上為活動期。(2)RA組:294例，RA診斷采用2010年美國風濕病學會/歐洲風濕病學會聯合制定的RA診斷標準，使用28個關節的疾病活動評分(disease activity score uses 28 joint counts,DAS28)，小于2.6為非活動，大于2.6為活動期。(3)對照組：健康對照(Healthy control,HC)組來自同年體檢的健康人群12 779人。本研究獲安徽醫科大學第一附屬醫院倫理委員會批準。

2　結果

2.1一般情況及自身抗體等指標SLE患者346例，男7.8%(27例)，女92.2%(319例)；平均年齡(37.3±14.0)歲，發病年齡(31.8±13.3)歲，疾病情況分析發現： 84.1%(291人)處于疾病的活動期。抗核抗體(ANA)、雙鏈DNA抗體(DsDNA)及補體C3的陽性率分別為96.8%(335人)、48.0%(166人)和54.6%(189人)； RA組294例，男18.7%(55例)，女81.3%(239例)；平均年齡(55.2±12.8)歲，發病年齡(45.8±14.4)歲，82.7%(243人)處于疾病活動期，C-反應蛋白(CRP)、類風濕因子(RF)及抗環瓜氨酸肽抗體(CCP)陽性率分別為78.6%(231人)、85.7%(252人)及79.9%(235人)；HC組：男56.8%(7 256例)，女43.2%(5 523例)，平均年齡(44.1±13.6)歲。

2.2乙肝五項結果HC組HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb的陽性率分別為6.6%、59.0%、0.5%、8.0%、21.2%；SLE組陽性率分別為0.6%、41.3%、0.0%、1.4%、2.9%；RA組的陽性率分別為7.1%、57.8%、1.0 %、6.8%、16.3%。

2.3HBsAb、HBcAb結果與相關指標間的關系本研究僅分析HBsAb與HBcAb兩指標(因其它三項指標的陽性結果較少)與相關臨床指標之間的關系。結果顯示HBsAb和HBcAb與所研究的所有指標之間均差異無統計學意義(P>0.05)，見表1和表2。

2.4三組乙肝五項結果的比較除HBeAg外，各項指標中SLE組的陽性率均低于RA組和HC組，見表3。

3　討論

2006年全國乙型肝炎流行病學調查表明，HBsAg 攜帶率為7.18%，2014年調查結果顯示 HBsAg攜帶率為4.38%[1]。本資料顯示，SLE的HBsAg陽性率0.6%，比這兩次全國普查HBsAg陽性率明顯低下，比同期同醫院健康人體檢HBsAg陽性率(0.6%vs6.6%)低，而RA的HBsAg陽性率7.1%，與普查和對照組結果則相似。SLE的HBcAb陽性2.9%，而保護性抗體HBsAb陽性率為41.3%，與文獻結論一致[8]；本資料2例HBsAg陽性率的SLE患者均為女性處于疾病活動期，1例肝功能異常，B超發現輕度肝腫大，另1例肝功能正常，輕度脾大。HBV感染與SLE相關臨床指標、疾病活動度、自身抗體的關系分析，結果顯示均無統計學關系，與文獻結論一致[9]。RA的HBV感染率較高，21例HBsAg陽性率的RA患者，女15例，男6例，疾病處于活動期為15例，HBV感染與RA相關臨床指標、疾病活動度、自身抗體的關系分析，結果均無統計學關系。SLE 組和RA 組的HBsAg 、HBeAb、HBcAb陽性率分別為0.6%vs7.1%、1.4%vs6.8%、2.9%vs16.3%，差異有統計學意義，說明SLE的HBV感染明顯低于RA，與Watanabe等研究結果一致[10]。SLE和RA的免疫功能都呈現明顯紊亂[4]，需長期用激素和免疫抑制劑治療，感染都同樣常見，是疾病最主要的誘因，也是死亡的重要原因，但為什么SLE與RA在HBV感染方面卻是如此不同？

表1　HBsAb結果與相關指標間的關系

注：ANA：抗核抗體CRP ：C反應蛋白RF：類風濕因子CCP：抗環瓜氨酸抗體 DsDNA：抗雙鏈DNA C3：補體C3。

免疫功能正常的成年人感染 HBV后,主要依靠 CD8+T細胞介導病毒清除和肝細胞損傷，其結局與病毒本身和宿主免疫系統的多方面有關[4-5，11]。研究發現，SLE患者存在細胞凋亡的異常增加和凋亡細胞的清除障礙，導致IFN-α、TNF-α等細胞因子的產生[4，12]，IFN-α具有抗病毒和免疫調節作用，IFN通過與細胞膜表面的IFN受體結合,激活JAK-STAT信號通路,表達抗病毒蛋白,是病毒侵入機體后發生免疫反應的第一道防線。SLE血清中IFN-α升高，HBV感染引起SLE的免疫耐受，同時HBV通過細胞因子的免疫調節網絡對SLE起保護作用[13]，但其機制尚不清，已成為研究熱點[14]。TNF-α、IL-6等炎性細胞因子的升高是RA的發病重要環節，而HBV感染后激發免疫所產生的TNF-α、IL-6是造成肝細胞損傷的主要原因[14-16]，RA和HBV感染后的慢性肝病在發病機理上有相似之處，降低TNF-α和IL-6水平，升高IFN-γ 對RA治療有效，但出現HBV的激活[17]；而正常人HBV感染后經IFN治療，HBV復制得到控制，但出現ANA陽性或SLE樣癥狀[18-19]。多項研究顯示腫瘤壞死因子抑制劑、甲氨蝶呤和激素使HBV再激活，但也有研究認為風濕病合并HBV感染的患者長期使用甲氨蝶呤是安全的，不會引起肝炎復發[20]。有研究發現即使使用低劑量激素也會導致SLE患者的HBV相關的血清標記物消失，所以應該在使用免疫抑制劑之前測量抗HBs和抗HBc，如果患者已經接受了免疫抑制劑治療，即使所有的HBV相關標記物均陰性，也應該認識到HBV病毒再激活的風險[21-22]。

感染仍然是導致SLE患者病情復發和死亡的重要原因，以前考慮到疫苗可能和病原體一樣通過不同的機制激發自身免疫反應，所以給風濕病患者接種疫苗并沒有得到應有的重視。雖然在小鼠模型中，接種HBV疫苗會加重SLE的腎損害[23]，但是目前并沒有可靠的證據證實HBV疫苗是自身免疫性疾病的重要觸發者[24]。也有研究發現SLE患者接種HBV疫苗能夠獲得完全的抗體反應，并且這種反應不受免疫抑制劑治療的影響[25]。

表2　HBcAb結果與相關指標間的關系

表3　SLE、RA、HC三組人群乙肝五項指標的比較結果

注：*HBeAg采用的是Fisher精確檢驗計算。

因此，自身免疫病在用免疫抑制劑時，多個指南或預防建議都推薦治療前常規檢測 HBV、使用HBV疫苗、或HBV感染患者使用抗病毒藥[1,26-27]，停用免疫抑制劑后根據具體情況才停用抗病毒藥。本研究發現SLE的HBV感染明顯低于RA患者和普通人群，SLE 患者對HBV 清除能力更強，在用激素等免疫抑制劑時HBV感染風險并不高，HBV疫苗、或HBV感染者抗病毒是否需要常規推薦使用值得以后進一步研究。

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基金項目：國家自然科學基金資助項目(81401291)

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.07.019

(收稿日期：2016-03-01，修回日期：2016-04-28)

Clinical analysis of hepatitis B virus infection in patients with systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis

WANG Fen1,LYU Shujuan2,CAI Jingyu1,et al

(1.DepartmentofRheumatologyandImmunology,TheFirstAffliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Hefei230022,China;2.DepartmentofMicrobiology,AnhuiMedicalUniversity,Hefei230032,China)

Abstract：ObjectiveTo investigate the prevalence of hepatitis B virus(HBV) infection in patients with systemic lupus erythematosus(SLE)and rheumatoid arthritis(RA).MethodsTotally 346 patients with SLE and 294 patients with RA were recruited from the Department of Rheumatology and Immunology in the First Affiliated Hospital of Anhui Medical University from January 2015 to December 2015.Clinical and laboratory parameters such as HBV serological markers data were recorded.ResultsIn the control group,the positive rates of HBsAg,HBsAb,HBeAg,HBeAb and HBcAb were 6.6%,59.0%,0.5%,8.0% and 21.2%,respectively.The positive rates of them in SLE group were 0.6%,41.3%,0.0%,1.4% and 2.9%,respectively while the positive rates of them in RA group were 7.1%,57.8%,1.0 %,6.8% and 16.3%,respectively.The prevalence of HBV infection in patients with RA was similar to that of normal population.All the indicators of HBV infection in patients with SLE were significantly lower than those in patients with RA(P=0.001) and normal subjects.The indicators of HBV infection were not significantly associated with clinical parameters and autoantibody in patients with SLE and RA(all P >0.05) .ConclusionsThe prevalence of HBV infection in patients with SLE was lower than that of normal subjects and patients with RA.The prevalence of HBV infection in patients with RA was similar to that of normal subjects..Further study will be needed of whether HBV vaccine should be routinely recommended or patients with HBV infection should use routinely antiviral drugs,when the use of glucocorticoid and immunosuppressant results in low prevalence of HBV infection.

Key words:Hepatitis B virus;Lupus Erythematosus,Systemic;Arthritis,Rheumatoid