皮膚惡性黑色素瘤診斷及外科治療策略

董小龍　馬勇光　楊欣

[摘要]皮膚惡性黑色素瘤（cutaneous Malignant Melanoma，CMM）占全身惡性腫瘤的4%～5%，具有較高的惡性程度，占皮膚癌相關(guān)致死病因的90%以上。目前皮膚惡性黑色素瘤領(lǐng)域中應(yīng)用皮膚鏡、前哨淋巴結(jié)活檢等新興的診斷技術(shù)。同時(shí)擴(kuò)大切除、淋巴結(jié)清掃等外科技術(shù)進(jìn)一步規(guī)范。為總結(jié)和分析皮膚惡性黑色素瘤臨床特點(diǎn)、診斷及外科治療的進(jìn)展情況，本文對(duì)各種診斷、手術(shù)方法和進(jìn)展情況予以綜述。

[關(guān)鍵詞]皮膚惡性黑色素瘤；診斷；擴(kuò)大切除；淋巴結(jié)清掃

[中圖分類號(hào)]R739.5 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A [文章編號(hào)]1008-6455（2016）06-0108-04

惡性黑色素瘤（Malignant Melanoma，MM）來源于皮膚黏膜上皮基底細(xì)胞教案的黑色素細(xì)胞，占全身惡性腫瘤的4%～5%。MM為多發(fā)病因素致病，可能與家族史、多發(fā)臨床不典型痣和發(fā)育異常的痣等多種因素相關(guān)。紫外線可破壞細(xì)胞內(nèi)的DNA修復(fù)基因而誘發(fā)。近年來惡性黑色素瘤己成為發(fā)病率增長最快的腫瘤，年增長率約為3～5%。據(jù)統(tǒng)計(jì)全球2010年MM新發(fā)病例達(dá)199627例，死亡例數(shù)為46 372例。美國在2014年MM新發(fā)病例數(shù)達(dá)到76 100例，而死亡病例數(shù)約有9 710例。亞洲國家的MM發(fā)病率相對(duì)較低，但發(fā)病率增長較快。據(jù)國內(nèi)資料統(tǒng)計(jì)，2007年我國城市人口MM發(fā)病率為0.27/10萬人，死亡率為0.26/10萬人；農(nóng)村發(fā)病率為0.71/10萬人，死亡率為0.10/10萬人。MM的發(fā)病具有種族差異性。不同于高加索人種，我國以原發(fā)于皮膚的惡性黑色素瘤（Cutaneous Malignant Melanoma，CMM）居多，約占50%～70%。CMMI臨床病理分型主要分為4個(gè)亞型，其中高加索人種以淺表擴(kuò)散型（superficial spreading melanoma）最常見，約占其MM的65%～70%，而我國以肢端雀斑樣黑色素瘤（acral lentiginous melanoma）最多見，據(jù)統(tǒng)計(jì)該型占我國黑色素瘤的41.8%，原發(fā)部位為手、足及甲下。臨床常根據(jù)“ABCDEF”法則對(duì)色素痣的惡變進(jìn)行監(jiān)測及判斷，即A：非對(duì)稱（Asymmetry），不對(duì)稱或不規(guī)則；B：邊緣不規(guī)則（Border irregularity），邊緣不整或有切跡鋸齒；c：顏色改變（color variation），原有顏色加深或由單一顏色向不均勻“雜色”改變；D：直徑（Diameter），直徑增大；E：隆起（Elevation），突然隆起；F：奇特（Funny look），丑小鴨征。

1.診斷

1.1輔助肉眼診斷設(shè)備：隨著皮膚鏡（Dermoscopy）這類非侵入性皮膚顯像技術(shù)的成熟，提高了肉眼診斷CMM的準(zhǔn)確率，減少了對(duì)皮膚良性腫瘤非必要活檢。時(shí)間序列皮膚鏡（Sequential digital dermoscopy，SDD）通過對(duì)不典型的皮膚黑色病變連續(xù)觀察監(jiān)測，并根據(jù)一定的客觀指標(biāo)，選擇性進(jìn)行活檢，可減少醫(yī)療經(jīng)濟(jì)成本。在體反射激光共聚焦顯微鏡（Confocal laser scanning microscopy，CLSM）作為一種新興的非侵入性成像方式，實(shí)現(xiàn)表皮及真皮淺層的可視化，在臨床評(píng)估和組織活檢之前起到重要的橋梁作用。多光子激光斷層掃描（NPT）、光相干斷層掃描等其他監(jiān)測方法，尚缺乏大規(guī)模臨床數(shù)據(jù)支持而有待進(jìn)一步探索。目前CMM尚缺乏特異的腫瘤標(biāo)志物。

1.2切除活檢：病理學(xué)診斷依然是CMM確診的金標(biāo)準(zhǔn)。組織活檢方法較多，主要有：切除活檢、局部穿刺、削切或針吸活檢等。對(duì)原發(fā)病灶多采用切除活檢，爭取獲得陰性切緣。穿刺活檢往往無法評(píng)估側(cè)緣及腫瘤浸潤深度。如果腫瘤巨大破潰或已經(jīng)明確發(fā)生轉(zhuǎn)移，可進(jìn)行病灶穿刺或切取活檢。最新的大規(guī)模循證醫(yī)學(xué)顯示，首次病理活檢不建議行擴(kuò)大活檢術(shù)，其原因主要有兩個(gè)方面。首先隨著淋巴管顯像技術(shù)及前哨淋巴結(jié)活檢技術(shù)的開展，部分晚期患者在就診時(shí)己出現(xiàn)局部淋巴道轉(zhuǎn)移，局部擴(kuò)大切除可能改變局部淋巴回流，干擾前哨淋巴結(jié)活檢結(jié)果。其次由于我國CMM好發(fā)于肢端，故多數(shù)肢端部位皮損難以直接使用擴(kuò)切來獲得徹底根除目的。除顏面部等特殊部位外，首次活檢切緣最好為1～3mm。對(duì)于如顏面、掌面、耳和甲下病變等特殊部位或大面積病變，精確活檢往往不適用，可在相對(duì)較厚的病變部位進(jìn)行全層切取或穿刺活檢。上述方法能在明確原發(fā)病灶微觀分期的同時(shí)，不干擾后期治療并且不影響預(yù)后。

2.分期及預(yù)后

在明確病史、專科查體和原發(fā)灶微觀病理分期后，應(yīng)根據(jù)2010年AJCC（American Joint Committee on Cancer Staging）第7版分期系統(tǒng)進(jìn)行相應(yīng)的臨床分期。TMN分期主要根據(jù)原發(fā)灶浸潤深度、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。局部病灶范圍（T）以腫瘤浸潤深度（Breslow thickness）進(jìn)行0～I(xiàn)V期的分期：原位癌，≤1.0mm，1.01～2.0mm，2.01～4.0mm，>4mm。Clark病理分級(jí)（clark level）按術(shù)后病理瘤細(xì)胞浸潤皮膚的層次進(jìn)行分級(jí)，共分為5級(jí)。原發(fā)灶浸潤深度1-4mm約占總數(shù)的44.4%，而≥4mm占40.6%。美國SEER 9數(shù)據(jù)庫顯示，隨著原發(fā)灶浸潤深度的增加，其相應(yīng)的5年生存率隨之降低：97.08%、87.87%、74.24%、56.40%。如原發(fā)灶伴有潰瘍，則增加淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。有絲分裂率（Mitotic Rate，MR）是檢測腫瘤增殖的指標(biāo)。當(dāng)病灶浸潤深度≤1mm時(shí)，研究顯示懨與10年生存率顯著相關(guān)。故是否潰瘍及MR決定相應(yīng)的亞期分級(jí)。中國CMM原發(fā)灶合并潰瘍占整體比例的44.8%。區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N分期）中，淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移及轉(zhuǎn)移數(shù)目是重要標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)SLN陽性時(shí)，影響其預(yù)后的因素包括陽性淋巴結(jié)數(shù)量、Breslow浸潤深度、有絲分裂率、是否潰瘍和年齡等。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、血乳酸脫氫酶值是IV期預(yù)后指標(biāo)。此外據(jù)國外統(tǒng)計(jì)顯示隨著TNM分期增高，腫瘤的復(fù)發(fā)率也會(huì)逐漸升高，其中IIC期復(fù)發(fā)率為44.3%，III期為51%。

3.黑色素瘤的外科治療

3.1手術(shù)切除和缺損修復(fù)：LOTT等研究表明縮短診斷至手術(shù)切除的時(shí)長，能改善臨床預(yù)后。對(duì)于原發(fā)病灶應(yīng)做到徹底廣泛切除，目前研究尚未明確最佳手術(shù)切緣。廣泛切除范圍包括水平方向一定量的正常皮膚，垂直方向應(yīng)達(dá)到深筋膜甚至肌層。使用過窄的手術(shù)切緣，可能會(huì)在潛在浸潤范圍殘留交界性黑色素細(xì)胞。大量循證醫(yī)學(xué)研究建議，根據(jù)術(shù)中腫瘤Breslow浸潤深度來決定手術(shù)過程中的切緣：

原位黑素瘤或惡性雀斑樣痣，>5mm的手術(shù)切緣有較低的復(fù)發(fā)率。來自全球多中心研究顯示，對(duì)于1～2mm的浸潤深度>1cm的切緣其局部復(fù)發(fā)和無瘤狀態(tài)生存期無明顯差異性。當(dāng)浸潤深度>2mm或出現(xiàn)周圍衛(wèi)星灶時(shí)，其安全切緣尚有爭論，目前建議使用2cm切緣。黑色素瘤外科協(xié)作組對(duì)470例Breslow浸潤深度為1～4mm進(jìn)行研究，顯示2cm切緣組相較于4cm組生存率無明顯差異。

既往手術(shù)切緣常通過術(shù)前評(píng)估和術(shù)中病理界定，而Mohs顯微外科手術(shù)通過術(shù)中對(duì)原發(fā)灶邊界的快速病理不僅能夠明確腫瘤切凈，還能避免再次擴(kuò)切時(shí)全外緣切除，減小組織缺損面積。Mohs顯微手術(shù)在面頸部等切緣受限的部位，實(shí)際意義更大。回顧1120例使用Mohs顯微術(shù)中發(fā)現(xiàn)，9mm的手術(shù)切緣腫瘤陰性率可達(dá)99%，而6mm的切緣僅能達(dá)到86。如果腫瘤尺寸無法明確，測繪活檢技術(shù)（mapping biopsy）可幫助術(shù)者確定手術(shù)切緣。對(duì)于耳、面和頸部等特殊部位的活檢深度無需達(dá)深筋膜。對(duì)甲下或指端的病變分別經(jīng)掌指關(guān)節(jié)或指間關(guān)節(jié)行截除術(shù)，兩組生存期無顯著性差異。日本癌癥協(xié)會(huì)推薦對(duì)四肢末端病變的切除，只需跨一個(gè)關(guān)節(jié)。

隨著病灶擴(kuò)大切除范圍的增大，術(shù)后缺損面積同樣呈指數(shù)級(jí)增加，創(chuàng)面修復(fù)難度大大增加。前述在我國肢端為CMM主要好發(fā)部位，而四肢軟組織具有其特殊的結(jié)構(gòu)與功能，術(shù)后修復(fù)面臨的組織瓣存活、功能恢復(fù)等問題。常需要使用良好血供、結(jié)構(gòu)類似的組織瓣進(jìn)行修復(fù)。目前常采用的組織瓣有皮片、各種皮瓣、肌皮瓣等。帶知名血管的軸行皮瓣不僅血運(yùn)豐富，同時(shí)有良好的抗感染能力，對(duì)于軟組織修復(fù)具有重要意義。手部創(chuàng)面可用指背側(cè)島狀皮瓣或局部植皮。足部可應(yīng)用屈趾短肌瓣、足底內(nèi)側(cè)動(dòng)脈島狀皮瓣、外踝上皮瓣和腓腸神經(jīng)營養(yǎng)血管皮瓣等修復(fù)創(chuàng)面。肌皮瓣和肌瓣的修復(fù)效果對(duì)于感染創(chuàng)面要優(yōu)于皮瓣。腫物切除后如有較大腔穴，則可用良好活力和血運(yùn)豐富的肌肉組織瓣充填。

3.2前哨淋巴結(jié)活檢（sentinel lymph node biopsy，SLNB）：隨著MSLT-I期及大量的循證醫(yī)學(xué)研究的證明，SLNB在篩選淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的分期作用被廣泛接受，并被全球多個(gè)國家指南推薦使用。SLNB對(duì)于改善淋巴結(jié)陽性者的預(yù)后、明確是否需要輔助治療有重要的作用。對(duì)于淋巴結(jié)活檢的指征，目前仍有爭議。多中心大規(guī)模臨床試驗(yàn)證實(shí)SLNB是目前檢測局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移最佳手段。MSLT-I證實(shí)SLN陽性時(shí)強(qiáng)烈提示預(yù)后不佳：SLN陽性者5年生存率為72.3%，而陰性為90.2%，兩組間存在顯著性差異。目前研究表明除Breslow浸潤深度以外的危險(xiǎn)因素，如潰瘍、脈管浸潤、Clark分級(jí)等，可能與SLN陽性率無顯著關(guān)聯(lián)。多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示當(dāng)腫物Breslow浸潤深度≤0.75mm，其SLNB陽性率為1～3%。浸潤深度為0.75～1.0mm時(shí)，SLNB陽性率為6%，0.75～1_5mm時(shí)SLNB陽性率是8%。我國2015年黑色素瘤指南給出SLNB適應(yīng)證如下：①浸潤深度>0.75mm的IA或IB期；②II期浸潤深度為0.76～1.00mm伴有潰瘍、有絲分裂率≥1/mm2；③浸潤深度≥1mm。而對(duì)于質(zhì)硬、局部固定且直徑>1cm，懷疑淋巴結(jié)臨床轉(zhuǎn)移或高度再發(fā)可能的隱形淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移推薦SLNB，以明確診斷后進(jìn)行廣泛的淋巴結(jié)清掃或其他輔助治療。而多項(xiàng)SLNB相關(guān)研究表明，對(duì)于瘤體浸潤深度<1mm特別是<0.75mm時(shí)，無論Clark分級(jí)或者潰瘍與否，其SLNB陽性率較低。但由于目前腫瘤浸潤深度測量困難、SLNB的特殊顯影劑及設(shè)備，使得SLNB在國內(nèi)普及困難。

3.4完全淋巴結(jié)清掃（complete lymph node dissection，CLND）：淋巴結(jié)臨床陽性而無其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者，應(yīng)行病灶擴(kuò)大切除術(shù)和完全淋巴結(jié)清掃。研究顯示對(duì)SLNB陽性行CLND，術(shù)后發(fā)現(xiàn)非前哨淋巴結(jié)的陽性率達(dá)18%。MSLT-I結(jié)果表明，SLN陽性后即行CLND，其5年生存率可達(dá)66.2%。而經(jīng)廣泛切除后淋巴結(jié)復(fù)發(fā)再行CLND，5年生存率為54.2%。并非所有的研究都認(rèn)為CLND能提高生存率，有觀點(diǎn)認(rèn)為手術(shù)僅使有淋巴結(jié)侵犯而無遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移的患者能獲得長期的無瘤狀態(tài)。SLN陽性或Ⅲ期者在擴(kuò)大切除后建議行區(qū)域淋巴結(jié)清掃，要求受累淋巴結(jié)完全切除，腹股溝淋巴結(jié)清掃≥10個(gè)，頸部及腋窩淋巴結(jié)清掃≥15個(gè)。多中心選擇性淋巴結(jié)清掃II期試驗(yàn)（MSLT-II）研究前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者隨機(jī)接受CLND或淋巴結(jié)引流區(qū)域超聲監(jiān)測。這項(xiàng)試驗(yàn)將有助于了解CLND對(duì)預(yù)后的影響。在沒有臨床及影像學(xué)的證據(jù)支持下，當(dāng)腹股溝淺部淋巴結(jié)受累≥3個(gè)或淺表淋巴結(jié)臨床陽性或Cloquet淋巴結(jié)陽性時(shí)，建議行髂窩和閉孔區(qū)的盆腔淋巴結(jié)清掃。Kimbrough cw等對(duì)556例黑色素瘤SLN鏡下觀察為陰性而PCR檢測為陽性者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)CLND能減少淋巴結(jié)的復(fù)發(fā)率。

3.5轉(zhuǎn)移性MM的外科治療：在我國約12.8%的MM患者在初診時(shí)己為Ⅳ期（即存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移），其5年生存率小于5%；中位生存期為1.42年。多發(fā)器官轉(zhuǎn)移中位生存期約6～8月；骨、腦和肝等轉(zhuǎn)移（Mlc）中位生存期僅3～4月；皮膚、皮下組織、遠(yuǎn)處淋巴結(jié)和肺轉(zhuǎn)移（Mla、Mlb）中位生存期約12～15月。目前將單發(fā)轉(zhuǎn)移列為手術(shù)禁忌的觀念正逐漸改變。大量的回顧性研究和前瞻性研究已經(jīng)證實(shí)，在轉(zhuǎn)移性MM患者中對(duì)原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行完全手術(shù)切除可獲得優(yōu)于預(yù)期的生存率。約40%的IV期MM患者屬于皮膚及軟組織轉(zhuǎn)移（Mla），推薦行廣泛切除，以完全切除周圍衛(wèi)星灶。治療遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，建議盡可能將引流區(qū)域相應(yīng)淋巴系統(tǒng)完全切除。當(dāng)Mla獲得完全切除時(shí)，其總生存期將達(dá)到35～60月。肺部為轉(zhuǎn)移率最高的內(nèi)臟器官，約占Ⅳ期的15%～35%。能獲得長期無瘤生存的患者其轉(zhuǎn)移灶往往是單發(fā)可切除的。多項(xiàng)研究顯示Mlb期的切除能使中位生存期從10月提高到28月，而5年生存率由4%提高至14%～35%。肺部轉(zhuǎn)移的手術(shù)原則為：廣泛的手術(shù)切緣同時(shí)盡可能保留正常的肺組織。Mlc期手術(shù)包括肝、胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的手術(shù)治療。多項(xiàng)回顧性研究提示對(duì)Mlc期患者行手術(shù)治療，其總中位生存期及5年生存率均有一定程度提高。

CMM具有發(fā)病隱蔽、進(jìn)展快等特點(diǎn)，合理診斷及明確分期對(duì)于治療十分關(guān)鍵。以原發(fā)灶擴(kuò)大切除及淋巴結(jié)清掃術(shù)為主的手術(shù)治療是CMM治療的基石。根據(jù)局部活檢及SLNB等檢查獲得臨床分期，并根據(jù)相應(yīng)分期制定下一步治療方案。隨著化療、生物治療和免疫治療的進(jìn)展，手術(shù)方法及適應(yīng)證逐漸轉(zhuǎn)變。