碘營養失衡與甲狀腺癌的關系

張遠炎 吳福生

(浙江大學醫學院附屬第一醫院腫瘤外科，浙江 寧波 315800)

碘營養失衡與甲狀腺癌的關系

張遠炎1吳福生

(浙江大學醫學院附屬第一醫院腫瘤外科，浙江 寧波 315800)

甲狀腺癌；碘營養

碘是人體合成甲狀腺素的重要原料，參與調節甲狀腺的內分泌功能。碘攝入量與甲狀腺疾病呈現“U”形曲線關系，即碘攝入過多或過少均可導致甲狀腺疾病〔1〕。研究顯示甲狀腺癌發生率逐年上升，且全民食鹽碘化(USI)實施后甲狀腺癌疾病譜發生重大變化〔2〕，有學者認為碘營養失衡與甲狀腺癌相關，但學界對此觀點不一。本文分別從碘缺乏和碘過量兩方面對碘營養失衡和甲狀腺癌的關系進行綜述。

1 碘是維持甲狀腺功能的重要元素

碘是一種微量元素，廣泛分布于土壤、水、巖石及空氣中，人體攝取的碘主要來源于食物(80%～90%)、飲用水(10%～20%)，極少部分來源空氣(<5%)〔3〕。碘主要通過消化道吸收入血。人體含碘總量為20～50 mg，平均約30 mg，其中甲狀腺含碘量為8～15 mg。碘主要通過腎臟代謝，少量通過糞便、呼吸、汗液等排出體外。甲狀腺通過聚碘、碘化、耦合等步驟，利用碘逐步合成甲狀腺激素。甲狀腺作為合成、儲存和分泌甲狀腺激素的器官，通過甲狀腺激素參與調節人體新陳代謝，促進人體生長發育和組織分化，發揮重要的生理作用。

2 甲狀腺癌流行病資料

甲狀腺癌是最常見的甲狀腺惡性腫瘤，是內分泌系統常見的惡性腫瘤之一，約占全身惡性腫瘤的1%〔4〕。除髓樣癌外，其絕大部分起源于濾泡上皮細胞，按病理類型可分為甲狀腺乳頭狀癌(PTC)、甲狀腺濾泡狀腺癌(FTC)、未分化癌和髓樣癌，生物學特性及預后與類型相關。國際癌癥研究機構(IARC)2008年報告數據顯示，全球甲狀腺癌發病率為3.1/10萬，男性和女性分別為1.5/10萬和4.7/10萬〔5〕。發達國家發病率為發展中國家的2倍。美國甲狀腺癌發病率高達10.2/10萬，而我國甲狀腺癌發病率約1.4/10萬，男性和女性分別為0.8/10萬和2.1/10萬〔5〕。陳和新等〔6〕對江蘇海門市2002～2008年甲狀腺癌發病情況調查時發現，該地區甲狀腺癌發病率由2002年0.63/10萬升高至2008年3.02/10萬，發病率上升趨勢顯著。隨著超聲診斷影像檢查在體檢中應用，亞臨床型甲狀腺腫瘤(甲狀腺微小癌)檢出率明顯增加，甲狀腺腫瘤成為增長最快的腫瘤之一〔7〕。

3 碘缺乏與甲狀腺癌

3.1可能機制 文獻報道〔8〕碘缺乏導致甲狀腺癌的可能途徑包括：①碘缺乏致甲狀腺激素合成減少，垂體分泌促甲狀腺激素(TSH)增加，促進甲狀腺濾泡增殖，同時增加血管生成；②濾泡細胞對TSH反應性增加，刺激濾泡細胞增生；③誘導表皮生長因子表達及減少轉化生長因子表達，從而促進濾泡細胞增殖。

3.2細胞水平研究 碘缺乏致甲狀腺激素合成減少，正反饋促進TSH分泌。Kaplan〔9〕研究發現由于TSH的過度刺激，甲狀腺上皮細胞增生繼而發生甲狀腺癌。

3.3動物實驗研究 研究人員分別用碘缺乏病地區和非碘缺乏病地區的食物喂養實驗鼠來探討碘缺乏與動物甲狀腺癌的關系，結果顯示，碘缺乏組甲狀腺濾泡上皮細胞在TSH慢性刺激下顯著增生，經歷彌漫性甲狀腺腫、結節性甲狀腺腫、非典型性增生等過程后，最終突變形成甲狀腺癌，甲狀腺癌檢出率為15.6%，對照組未發現甲狀腺癌〔10〕。Fortner等〔11〕研究發現長期低碘飲食(1年以上)可誘發實驗鼠出現甲狀腺濾泡腺瘤及FTC，認為TSH的過度刺激在甲狀腺癌發生中起重要作用。然亦有報道稱輕中度缺碘患者的TSH水平很低〔12〕。

3.4人群調查 澳大利亞流行病學資料〔12〕顯示缺碘后FTC發病率升高，瑞士缺碘地區以FTC常見，補碘后該地區FTC發病率下降。瑞典的一項研究也顯示缺碘與FTC發生危險性增加密切相關〔13〕。

4 碘過量與甲狀腺癌

4.1可能機制 BRAF Val600Glu被認為是腫瘤發生的早期事件，與PTC惡性程度、淋巴轉移密切相關。研究表明，40%～50%的PTC存在BRAF突變，Guan等〔14〕發現高碘地區PTC的BRAF基因突變率明顯高于適碘地區。BRAF T1799A在高碘地區的變異發生率顯著高于非高碘區，與腫瘤侵犯、淋巴轉移及PTC進展高度相關〔15〕。

4.2細胞水平研究 相關研究集中在碘過量對增加甲狀腺細胞死亡率和對甲狀腺癌細胞增殖及凋亡的影響。陳威等〔16〕將Wistar大鼠按日攝碘量隨機分為不同碘濃度實驗組，觀察慢性碘超足量和碘過量對Wistar大鼠甲狀腺細胞死亡和細胞周期的影響，結果慢性碘過量增加甲狀腺細胞的死亡率，并影響G0、G1和S期細胞比例。楊長春等〔17〕從基因層面揭示高碘可能通過影響Bcl-2、Bax表達及Bcl-2/Bax比值，從而誘導甲狀腺細胞過度凋亡。葉艷等〔18〕觀察不同濃度碘對PTC B2-7細胞增殖和凋亡影響時發現，高濃度碘(10-3mol/L)對PTC B2-7細胞具有抑制增殖和促進凋亡的作用，提出高濃度碘可能對機體有一定的保護作用。

4.3動物實驗 葉艷等〔19〕構建TPC-1細胞株PTC原位裸鼠模型，觀察碘攝入水平對腫瘤生長及甲狀腺功能的影響。結果顯示低碘組、適碘組和高碘組3組裸鼠甲狀腺腫瘤重量的差異無統計學意義，但甲狀腺激素水平差異較大，認為碘攝入水平可能不會影響TPC-1 PTC原位裸鼠模型的腫瘤生長，但它對甲狀腺激素的合成有顯著影響。

4.4人群調查 有研究表明碘攝入增加是彌漫性毒性甲狀腺腫(Graves)病發生的一個獨立危險因素，而Graves病是甲狀腺癌的危險因素，這為碘過量與甲狀腺癌的相關性提供了間接證據〔20〕。國外研究表明〔21〕，美國夏威夷作為甲狀腺癌高發地區，碘攝入量高是甲狀腺癌的危險因素。日本和冰島兩國的碘攝入量居世界首位，其甲狀腺癌發病率亦明顯高于其他國家。劉磊等〔22〕對天津醫科大學2009～2010年收治的542例甲狀腺腫瘤患者進行尿碘水平測定，發現天津地區甲狀腺腫瘤患者攝碘量普遍偏高。關海霞等〔23〕研究發現高碘地區PTC發病率顯著高于低碘地區和適碘地區，認為碘過量可能誘發PTC。

5 USI政策前后甲狀腺癌發生變化

20世紀90年代以來，各國相繼實施的USI大幅改善了全民碘營養不良狀況，我國自1996年實施USI以來，碘缺乏病防治效果顯著，2007年世界衛生組織(WHO)數據〔2〕顯示，我國已從碘缺乏狀態轉為碘供給多于正常需要量。碘營養水平的變化已帶來甲狀腺疾病譜的變化。國外文獻報道，奧地利、德國、瑞士、意大利等國家實施食鹽加碘政策后，PTC發病率明顯增高，未分化癌發生率下降〔24〕。張嘉越等〔25〕在分析廣西甲狀腺疾病譜的變遷與食鹽加碘的關系時指出，USI 實施10年來，廣西甲狀腺疾病譜發生明顯變化，PTC在甲狀腺癌中的構成比顯著增加(USI前/USI后10年：77.59%/88.45%)，認為碘過量可能是PTC發病增加的危險因素之一。關海霞等〔26〕分析了中國醫科大學第一附屬醫院USI實施前后11年病理資料，認為USI實施后甲狀腺癌的組織類型發生了改變，PTC發病增加，FTC發病減少。目前較公認的結論是USI后PTC構成比增加，FTC及未分化癌比例下降，即USI實施后甲狀腺癌惡性程度降低，因此有學者認為補碘帶來的益處遠大于補碘導致的風險。

6 有關碘營養失衡與甲狀腺癌相關研究可能存在的偏差分析

大量研究表明碘營養失衡與甲狀腺癌發生和預后相關，相關研究可能存在潛在偏差，應審慎對待：①甲狀腺癌檢查水平不一。來源于不同腫瘤登記處、缺乏統一標準的數據難以相互比較。微小癌發病率與手術標本、尸檢標本組織學檢查頻度和強度密切相關。組織學亞型的診斷上存在較大差異，尤其是FTC和FTC、PTC混合型癌〔27〕，這也限制了不同研究之間的比較；②不同時間段的甲狀腺癌發病率比較存在偏差。WHO 1974年和1988年的甲狀腺癌分類標準差異較大，后者認為所有包含乳頭狀成分的FTC均應被視為PTC〔28〕，這使得許多國家在分類標準改變后PTC/FTC增高；③混雜因素的作用。甲狀腺癌發病率相對較低，人群甲狀腺癌發病率的比較需要長時間調查研究，這可能混雜其他同時在發生改變的危險因素。有學者認為碘營養失衡環境和甲狀腺癌發病改變之間的潛伏期可能是15～40年〔29〕。④研究類型的證據強度。許多國家的鹽碘化政策、碘攝取增加和大范圍的甲狀腺診斷技術(如超聲、穿刺活檢等)的運用是同步進行的，這與PTC發病率增高不謀而合。因此一些年代稍久遠的縱向研究結果可能比近期報道更具價值。

綜上，甲狀腺癌發病率的逐年升高，其發病機制仍然不明，其發生發展受多因素、多階段、多步驟、多基因的影響，單一評價高碘對甲狀腺癌發生發展的影響略顯牽強，USI后甲狀腺癌發病率的增加和組織類型的改變引起學界廣泛關注。目前尚無確切證據證實二者之間存在直接關系，仍需要充分的基礎研究和大樣本的流行病學進一步證實。在國家2012年開始施行的因地制宜、分類指導、科學補碘的防治碘缺乏病新政策指導下，監測本地區居民碘營養水平，指導居民科學補碘意義重大。

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〔2016-09-08修回〕

(編輯 苑云杰/王一涵)

R736.1

A

1005-9202(2017)19-4937-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.19.110

浙江省醫藥衛生科技項目(No.2011KYB104)

1 寧波市北侖區人民醫院普外科

吳福生(1962-)，男，教授，博士，博士生導師，主要從事甲狀腺腫瘤的外科治療研究。

張遠炎(1981-)，男，副主任醫師，在讀碩士，主要從事甲狀腺腫瘤的外科治療研究。