危重癥手足口病患兒腦損傷機制研究

張定芬　陳草明　林文朝

【摘要】 目的：危重癥手足口病對患兒腦組織損傷機制的研究。方法：選取2009年2月-2015年12月本院接收的40例重癥手足口病（HFMD）患兒為研究組，選擇同時期來本院體檢手足口病沒有神經系統癥狀40例為對照組，對兩組基本指標狀況以及腦脊液常規生化定量進行檢測并比較。結果：研究組出現皮疹17例、發燒37例、血常規異常26例、外周血管炎細胞浸潤異常28例、以及肺水腫例數21例，均高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。研究組腦脊液常規生化定量值中，白細胞數（76.28±3.71）×106/L、多核細胞數比例（1.53±0.33）%、蛋白質（0.95±0.23）g/L、以及葡萄糖量（4.59±0.12）mmol/L，均高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。結論：危重癥HFMD致使腦脊液各個指標生化定量異常，外周血管附帶大量炎性細胞，可對腦組織造成損傷。

【關鍵詞】 危重癥手足口病； 小兒腦損傷； 機制研究

【Abstract】 Objective：To study the mechanism of brain severe injury in children with hand-foot-mouth disease.Method：40 cases of severe hand-foot-mouth disease（HFMD）in our hospital from February 2009 to December 2015 were selected as the study group，at the same time another 40 cases without brain impair to take physical examination were selected as control group，the basic indicators and routine biochemical quantitative examination of two groups were compared.Result：In the study group，17 cases with skin rash，37 cases with fever，26 cases were abnormal in blood routine examination，28 cases were peripheral vasculitis with abnormal cell infiltration，and 21 cases with pulmonary edema，they were all higher than the control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.The values of cerebrospinal fluid routine biochemical quantitative in study group，white blood cells were （76.28±3.71）×106/L，the ratio of multinucleated cells was （1.53±0.33）%，the level of protein was （0.95±0.23） g/L and the level of glucose was （4.59±0.12） mmol/L，all those were higher than the control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.Conclusion：Severe HFMD can cause abnormal of various biochemical indicators of cerebrospinal fluid，lead peripheral blood vessels attached with a large number of inflammatory cells，it can cause damage to the brain tissue.

【Key words】 Severe hand-foot-mouth disease； Children with brain impair； Mechanism study

First-authors address：Zhanjiang Peoples Central Hospital，Zhanjiang 524037，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.01.006

手足口病（Hand-foot-mouth disease，HFMD），是腸道病毒引起的傳染性疾病，其傳染性極強，可在短時間內引發大范圍傳染，其中5歲以下兒童為多發癥年齡范圍[1]。主要臨床癥狀為：手、足、口腔部位多見皰疹和斑狀丘疹，患兒早期癥狀輕微，重癥患兒極易引起腦損傷、心肌炎、腸炎以及肺炎，嚴重危害患兒生命健康[2]。近年來，手足口病爆發范圍越來越廣，其中由新腸道病毒引發的重癥手足口病病癥最為嚴重，死亡率也越來越高，并且HFMD的發病機制眾說紛紜，目前尚無關于腦組織系統損傷機制的相關報道[3]。本試驗對本院2009年2月-2015年12月接收的重癥HFMD患兒進行研究，并對其腦組織病理學狀態進行研究分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2009年2月-2015年12月本院接收的40例重癥HFMD患兒作為研究組，所有患兒均符合衛生院2008年出版的《手足口病診療指南》中關于手足口病的臨床診斷標準，即：患兒手、足、臀以及口處有皮疹并伴隨發熱癥狀（部分病例無發熱癥狀），所有患者均有腦損傷情況出現，神經系統受累并且腦脊液顯示異常。其中男20例，女20例；年齡3個月～5.4歲，平均（2.2±0.3）歲；年齡分布范圍：<1歲8例，1～2歲15例，2～3歲10例，

3～4歲4例，4～5歲3例。選擇同時期來本院體檢手足口病沒有神經系統癥狀患兒40例作為對照組，其中男19例，女21例；年齡4個月～5.2歲，平均（2.1±0.4）歲；年齡分布范圍：<1歲9例，1～2歲16例，2～3歲9例，3～4歲3例，4～5歲3例。所有患兒均為自愿參加，兩組患兒的性別構成、年齡等一般資料比較差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法 觀察兩組患兒手、足、臀以及口處有無皮疹出現，測量體溫并對兩組采用血常規檢驗，記錄兩組外周血白細胞濃度，檢測血糖濃度，同時進行心電圖和心肌酶譜檢查異常情況，并對兩組進行胸部X線檢測，觀察有無肺水腫現象。對兩組患兒進行腰椎穿刺腦脊液的常規生化檢查，腦脊液壓力指標：<1歲30～70 mm H2O，1～3歲50～120 mm H2O，3歲以上60～150 mm H2O。

1.3 觀察指標 對兩組基本指標異常狀況進行比較，并對兩組腦脊液常規生化定量進行比較[4]。

1.4 統計學處理 使用SPSS 18.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒基本指標異常狀況比較 研究組出現皮疹、發燒、血常規異常、外周血管炎細胞浸潤異常以及肺水腫例數均高于對照組，兩組比較差異均有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.2 兩組患兒腦脊液常規生化定量比較 研究組腦脊液常規及生化定量值中，白細胞數、多核細胞數比例、蛋白質以及葡萄糖量均高于對照組，兩組比較差異均有統計學意義（P<0.05），見表2。

3 討論

手足口病（Hand-foot-mouth disease，HFMD）多發于5歲以下幼童，其中1～2歲幼童的發生率最高，手足口病普通病例以發熱及手、足、口腔等部位的皮疹和皰疹為主要臨床表現，部分病例僅表現為皮疹或皰疹性咽峽炎，多在1周內痊愈，預后良好[5]。然而很多家長并不清楚，重癥手足口病可累及中樞神經系統，在病情加重時未能引起足夠重視，以致引發腦膜炎或腦脊髓炎，甚至導致死亡[6]。手足口病患者中常有部分發展為重癥手足口病，導致中樞神經系統損害，以5歲以下嬰幼兒多見，一般發生在病程第3～5天，可出現腦膜炎、腦炎、腦脊髓炎、肺水腫、循環障礙等癥狀[7-8]。表現在神經系統的癥狀有精神差、嗜睡、易驚、眼球運動障礙，無力或急性弛緩性麻痹，驚厥，危重病例可表現為昏迷、腦水腫、腦疝[9]。病理學研究表明，HFMD患兒的腦組織出現嚴重損傷后，其組織內伴隨形成大量軟化灶，并出現噬神經現象、膠質結節和血管淋巴套，嚴重損傷患兒腦干[10-11]。

研究發現，神經源性肺水腫與HFMD患兒腦部病變所致腦干與呼吸中樞和血管舒縮有關的區域受損，以及腦水腫致顱內壓升高有關[12]。中樞神經系統受累后，神經源性肺水腫可快速進展，在數分鐘內導致患兒死亡，這在其他中樞神經系統感染性疾病中比較少見[13]。NPE還為中樞神經系統損傷后的肺部感染提供了一個易感環境，直接導致肺內氧彌散障礙，繼而引起嚴重的低氧血癥，并加重腦的繼發性損傷，成為影響患兒預后和導致患兒死亡的重要并發癥之一[14]。神經源性肺水腫和心臟損害的確切發病機制目前尚不清楚，一般認為是由于腦干腦炎和全身炎癥反應所致[15]。EV71感染發生急性肺水腫和肺出血的患者既往心肺正常，經影像學和死亡病例的尸解證實幾乎均有腦干腦炎，而未發現心肌炎改變，結合肺水腫發生過程中出現的自主神經功能失調表現，如神經性尿潴留、腸麻痹、多汗、失眠和心動過速等，提示肺水腫、肺出血和心肺衰竭是神經源性的[16-17]。自主神經系統功能紊亂和肺水腫是嚴重EV71感染所致腦干腦炎的典型標志。支配心臟的交感神經通過釋放腎上腺素，激活β腎上腺素能受體，繼而刺激腺苷環化酶產生cAMP，引起心肌收縮力增加、心動過速和高血壓[18]。EV71感染所致腦干腦炎的肺水腫與神經源性和IL-10、IL-13、干擾素-γ（IFN-γ）等炎性反應介質大量釋放有關，這些介質導致類似于呼吸窘迫綜合征所致的肺血管通透性增加和血漿外滲[19-20]。本次研究表明，重癥HFMD患兒在入院后進行血常規、血糖、心電圖等常規檢查發現，患兒多出現皮疹、發燒、血常規異常以及肺水腫癥狀，外周血管炎細胞浸潤異常，患兒體內存在大量炎性細胞，同時檢測腦脊髓發現，腦脊液常規及生化定量各指標均異常于正常值，大部分的患兒白細胞、多核細胞數、蛋白質、葡萄糖等指標明顯升高，患兒腦部組織內有大量軟化灶形成，使其形成血管淋巴套和膠質結節，表明HFMD對腦組織具有特異性侵害作用，使患兒在感染HFMD后，出現意識障礙、腦膜刺激征和抽搐等反應。

綜上所述，危重癥HFMD致使腦脊液各個指標生化定量異常，外周血管附帶大量炎性細胞，可對腦組織造成損傷。

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（收稿日期：2016-10-11） （本文編輯：周亞杰）