甲鈷胺、依帕司他、馬來酸桂哌齊特

韋麗 張建軍

[摘要] 目的 探討甲鈷胺、依帕司他、馬來酸桂哌齊特治療糖尿病周圍神經病變的效果。 方法 分析陜西省寶雞市人民醫院2013年1月～2015年3月收治的糖尿病周圍神經病變患者120例的臨床資料，依據治療措施不同分為對照組（維生素B12治療）60例和研究組（甲鈷胺、依帕司他、馬來酸桂哌齊特治療）60例。觀察兩組患者治療前后足底神經、腓總神經、脛神經傳導速度、臨床癥狀體征評分和臨床療效情況。 結果 兩組患者治療前足底神經、腓總神經、脛神經傳導速度、臨床癥狀和體征評分差異均無統計學意義（P > 0.05），對照組和研究組治療后足底神經、腓總神經、脛神經傳導速度均快于治療前，研究組治療后足底神經、腓總神經、脛神經傳導速度均快于對照組，對照組和研究組治療后臨床癥狀、體征評分均低于治療前，研究組治療后臨床癥狀、體征評分均低于對照組，研究組臨床治療總有效率高于對照組，差異均有統計學意義（P < 0.05）。 結論 甲鈷胺、依帕司他、馬來酸桂哌齊特治療糖尿病周圍神經病變患者臨床癥狀改善明顯，效果良好，值得臨床推廣應用。

[關鍵詞] 甲鈷胺；依帕司他；馬來酸桂哌齊特；糖尿病周圍神經病變；效果

[中圖分類號] R587.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2016）02（b）-0157-04

Effect of Mecobalamine， Epalrestat， Cinepazide Maleate in the treatment of diabetic peripheral neuropathy

WEI Li ZHANG Jianjun

Department of Endocrinology， Baoji People's Hospital， Shaanxi Province， Baoji 721000， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of Mecobalamine， Epalrestat， Cinepazide Maleate in the treatment of diabetic peripheral neuropathy （DPN）. Methods The clinical data of 120 cases of patients with DPN admitted to Baoji People's Hospital from January 2013 to March 2015 was analyzed， the patients were divided into 60 cases of control group （vit B12 treatment） and 60 cases of research group （Mecobalamine， Epalrestat， Cinepazide Maleate treatment） according to different treating methods. The conduction velocity of plantar nerve， common peroneal nerve， tibial nerve， and scores of clinical symptoms and signs， clinical effects of the two groups before and after treatment were observed. Results The conduction velocity of plantar nerve， common peroneal nerve， tibial nerve， and scores of clinical symptoms and signs of the two groups before treatment had no statistically significant differences （P > 0.05）， the conduction velocity of plantar nerve， common peroneal nerve， tibial nerve of control group and research group after treatment was faster than those before treatment， the conduction velocity of plantar nerve， common peroneal nerve， tibial nerve of research group after treatment was faster than those of control group， the scores of clinical symptoms and signs of control group and research group after treatment were lower than those before treatment， the scores of clinical symptoms and signs of research group after treatment were lower than those of control group， the total effective rate of research group was higher than that of control group， the differences were all statistically significant （P < 0.05）. Conclusion Mecobalamine， Epalrestat， Cinepazide Maleate in the treatment of diabetic peripheral neuropathy can obviously improve clinical symptoms， the effect is good， which is worthy of clinical promotion and application.

[Key words] Mecobalamine； Epalrestat； Cinepazide Maleate； Diabetic peripheral neuropathy； Effect

近年來隨著飲食結構、生活質量的變化，糖尿病的發病率明顯升高，據不完全統計，目前全世界糖尿病患者達到2.85億例，預計2030年糖尿病患者將可能達到5億例隨著糖尿病逐年增長。糖尿病周圍神經病變逐步發展成為糖尿病常見并發癥，其發病率達到近70%[1-2]，尤其是隨著糖尿病病程逐步延長，在年齡高于40歲、吸煙、血糖控制不理想人群中的發病率更高[3-4]。本研究通過對糖尿病周圍神經病變患者的臨床資料進行分析，擬探討甲鈷胺、依帕司他、馬來酸桂哌齊特治療糖尿病周圍神經病變的效果，現將結果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取陜西省寶雞市人民醫院2013年1月～2015年3月收治的糖尿病周圍神經病變患者120例的臨床資料進行分析，依據治療措施不同進行分組。對照組60例，男31例，女29例；年齡41～58歲，平均（53.1±5.1）歲；周圍神經病變病程1～5年，平均（2.8±1.2）年。研究組60例，男35例，女25例；年齡42～59歲，平均（53.1±5.0）歲；周圍神經病變病程1～6年，平均（2.9±1.3）年。兩組患者一般資料比較差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。納入標準：參照2型糖尿病臨床診斷標準確診[5-6]，診斷糖尿病時，可能出現對稱性多發性神經病變臨床表現，下述5項檢查有任何一項異?？梢赃M行臨床診斷，踝反射異常、針刺痛覺性異常、溫度覺異常、壓力覺異常、震動感覺閾值異常。通過肌電圖檢查，神經傳導功能檢查異常，傳輸速度減慢，可以確診糖尿病周圍神經病變患者。排除標準：排除近期服用抗氧化應激的藥物，如Vit E、Vit C、胡蘿卜素、谷胱甘肽、前列地爾；排除糖尿病并發癥，如心肝腎功能不全、自身免疫性疾病、感染；排除其他原因造成的周圍神經病變，如腦梗死、頸腰椎壓迫、動靜脈血管性病變等。

1.2 方法

對照組：注射維生素B12（江西制藥有限責任公司，批號：H20121121），0.5 mg/次，1次/d。研究組：馬來酸桂哌齊特（北京四環制藥有限公司，批號：H20121208）40 mg+50 mL生理鹽水稀釋，320 mg/d，靜脈滴注；甲鈷胺（日本衛材公司提供，商品名：彌可保，批號：H20121022）1500 μg+250 mL生理鹽水進行稀釋，靜脈滴注，1次/d；口服依帕司他（揚子江藥業集團南京海陵藥業有限公司，批號：H20121013）50 mg/次，3次/d。兩組患者均治療12周。

1.3 觀察指標

1.3.1 運動神經傳導速度、感覺神經傳導速度情況 采用KEY-POINT4C電位儀分別對糖尿病周圍神經病變患者腘窩、踝部閾值刺激足底神經、腓總神經、脛神經傳導速度情況進行測定，調整刺激頻率為2 Hz，時間約為40 ms，電流強度為51～99 mA，分別對運動神經傳導速度和感覺神經傳導速度進行測定，主要觀察治療前后足底神經、腓總神經、脛神經傳導速度情況。

1.3.2 臨床癥狀、體征評分 臨床癥狀、體征評分參照臨床表現、檢查評分量表進行評價[7-8]，其中臨床癥狀評分主要是針對患者針刺痛樣或者刀割樣痛、異常性冷熱感和燒灼感等臨床癥狀進行評分，上述每項癥狀評分范圍為0～2分，0分說明沒有上述癥狀，1分說明存在上述癥狀，2分說明夜間有疼痛加重。臨床體征評分主要是觸覺、痛覺感知和膝反射、踝反射情況，其中觸覺、痛覺感知通過尼龍單絲進行檢查，0分：沒有異常感覺；1分：感知或疼痛局限在尼龍單絲刮過的地方；2分：感知或疼痛在尼龍單絲刮過地方周圍10～<15 cm以外部位；3分：感知或疼痛在尼龍單絲刮過地方周圍15～<20 cm以外部位；4分：感知或疼痛在尼龍單絲刮過地方周圍20～<30 cm以外部位；5分：感知或疼痛在尼龍單絲刮過地方周圍30～40 cm以外部位。

1.3.3 臨床療效 臨床療效評價標準參考文獻[9-10]。顯效：糖尿病周圍神經病變患者下肢疼痛、麻木、發冷等異常感覺癥狀消失，膝關節、跟腱反射有所降低，恢復到正?；蛘哂忻黠@改善，運動神經傳導速度和感覺神經傳導速度有所增大，大于5 m/s；有效：糖尿病周圍神經病變患者下肢疼痛、麻木、發冷等臨床癥狀有所減輕，肢體的感覺敏感度有所增加，運動神經傳導速度和感覺神經傳導速度有所增加，小于5 m/s；無效：上述指標均未達到者?？傆行?顯效+有效。

1.4 統計學方法

采用統計學軟件SPSS 19.0建立數據庫，計量資料采用均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后運動神經傳導速度、感覺神經傳導速度情況比較

兩組患者治療前足底神經、腓總神經、脛神經傳導速度比較差異均無統計學意義（P > 0.05），兩組患者治療后足底神經、腓總神經、脛神經傳導速度均快于治療前，且研究組患者治療后足底神經、腓總神經、脛神經傳導速度均快于對照組，差異均有統計學意義（P < 0.05）。見表1。

2.2 兩組患者治療前后臨床癥狀、體征評分情況比較

兩組患者治療前臨床癥狀、體征評分比較差異均無統計學意義（P > 0.05），兩組患者治療后臨床癥狀、體征評分均低于治療前，且研究組患者治療后臨床癥狀、體征評分均低于對照組，差異均有統計學意義（P < 0.05）。見表2。

2.3 兩組患者臨床療效比較

研究組患者臨床治療總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表3。

3 討論

糖尿病周圍神經病變發生機制比較復雜，目前主要以血管性缺血缺氧機制為主，其主要是由于糖尿病患者高血糖狀態對微血管造成損傷，高血糖還會促使血管基底膜膠原蛋白糖基化，神經滋養血管、小動脈管壁明顯增厚，管腔變得狹窄，血小板發生聚集，血栓形成，微血管神經營養功能降低，造成神經功能營養障礙，從而發生以周圍神經為主的病變[11-12]。糖尿病患者可能存在神經內肌醇代謝紊亂，神經內肌醇有所減少，加上高血糖使神經磷酸肌醇和神經磷酸肌醇代謝受到抑制，從而造成軸索發生變性，進而降低了神經的傳導[13-14]。有資料顯示[15-16]，糖尿病周圍神經病變主要是神經纖維發生萎縮、脫髓鞘，神經內微循環發生病變。糖尿病周圍神經病變的主要原因是過高的血糖在醛糖還原酶作用下變為山梨醇和果糖，神經纖維組織中果糖激酶缺乏，對于山梨醇和果糖代謝不及時，造成了山梨醇和果糖在周圍神經組織發生堆積，從而引起周圍神經發生水腫、脫髓鞘和壞死，進而誘發糖尿病周圍神經病變[17-18]。糖尿病患者周圍神經纖維營養缺乏，可能造成神經纖維發生節段性的髓鞘缺失，軸索再生功能障礙，從而出現感覺神經受累較早顯像，患者以肢體麻木、疼痛、感覺減退為主要臨床癥狀[19-21]。

甲鈷胺屬于維生素B12衍生物，在中間鈷分子上和一個甲基基團結合，主要參與物質的甲基轉換，通過甲基化反應對細胞核酸、蛋白質和脂質合成有一定的促進作用，可以合成髓鞘卵磷脂和軸索、髓鞘形成等，還可以直接作用于神經細胞，促進軸漿蛋白合成，促使軸突受損傷的區域再生和修復，加快損傷的神經組織功能恢復和軸突再生，利于神經傳導的改善[22-23]。甲鈷胺可以有效地改善糖尿病周圍神經病變自覺癥狀，提高運動神經和感覺神經傳導速度，療效明顯。馬來酸桂哌齊特主要成分是乙酰吡咯叮順丁烯二酸鹽，對cAMP磷酸二酯酶形成抑制，增加了cAMP數量，提高了紅細胞柔韌性、變形性，促進了其通過細小血管的能力，降低了血液的黏稠度，改善了微血管循環狀態，減輕了微血管病變造成的神經損傷。研究表明[24-25]，馬來酸桂哌齊特屬于鈣離子通道阻滯劑，是新一代的哌嗪類藥物，半衰期短，藥物作用效果迅速，具有擴張血管和保護神經功能的雙重效果，其通過阻止鈣跨膜進入血管平滑肌細胞內，可以有效地松弛血管平滑肌，降低血管痙攣發生，對外周血管形成擴張，并且延長血管擴張時間，降低血管阻力，增加血液循環，更好地為神經細胞提供營養成分，促進紅細胞柔韌性、變形性增加，從而提高紅細胞在血液循環中的效率，降低血液黏稠度，有效地抑制血小板聚集，改善機體微循環狀態，從而對糖尿病周圍神經病變形成抑制，降低由于微血管病變造成的神經系統低灌注損傷。馬來酸桂哌齊特還可以增強腺苷和環磷酸腺苷的作用，減少氧耗，有效地抑制磷酸二酯酶，增加環磷酸腺苷數量，提高微小血管的能力，從而改善微循環狀態。本研究分析120例糖尿病周圍神經病變患者的臨床資料，依據治療措施不同分為對照組60例和研究組60例。觀察兩組患者治療前后足底神經、腓總神經、脛神經傳導速度、臨床癥狀評分、體征評分和臨床療效情況。結果表明，兩組患者治療前足底神經、腓總神經、脛神經傳導速度、臨床癥狀評分、體征評分差異均無統計學意義，對照組和研究組患者治療后足底神經、腓總神經、脛神經傳導速度均快于治療前，且研究組患者治療后足底神經、腓總神經、脛神經傳導速度均快于對照組，甲鈷胺、依帕司他、馬來酸桂哌齊特治療糖尿病周圍神經病變可以有效地改善神經纖維缺血的癥狀，提高感覺神經和運動神經的傳導速度。有資料顯示[18]，微血管病變造成微循環障礙，誘發神經內膜缺氧，神經纖維受損，多元醇通路代謝發生異常變化，糖基化終末產物形成，肌醇代謝異常變化，造成脂質代謝障礙，氧自由基損傷明顯和神經營養因子缺乏均和糖尿病周圍神經病變有著密切的關系。對照組和研究組患者治療后臨床癥狀、體征評分均低于治療前，且研究組患者治療后臨床癥狀、體征評分均低于對照組，甲鈷胺、依帕司他、馬來酸桂哌齊特聯合應用能有效地緩解微血管血栓形成，促進血液循環，降低多元醇代謝旁路中山梨醇的過度沉積，從而減輕神經損傷，改善患者的臨床癥狀和體征。研究組臨床治療總有效率高于對照組，提示甲鈷胺、依帕司他、馬來酸桂哌齊特聯合應用治療糖尿病周圍神經病變具有很好的協同效果，可以明顯提高患者的臨床療效，利于神經功能的恢復。

綜上所述，甲鈷胺、依帕司他、馬來酸桂哌齊特治療糖尿病周圍神經病變患者臨床癥狀改善明顯，效果良好，值得臨床推廣應用。

[參考文獻]

[1] 王洲平.依帕司他聯合馬來酸桂哌齊特治療糖尿病周圍神經病變的臨床療效觀察[J].臨床和實驗醫學雜志，2012， 11（24）：1973-1974.

[2] 趙亞君，楊柳.馬來酸桂哌齊特注射液治療糖尿病周圍神經病變臨床觀察[J].中國實用神經疾病雜志，2013，16（2）：65-66.

[3] Leinninger GM，Backus C，Sastry AM，et al. Mitochondria in DRG neurons undergo hyperglycemic mediated injury through Bim，Bax and the fission protein Drp1 [J]. Neurobiol Dis，2006，23（1）：11-22.

[4] 黃秋明，涂雪松，晏瓊，等.馬來酸桂哌齊特治療糖尿病周圍神經病變的Meta分析[J].藥物實踐雜志，2012，30（2）：137-142.

[5] Oconuor E，Venkatesh B，Mashongonyika C，et al. Serum procalcitonin and C-reactive protein as markers of sepsis and outcome in patients with neurotrauma and subarachnoid haemorrhage [J]. Anaesth Intensive Care，2004，32（4）：465-470.

[6] 呂秀群，劉得華.加味四妙勇安湯聯合馬來酸桂哌齊特注射液治療糖尿病足31例臨床觀察[J].河北中醫，2013， 35（5）：704-706.

[7] Hung J，Knuiman MW，Divitini ML，et al. C-reactive protein and interleukin-18 levels in relation to coronary heart disease：prospective cohort study from Bussehon Western Australia [J]. Heart Lung Cite，2008，17（2）：90-95.

[8] Dyck PJ. Detection，characterization and staging of polyneuropathy：assessed in diabetics [J]. Muscle Nerve，1998，11（1）：21.

[9] Petrofsky JS，Lawson D，Berk L，et al. Enhanced healing of diabetic foot ulcers using local heat and electrical stimulation for 30 min three times per week [J]. J Diabetes，2010，2（1）：41-46.

[10] 楊毅，鮮楊，李蓬秋，等.糖尿病足患者病原菌分布及藥物敏感性分析[J].重慶醫學，2012，41（12）：1191-1193.

[11] Lauterbach S，Kostev K，Kohlmann T. Prevalence of diabetic foot syndrome and its risk factors in the UK [J]. J Wound Care，2010，19（8）：333-337.

[12] 王洲平.依帕司他聯合馬來酸桂哌齊特治療糖尿病周圍神經病變的臨床療效觀察[J].臨床和實驗醫學雜志，2012，11（24）：1973-1974.

[13] Walker R. Diabetes and peripheral neuropathy：keeping people on their own two feet [J]. Br J Community Nurs，2005， 10（1）：33.

[14] 張寶生.馬來酸桂哌齊特治療糖尿病足的臨床效果觀察[J].臨床薈萃，2011，26（16）：1442-1444.

[15] Okakda K，Tanaka H，Temporin K，et al. Methy lcobalamin increases Erk 1/2 and Akt activities through the methylation cycle and promotes nerve regeneration in a rat sciatic nerve injury model [J]. Exp Neurol，2010，222（2）：191-203.

[16] 余敦敏，朱妍，張真穩，等.甲鈷胺聯合胰激肽原酶治療糖尿病周圍神經病變療效觀察[J].安徽醫藥，2011，15（2）：222-223.

[17] 宋樂芹，吳麗萍.前列地爾聯合硫辛酸治療糖尿病周圍神經病變療效觀察[J].中國醫學創新，2014，11（10）：152-154.

[18] 陳波，朱常青，李婉媚，等.α-硫辛酸聯合前列地爾治療糖尿病周圍神經病變療效觀察[J].中國醫學創新，2014，11（9）：12-14.

[19] 齊月，于世家.木丹顆粒聯合甲鈷胺治療痛性糖尿病周圍神經病變的臨床觀察[J].世界中醫藥，2015，10（3）：356-358.

[20] 何豐華，李秋梅，劉毓姿，等.中藥復元活血湯治療糖尿病周圍神經病變的臨床效果[J].中國醫藥導報，2014， 11（27）：53-57.

[21] 李彩英，高占紅，王書霞，等.糖尿病周圍神經病變疼痛評估及心理干預效果[J].中國醫藥導報，2014，11（22）：136-138，142.

[22] Marazzi G，Wajngarten M，Vitale C，et al. Effect of free fattyacid inhibition on silent and symptomatic myocardial ischemia in diabetic patients with coronary artery disease [J]. Int J Cardial，2007，120（1）：79-84.

[23] 張曉霞，韓培紅.馬來酸桂哌齊特的藥理作用及臨床應用研究[J].中國藥房，2007，18（26）：2060-2062.

[24] Kashyap AS，Anand KP，Kashyap S，et al. Peripheral neuropathy [J]. Lancet，2004，364（9446）：1664.

[25] Candrilli SD，Davis KL，Kan HJ，et al. Prevalence and the associated burden of illness of symptoms of diabetic peripheral neuropathy and diabetic retinopathy [J]. J Diabetes Complications，2007，21（5）：306-314.

（收稿日期：2015-10-24 本文編輯：張瑜杰）