卵巢低反應預測指標及治療方法的研究進展

劉艷美

[摘要]卵巢反應性是指在促排卵過程中，卵巢對外源性促性腺激素的反應并使卵泡發育的能力。有研究顯示，在促排卵治療中，卵巢低反應的發生率約為20%。有眾多的因素影響卵巢反應性，如年齡、竇卵泡數、基礎激素水平、AMH、卵巢基質血流等。針對影響卵巢低反應患者的治療方法很多，但臨床效果不佳，本文對卵巢低反應的檢測指標及治療方法進行綜述。

[關鍵詞]卵巢低反應；檢測指標；治療

[中圖分類號] R711.75 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2017）04（b）-0021-04

Research progress of predictive index of poor ovarian response and therapeutic methods

LIU Yan-mei

Reproductive and Promoting Gestation Center，Maternal and Child Health Care Hospital of Qinzhou City in Guangxi Zhuang Autonomous Region，Qinzhou 535000，China

[Abstract]Ovarian response refers to the ability of ovaries responding to exogenous gonadotropins and to develop follicles during ovulation induction.Studies have shown that the incidence of poor ovarian response is about 20% in ovulation induction.There are many factors influencing on ovarian response including age，number of antral follicles，basal hormone levels，anti-mullerian hormone （AMH），and ovarian stromal flow，etc..In patients with poor ovarian response，many therapeutic methods can be used，but with an unfavorable effect.This paper reviewed the predictive index and treatment methods of poor ovarian response.

[Key words]Poor ovarian response；Predictive index；Treatment

在試管嬰兒助孕控制性促排卵過程中，不同患者由于各種因素引起對外源性促性腺激素的反應也各有差異，導致卵巢反應不同的因素可能和卵巢組織的病理生理情況、卵巢儲備功能、卵巢組織細胞中促性腺激素受體含量及各種內分泌活動程度相關。在臨床上，對于卵巢反應性主要分為三大類，即高、正常和低反應。在臨床促排卵過程中有效地預測卵巢反應性對于個體化治療具有關鍵的作用，目前在臨床上常見的預測方法為年齡、基礎竇卵泡數、抗苗勒管激素、血清抑制素B及基礎性激素等。而在臨床實踐中，每一個指標對于相同的患者對于卵巢反應性的預測出現不一致的結果。有研究顯示，在促排卵治療中，卵巢低反應的發生率約為20%[1]。本文對卵巢低反應的相關預測指標及治療方法進行綜述。

1卵巢低反應的病因研究

1.1遺傳因素

最常見的相關指標是易感基因多態性，絕大部分為性染色體異常，包括倒位、部分缺失及易位等[2]，嚴重影響卵母細胞的生長、發育及成熟，進而造成卵巢反應性低下。

1.2年齡

有研究顯示，>35歲的卵巢反應性下降最明顯[3]，隨著年齡增長，端粒酶活性降低及線粒體DNA變異等累積性損傷，嚴重影響卵子的質量及數量[4]，造成卵巢反應性下降。

1.3外界因素

卵巢的各種手術史，如巧克力囊腫剝除術、卵巢打孔術及輸卵管切除術等；卵巢腫瘤史放化療史；盆腔感染性疾病史，這些病史直接或者間接破壞卵母細胞及卵巢的血液供應，影響了卵巢儲備功能，進而影響了卵巢反應性[5]。

1.4卵巢功能衰退

各種因素造成的卵巢功能衰退，如感染因素、免疫因素等導致卵巢反應性低下。

1.5既往超排卵失敗

包括卵巢儲備功能非確切評估、使用不恰當的促排卵方案、降調節過度及 Gn用量偏少 造成卵巢反應性低下。

1.6促性腺激素受體缺陷

是指促卵泡刺激素受體缺陷，導致藥物促排卵不敏感，卵巢反應性低下。

2相關預測指標

2.1年齡

學者一致認為，在35歲以后，卵巢儲備功能開始降低，卵母細胞的質量及數量均呈現下降趨勢，因此，年齡可以預測卵巢的反應性。但是卵巢的生殖年齡之間存在著差異，且受到多種因素影響，包括環境、手術病史及遺傳史等，因此，同一年齡可能因這些影響因素造成自身的生育潛能與卵巢生理年齡發育不同步，即存在極大的個體差異性，故并不是所有35歲以上患者促排卵過程卵巢反應性均低下，因此，要聯合其他指標以更加精確地預測卵巢的反應性。

2.2基礎性激素水平

2.2.1基礎卵泡刺激素（follicle stimulate hormone，FSH）水平 主要用來評估卵巢儲備功能。有學者研究表明，如果基礎FSH>10 mIU/ml，對卵巢低反應的預測價值在90%左右，如果基礎FSH在10 mIU/ml以下，FSH/LH≥2.5，提示卵巢反應低[6]。

2.2.2基礎雌二醇（Estradiol，E2）水平 基礎E2水平一般<50 pg/ml，若升高（60～80 pg/ml），說明卵泡可能提前募集。有學者研究顯示，基礎E2水平升高與卵巢低反應、促排卵周期取消率增加及妊娠率下降相關[7-8]，但是E2受月經周期、用藥及月經周期時間的影響相對較大，預測卵巢反應性需要與其他指標相結合進行評估[9]。

2.3抗苗勒管激素

抗苗勒管激素（antimullerian hormone，AMH）是一種糖蛋白激素，由初級卵泡及直徑<2 mm的竇前卵泡的顆粒細胞分泌[9]，AMH不受體內性激素的調控，因此，檢測與月經周期無關，相對穩定。有學者[10]提出，AMH可以用來預測促排卵過程中卵巢對藥物的反應性，若AMH<1 pmol/L，說明無反應；AMH介于1～5 pmol/L之間提示低反應；介于>5～15 pmol/L說明正常反應，>15 pmol/L說明高反應。另有學者[11]以低反應和高反應人群作為研究對象，證實評估樣本具有卵巢低反應高風險的人群作為對象，研究結果較好，而對于正常反應及高反應人群預測效能較差。

近年來，眾多學者關注AMH預測卵巢的反應性，但AMH在血液中的成分相對不穩定，采集標本后需要立即離心，否則出現的波動相對較大[12]。另外，促排卵方案不同，預測效能也有差別，即在長方案中對于獲卵數的預測效能超過拮抗劑方案[13]，因此存在一定的局限性，需要聯合其他指標進行評估。

2.4血抑制素B

血抑制素B也是一種糖蛋白激素，主要是由竇前卵泡分泌，在生理上主要的功能是抑制垂體的FSH分泌，年齡越大，血抑制素B水平逐漸降低，如果基礎狀態血抑制素B<45 ng/L，提示卵巢可能存在低反應及卵巢儲備下降。對于卵巢儲備功能降低的患者，血抑制素B水平降低先于基礎FSH水平的升高，因此，基礎血抑制素B水平可以作為預測卵巢反應性的直接指標[14]。血抑制素B水平由于受到促卵泡生成素的影響，在月經周期的不同時間段存在波動，預測卵巢低反應的敏感度是40%～80%，特異度是64%～90%[15]，因此，不推薦將血抑制素B作為卵巢反應性的評價標準。

2.5基礎竇卵泡數和卵巢體積

在來月經2～4 d經過陰道B超監測直徑2～10 mm的基礎卵泡數，基礎竇卵泡數有效地反映了卵巢儲備功能，有學者研究顯示，若雙側卵巢基礎竇卵泡數在3～6個，則說明卵巢的促排卵反應性低[16]。采用基礎竇卵泡數預測卵巢反應性有較高的準確性，并且檢測成本低，其作為卵巢低反應的預測價值高于FSH，與AMH等同，是評估卵巢反應性的最佳的單項指標[16]。但B超監測主觀性強，檢測結果的影響因素較多，包括操作者的水平、測量儀器的精確度及測定標準，因此，準確測定基礎竇卵泡數是用其評估卵巢反應性的關鍵。卵巢體積是指卵巢三個不同角度切面的三個徑線值乘積的1/2，年齡越大，卵巢體積減小，卵巢儲備降低，其能夠有效地反映卵巢儲備及卵巢反應性。

2.6克羅米芬刺激試驗

在月經周期的5～9 d，患者口服克羅米芬100 mg/d，在月經周期的第3天和第10天抽外周血檢測血清FSH水平，如果第10天FSH水平在10 mIU/ml或者是第3天和第10天的血清FSH水平之和>26 mIU/ml，則提示克羅米芬刺激試驗陽性，說明卵巢可能低反應，卵巢儲備功能降低[17]。

3治療方法

3.1一般生活干預

建立健康的生活飲食方式，避免熬夜，注意鍛煉身體，勞逸結合，飲食上多吃新鮮水果、蔬菜、高蛋白食品等對于改善卵巢功能低下及提高卵巢反應性有重要的作用。

3.2藥物干預

3.2.1人工周期治療 主要根據生理周期外源性補充激素直接作用于卵巢、子宮等生殖器官，能夠有效地促進卵泡生長發育，達到調整月經周期的目的，通過反饋調節生殖內分泌軸，提高患者生活質量。目前常用的人工周期的建立方法是短效避孕藥、補佳樂黃體酮序貫治療及克齡蒙。這種治療方法見效快，但使用時間長副作用相對較大，增加了子宮內膜增生及乳腺癌的發病風險，因此，對于子宮內膜增生、子宮內膜癌、乳腺癌及血栓性疾病風險的患者禁用。

3.2.2青春素 又稱脫氫表雄酮，是一種具有類似雄激素活性的激素，主要是由中樞神經系統、腎上腺及卵泡膜細胞一起共同分泌，在人體組織中分布廣泛，能夠在外周組織中轉化成雌激素和雄激素[16]。年齡越大，生理性的脫氫表雄酮分泌會逐漸減少，因此，生理性脫氫表雄酮的水平與人體的衰老相關。有學者[18]研究顯示，脫氫表雄酮能夠有效提高卵巢儲備功能、減少非整倍體胚胎的發生率、降低流產的發生率及提高妊娠率。另有學者[19]研究顯示，外源性補充脫氫表雄酮可以從基因水平上改善卵巢儲備功能，機制可能是從基因水平上提高顆粒細胞抑凋亡因子。

3.2.3生長激素 近年來，生長激素廣泛應用于卵巢功能低下患者，但其有效性還需要進一步的研究。有學者[20]研究顯示，生長激素能夠刺激胰島素生長因子的分泌，調節機體的代謝功能，從而進一步影響生殖功能。近年來有學者[21]研究顯示，生長激素可以直接作用于生殖內分泌軸，從而有效地發揮生物學作用。生長激素主要通過作用于下丘腦上的生長激素受體，調節性激素的水平。眾多學者[22-23]研究顯示，生長激素能夠改善試管嬰兒治療周期的妊娠結局，另有學者[24]認為生長激素對妊娠結局無明顯效果，因此，在臨床上對生長激素的應用還要根據患者的具體情況來決定。

3.2.4中藥治療 中醫藥治療具有多環節、多靶點及整體調控生殖功能的特點，能夠提高卵巢中性激素受體的含量及提高卵巢的反應性，進一步提高卵巢儲備功能，中藥比較溫和，避免了西藥治療的副作用。有學者[25]研究顯示，在進行輔助生殖技術對卵巢低反應患者治療前聯合中藥治療可以有效改善妊娠結局。

3.3促排卵方案的個體化選擇

試管嬰兒治療周期常用的方案有長方案、拮抗劑方案、微刺激方案、自然周期、短方案等，方案的選擇要根據患者的具體情況進行個體化選擇，如通過降低降調節方案GnRHa劑量。對于卵巢低反應患者在進行降調節時減少GnRHa的劑量能夠增加獲卵數，從而提高卵巢反應性。另有學者[26-27]認為，增加促性腺激素的啟動劑量能夠改善卵巢的反應性。與長方案相比，選擇拮抗劑方案進行控制性促排卵，其促性腺激素刺激天數明顯縮短，而獲卵數、臨床妊娠率等無明顯差異。總之，要根據患者的具體情況進行個體化選擇促排卵方案。

3.4其他治療

對于可疑有卵巢早衰的患者，可以采取措施讓其盡快懷孕，或者提前保存卵子；對于有自身抗體陽性的患者，可以采取免疫治療，如糖皮質激素、阿司匹林治療等。

綜上所述，對于卵巢儲備功能低下的患者應正確評估卵巢反應性，根據患者的具體情況進行生活調節、藥物干預治療及選擇個體化促排卵方案，從而達到提高卵巢反應性的目的。

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（收稿日期：2017-02-17 本文編輯：祁海文）