中醫臨床證據的轉化策略—決策輔助工具的研制

牟瑋 翟靜波 李杰

摘要 目的：介紹決策輔助工具的研制方法與步驟。方法：首先，成立課題組，制訂計劃書；第2步，采用調查研究的方法評價患者的決策需求；第3步，確定理論框架及目標用戶；第4步，針對臨床問題組織內容版塊，應用文獻調研及系統評價的方法形成背景信息與干預措施風險效益比，同時匹配患者價值觀及測試知情決策程度。第5步，修訂工具。結果：研制出冠心病心絞痛患者用藥決策輔助工具。結論：知識轉化是橋接研究證據產出與循證臨床實踐的關鍵環節。決策工具的研制為科學有效地轉化與利用中醫臨床研究數據提供思路。

關鍵詞 中醫臨床；證據轉化；決策輔助工具；meta分析

Abstract Objective：To introduce the methods and steps for developing a patients′ decision aid. Methods：1） Form a research team and draft a project plan； 2） Survey the decision needs of the target patients； 3） Establish a theoretical framework； 4） Answer the specific clinical question， using literature research and systematic review to generate background information and the risk-benefit ratio of interventions. Matching patients′ values with their decisions and test if they are informed and conflict-free after using the aid. 5） Revise the patients′ decision aid. Results：A drug administration decision aid for angina patients facing dilemma was developed. Conclusion：Knowledge transformation fills in the gap between research evidence generation and evidence-based clinical practice. Patients′ decision aids provide a strategy for the scientific transformation and utilization of resources from clinical studies of traditional Chinese medicine.

Key Words Clinical practice of traditional Chinese medicine； Evidence transformation； Patients′ decision aid； Meta-analysis

中圖分類號：R2-03文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2017.06.012

將源自臨床研究的知識進行轉化并應用于中醫臨床實踐是循證中醫藥研究的重要命題，也是促使中醫臨床決策由經驗主導模式逐步向循證模式發展的關鍵步驟之一。既往臨床研究產生了錯綜復雜的海量數據，得出了相似或相悖，可信或不可靠的結論，明智而審慎地利用研究證據來指導臨床實踐可有效減少無效干預措施的使用，甚至廢止證實有害的干預措施[1]，促使科學研究與醫學實踐的正向性協同發展。

加拿大國家衛生研究院（Canadian Institutes of Health Research）將知識轉化定義為以提供更有效的健康服務與干預，完善衛生保健系統為目的而進行知識的綜合，傳播，交換以及在符合倫理的要求下合理應用知識[2]。從知識產生到實踐應用大致遵循這樣的循環，1）發現臨床問題；2）檢索，瀏覽并挑選出與問題密切相關的知識；3）根據臨床實際情況綜合處理知識，轉化為便于利用的信息；4）在實踐中應用該信息；5）識別促進或阻礙信息利用的因素；6）基于以上因素，采用適宜方法促進信息利用；7）動態監控信息消化與吸收過程；8）評價該信息對臨床實踐的影響，從中發現新問題（改編自Graham and Colleagues 2006 Knowledge-to-action Loop[3]）。

“循證醫學，即利用最佳可獲得證據做出患者醫護決定[4]”，可為醫學知識的轉化提供科學理念與系統方法。循證醫學用于獲取臨床證據的方法包括原始研究和二次研究。原始研究的結論可稱為原生代知識。二次研究是對原始研究的結論進行系統地綜合與回顧，獲得的知識轉化成果，如系統評價或臨床指南，可稱為第二代知識。中國循證醫學Cochrane中心于1999年創建，世界衛生組織簡報評價，循證醫學“蘊含著改善中國衛生狀況的巨大潛力，對中國的衛生和醫療進步至關重要[4]”。盡管如此，系統評價或臨床指南在醫學臨床實踐中的應用狀況并不盡如人意[5-9]，關鍵原因包括資源難以獲取（如Cochrane圖書館需訂購）、以及臨床醫生工作繁忙缺乏時間，不具備將第二代知識根據真實情境中的臨床問題進行轉化的技能等[10-13]。此外，循證指南在中國臨床實踐指南中所占比例僅為2.2%（6/270）[14]。

基于此，針對某一具體的臨床問題，根據所處的特定臨床情境，進一步分析整合現有相關的第二代知識，獲得量體裁衣式的、簡明易懂又便于使用的第三代知識[3]，如近年來針對醫護人員或患者研制的決策版、決策手冊，多媒體決策助手等，有望改善目前原生代與第二代知識利用不足的狀況，是中醫臨床研究證據轉化的一種策略。

本研究通過介紹冠心病心絞痛患者用藥決策工具的研制方法與步驟，分析探討中醫臨床研究證據轉化過程中的問題與挑戰，為科學有效地利用中醫臨床研究資源提供思路。

1 方法與步驟

1.1 組成課題組 召集臨床專家、臨床研究方法學研究者、系統評價作者、統計學專家、及研究者構成課題組。撰寫工作計劃書、安排工作內容，定期進行小組討論與核查。

1.2 確定患者的決策需求 在121名心血管科門診患者中對治療結局不同側面的價值取向和對參與臨床決策的期望進行了問卷調查。結果表明，74%患者最看重療效，17%更愿意接受不良反應小的診療方案；患者參與決策意愿非常強烈，92%期待與醫生共同制定和選擇治療方案。

1.3 確定決策輔助工具的理論框架與作用 患者參與高質量用藥決策有2個前提：1）知曉疾病、治療方案、備選藥物的療效與不良反應的現有最佳證據；2）明確個人用藥取向，例如想要獲得某種效益，避免某種反應。基于此，課題組研制了供冠心病心絞痛患者使用的決策輔助工具，選擇臨床常用的2種代表藥物，通心絡和硝酸異山梨酯，作為備選藥物，以期對患者進行以決策為目的醫學教育，助其辨明用藥價值取向，促進醫患有效溝通。

1.4 研制工具內容 根據IPDAS協作組發布的質量評價標準IPDASi（v4.0）[15]，采用渥太華大學Connor與Stacey設計的模板，確定工具包含以下內容：1）第一部分為決策相關背景信息，包括冠心病心絞痛的定義與臨床表現、待做的決策、備選藥物的介紹，潛在療效與不良反應；2）第二部分為2種藥物治療心絞痛產生某臨床結局的概率比較，詳細描述該臨床結局所對應的患者體驗；3）第三部分設置問題來辨清患者的治療期望；4）第四部分測試患者是否具備決策所需知識及決策困難程度；5）第五部分，測試決策意愿，根據反饋情況，有效指導醫患溝通。

1.4.1 撰寫決策相關背景信息 檢索世界衛生組織、美國國立衛生研究院和美國心臟協會官網及權威冠心病診療指南，查找冠心病心絞痛的公認定義、臨床表現，病情發展的表現等信息。藥品組成、適應癥等信息的編寫主要參考指南與藥品說明書。在背景信息編寫過程中，秉持“以患者為中心”的理念，使用簡明通俗的語言，對醫學術語與概念予以解釋，確保患者能夠自主閱讀理解，或在醫生指導下理解信息。

1.4.2 生成干預措施的利弊權衡信息并提供證據2014年3月在PubMed、CNKI 2個數據庫初步檢索到一篇通心絡對比硝酸異山梨酯治療冠心病心絞痛的系統評價[16]，納入1998至2008年報告的20個RCT研究，為充分利用現有資源，對該篇系統評價進行更新，補充納入新增研究。

1.4.2.1 通心絡對比硝酸異山梨酯治療冠心病心絞痛有效性的系統評價 1）資料來源：計算機檢索萬方數據庫、中國知網、Medline、PubMed、Cochrane圖書館，Science Direct，以及Embase。原系統評價[16]檢索范圍為通心絡膠囊上市的1996年至2010年10月18日，檢索限制文章發表期間為2010年10月至2014年3月18日。2）檢索詞：中文檢索詞為“冠心病”“心絞痛”“通心絡”和“臨床”。英文檢索詞為“tongxinluo”。

3）納入與排除標準：納入標準為：a.通心絡對照硝酸異山梨酯治療冠心病心絞痛的隨機對照試驗；b.研究對象為根據公認的世界衛生組織公布的診療指南確診為冠心病心絞痛的患者；c.療效判定標準符合將臨床癥狀指標與心電圖療效分別根據心絞痛癥狀或者發作次數、心電圖圖形改變判定為顯效，有效和無效；d.隨訪期間至少持續28 d；e.報告的結局指標至少包括臨床癥狀改善，即心絞痛發作次數。排除標準為：a.重復發表的研究；b.通心絡或硝酸異山梨酯與其他藥物聯合應用的情況；c.缺乏對具體診斷標準或（和）治療方案報告的研究。4）文獻篩選與資料提取：使用Noteexpress2軟件管理文獻，查重后兩名研究者依照納入與排除標準獨立篩選文獻。如有爭議，通過討論或咨詢第三方解決。兩名研究者獨立使用預先設計好的資料提取表提取資料，提取內容主要包括文章發表年份，作者數目，試驗組與對照組人數，研究方法學信息包括隨機、盲法、失訪的描述，受試者的一般特征，不良反應以及所報告的結局指標。5）評價納入研究的質量：設計質量評價表，由兩位研究者采用考柯藍Cochrane風險偏倚評估工具獨立對每篇納入文獻進行質量評價，交叉核對，通過討論或咨詢第三位評價者解決意見分歧。6）系統評價與Meta分析：根據納入研究是否有異質性，采用考柯藍協作網提供的RevMan5.2軟件進行合并分析，或僅進行描述性分析。用卡方檢驗和P值分析組內各研究的異質性，異質性的檢驗水準為α=0.1，并用I2來評價異質性的大小。如組內差異無統計學意義（P>0.10，I2<50%），采用固定效應模型；若存在異質性（P<0.1，I2>50%），分析異質性產生的原因，并根據臨床或方法學差異，采用亞組分析或敏感性分析。若未找出異質性的來源，則采用隨機效應模型進行合并分析，或進行描述性分析，并謹慎解釋研究結果。二分類變量，使用相對危險度（RR），小概率事件（發生率小于5%）如心血管事件發生率等使用相對危險度（OR），均用95%可信區間表示療效效應量。7）文獻檢索流程與結果：數據庫檢索共得到89篇文獻，經計算機剔重排除43篇，瀏覽題目和摘要、閱讀全文，最終。在原系統評價基礎上，新納入3個研究參與療效指標的定量合并。8）納入研究的基本特征：見表1。共納入23個[17-39]隨機對照試驗，發表于1998至2013年間。各研究樣本量60～180例，其中試驗組共1 182例，對照組994例。隨訪期28～60 d。9）納入研究的質量評價：共納入23個隨機對照試驗。均未報告隨機序列產生方法、分配隱藏，標記為“不清楚”的偏倚風險。一個研究[31]采用了單盲法，其他研究未見報道。一個研究[34]報告了2例失訪，但未報告原因或進行ITT分析；其他研究未描述失訪情況，比較初始納入病例數與數據分析病例數，無失訪，故標記為“低風險”。所有研究完全報告了其在“結局指標”或“療效評價”部分中所描述的測量指標，故判斷“選擇性報告結局”的偏倚風險低。有4個研究未報告納入的患者在例數、年齡、病程等組間基線情況是否可比。10）心絞痛癥狀療效：心絞痛癥狀療效為心絞痛改善的總有效率，即顯效+有效人數/總人數。各研究間有統計學意義（P=0.006，I2=48%），使用隨機效應模型進行合并分析。23個研究的合并結果顯示通心絡效果優于硝酸異山梨酯，差異有統計學意義[RR=1.17，95%CI（1.11，1.23）]。見圖1。11）心電圖療效：心電圖療效的計算方法為顯效+有效人數/總人數。各研究間有統計學意義（P=0.005，I2=50%），使用隨機效應模型進行合并分析。21個研究合并結果顯示通心絡改善缺血性心電圖效果優于硝酸異山梨酯，差異有統計學意義[RR=1.41，95%CI（1.27，1.57）]。見圖2。12）敏感性分析：對以上2個結局，異質性檢驗發現研究間有統計學意義。為驗證合并數據的穩定性，將心絞痛改善的有效率定義為顯效人數/總人數，心電圖療效的有效率定義為顯效人數/總人數，重新合并分析數據并與之前數據進行比較。

結果顯示，對改善臨床癥狀，23個研究間無統計學意義（P=0.11，I2=27%），通心絡優于硝酸異山梨酯[RR=1.59，95%CI（1.43，1.75）]。對改善心電圖癥狀，20個研究間無異質性（P=0.27，I2=15%），通心絡優于硝酸異山梨酯[RR=2.02，95%CI（1.71，2.39）]。與之前比較，結果均變化不大，說明合并分析的結果穩定。

1.4.2.2 通心絡對比硝酸異山梨酯治療心絞痛安全性的系統評價 1）資料與方法：資料來源、檢索策略、文獻篩選、研究質量評價以及數據分析方法同上。2）納入與排除標準：納入標準為a.通心絡對照硝酸異山梨酯治療冠心病心絞痛的隨機對照試驗；b.研究對象為根據公認的世界衛生組織公布的診療指南確診為冠心病心絞痛的患者；c.隨訪期間至少持續28 d；d.至少報告了不良反應或事件。排除標準同療效性系統評價。3）資料提取：除研究一般信息及方法學信息外，使用自制安全性信息提取表采集試驗組與對照組的不良反應發生例數，基線可比情況，對不良反應的具體描述等。4）文獻檢索流程與結果：按照納排標準進行篩選，對15個研究報告的安全性指標進行了定量合并。5）納入研究的基本特征：見表1。共納入15個隨機對照試驗，發表于2001至2011年間。各研究樣本量60～128例，其中試驗組共765例，對照組657例。6）納入研究的質量評價：增納入李獻華等的研究[40]，未報告隨機方法、分配隱藏以及盲法，2組共有14例失訪，未做ITT分析，無選擇性報告結局的情況。7）數據分析與結果：765例通心絡組的患者主要不良反應為胃痛、反酸以及胃腸道不適，共計15例，改為飯后服用癥狀緩解或自行緩解；657例硝酸異山梨酯組的患者主要不良反應為頭痛、頭脹、頭暈或面紅，共計67例，持續服用或停藥后癥狀緩解。15個研究間有統計學意義（P=0.05，I2=44%），用隨機效應模型進行合并，Meta分析的結果顯示通心絡對照硝酸異山梨酯治療冠心病心絞痛的不良反應發生率低，差異有統計學意義[OR=0.28，95%CI（0.12，0.67）]。見圖3。

1.4.2.3 使用GRADE評價證據的等級 導入3個結局的合并結果，使用GRADE Profiler 3.2.2軟件對證據質量進行評價。見表2。結果顯示3個結局所提供的證據質量極低，意味著后續研究極可能改變現有結論。

1.4.2.4 把研究證據轉化為用藥的效益-風險信息 Grade軟件制作的結果總結表中呈現了2種藥物改善心絞痛癥狀、心電圖的療效，以及不良反應發生率。對心絞痛癥狀結局，分別為784/1 000和917/1 000；對心電圖療效，分別為491/1 000和692/1 000；對于安全性結局，分別為102/1 000和31/1 000。見表2。

為使研究證據更易理解，把得到的以1 000為基數的證據簡化為以100為基數，對分子進行四舍五入處理；使用簡明通俗的語言解釋2種藥物的相對效益、危險度，3個結局指標改善的含義；為文字、數字說明配有圖片，以100個笑臉組成的矩陣代表100名患者，用顏色涂畫笑臉來表示受到影響的人數。

1.4.2.5 使用星級表示證據等級并作出說明 使用Grade軟件將證據分為4個等級，在效益與風險信息頁，療效及不良反應發生率證據旁標注其質量等級，并注明含義，供使用者判斷證據的可信度。

1.4.3 設置問題，辨清患者價值觀

在第3部分引導患者匹配價值觀與用藥選擇，列出2種藥物療效不同優勢，如通心絡兼顧補虛，硝酸異山梨酯見效快，及所致不良反應，如通心絡主要引起胃腸道不良反應，硝酸異山梨酯可引起頭痛頭脹面紅。同時引導患者根據自身情況列出用藥決擇的考慮因素，標注重要程度，0～5分代表由不重要到很重要。通過回顧標記為重要的因素，幫助患者辨明用藥偏好。

通過提問“您認為某某因素是否重要？”或“服用硝酸異山梨酯后之后可能會頭痛頭暈，您是否在意？”，促使使用者積極迅速定位“自己想要獲得的效果”和“自己不想承受的不良反應”，以此為據選擇匹配的藥物治療。這種思考受到個人獨特的看病或服藥經歷，抑或生活境況的影響，只能由患者本人做出。例如，某患者曾服通心絡后感覺無甚改善，此后選擇服用硝酸異山梨酯。類似理由，有時對患者而言是至關重要甚至唯一的決策依據。

1.4.4 測試用藥選擇的知情程度與決策質量

第4部分需確認患者對已提供信息的理解程度，以及是否做好了決策準備。首先將決策所需信息設置為題目，測試回答正確率，辨別尚未理解的信息點。

然后用簡化版SURE試題[41]測試決策困難程度，即“是否掌握了決策信息？”“是否了解自己的用藥、治療價值取向？”“是否獲得了足夠的資源與支持？”以及“能否肯定的作出用藥選擇？”。其理論基礎在于高質量決策的4個基本前提，即掌握足夠信息、辨清價值取向、獲得足夠支持以及毫無疑慮。如以上任一回答為否定，需引導患者回顧相關內容或與主治醫生商討解決疑慮。

1.4.5 辨明決策意愿，引導做出下一步決定 第五部分請患者做出用藥選擇，確認其是否還需更多支持，從而明確下一步行動。

1.5 用戶代表訪談，修訂工具 初稿形成后交予患者代表審閱，進行一對一訪談，收集反饋意見。課題組根據修改意見對初稿進行修訂。

2 討論

2.1 患者決策工具的適用性

患者決策輔助工具是以某種形式幫助患者在充分知情基礎上做出與自身相關的臨床決定，促進循證共同決策的一種方式，其核心在于對臨床研究證據的轉化應用。大多數患者具備參與知情共同決策的能力，原因如下：1）患者普遍受過良好教育；2）將醫學研究結果轉化為簡明醫學信息，患者通常可以理解；3）患者并不需要懂得疾病、治療相關的深奧醫學知識，只需弄懂與決策密切相關的信息，如疾病的發展過程，不治療的后果，以及治療對健康的影響等。而中醫癥狀指標多為對自覺癥狀的樸實生動描述，極易被理解與接受；4）患者面對的臨床問題只有一個，有時間和精力針對這一個問題閱讀信息、學習知識，尋找答案；5）可根據患者閱讀能力的差異，提供不同版本或形式的信息內容，如為不識字的患者提供影像資料。

中國特色的中西結合診療模式下，患者面臨復雜多樣的選擇。在參與臨床決策時，針對某種疾病或證候，如何知曉同類中成藥中最能改善個人急需解決癥狀的那種藥物、如何權衡西藥與中藥各自的效果與不良反應，決策工具可予以輔助。

近10年來，對決策輔助工具的臨床驗證顯示其可提高患者對決策所需知識的掌握、對治療方案的理解以及對潛在風險的認識，促使最終的治療選擇與患者價值取向更加匹配[42]。

2.2 研究的不足

在中醫臨床研究證據轉化過程中，由于中醫作為傳統醫學擁有龐大古老的證據體系，加之臨床研究方法學發展起步晚，目前存在很多問題與挑戰。首先，記載在典籍中的中醫臨床辨證用藥經驗、病案等證據缺乏科學合理的量化與評價方法。其次，從本課題納入的原始臨床研究來看，中醫臨床研究方法學與報告質量低，數據的真實性與可靠性缺乏保障。第三，盡管決策工具的制作遵循規范的方法體系，但脫胎于低質量臨床研究的現有最佳證據的質量很低，意味著未來研究很可能改變現有結果。由此導致的結果是，盡管科學研究證據僅是決策依據之一，仍可能會誤導決策。

2.3 深入研究的展望

隨著中藥新藥審評制度的深化改革，中醫臨床研究報告共識的制訂與推廣應用（CONSORT for TCM和STRICTA）、國內臨床試驗注冊中原始數據報告制度以及信息公開制度的制訂，中醫臨床研究的質量將有極大飛躍，以確保源頭數據的真實性與可靠性。目前，從課題組的經驗看來，建議選擇中成藥作為研究對象，納入質量較高的臨床研究參與證據轉化，例如，采用在國家食品藥品監督管理總局藥物臨床試驗登記與信息公示平臺備案過的臨床試驗發表或公示的數據，以及用于新藥注冊上市申請的臨床試驗數據。此外，臨床決策是多選題，建議采用先進方法學，如網絡Meta分析，針對多種干預措施的多個臨床結局，如療效、安全性、時間成本，經濟學、接受度等，進行評價與比較，形成醫患雙方共享的實用決策信息。

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（2017-05-10收稿 責任編輯：徐穎）