桂枝加葛根湯治療頸椎病的系統綜述與META分析

黃熙杰 陳明

摘要 目的：運用循證醫之系統評價方法評價桂枝加葛根湯治療頸椎病的療效。方法：通過計算機檢索1990年至2014年CNKI、VIP、CMB三大數據庫關于葛根湯治療頸椎病的文獻492篇，選擇符合要求的隨機對照試驗（RCT）、臨床對照試驗（CCT），采用Cochrane協作網、RevMan 5.2軟件進行meta分析。結果：共納入12篇隨機對照臨床研究的文獻，計1 039例患者，經meta分析結果顯示，組間比較差異有統計學意義。結論：桂枝加葛根湯對頸椎病所致的頭痛、頸部疼痛、頭暈等癥狀具有明顯改善作用。

關鍵詞 傷寒論；桂枝加葛根湯；頸椎病；meta分析

Abstract Objective：To apply evidence-based medicine for systematically evaluating the effect of Guizhi and Gegen Decoction in the treatment of cervical spondylosis.Methods：Relevant papers on Guizhi and Gegen Decoction in treating cervical spondylosis from 1990 to 2014，conforming to the requirements of the randomized controlled trial （RCT） and controlled clinical trials （CCTS），were screened in CNKI，VIP and CMB database by computer.The Cochrane collaboration and RevMan 5.2 software were applied for meta-analysis.Results：Twelve papers about randomized controlled clinical research were included with 1039 cases.The results by meta-analysis showed that there was significant difference between the groups.Conclusion：Guizhi and Gegen Decoction may obviously relieve symptoms caused by cervical spondylosis，such as headache and neck pain，dizziness，etc.

Key Words Treatise on Exogenous Febrile Disease，Guizhi and Gegen Decoction，Cervical spondylosis，Meta-analysis

中圖分類號：R255.6文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2017.02.049

頸椎病是指頸椎間盤組織退行性改變及其繼發病理改變累及其周圍組織結構（神經根、脊髓、椎動脈、交感神經等），并出現相應臨床表現的疾病。頸椎退行性改變、創傷、勞損、發育性椎管狹窄等。屬于中醫“痹證”的范疇。近年來，中醫藥在治療頸椎病方面的重要作用越來越明顯，《傷寒論》桂枝加葛根湯是治療此類疾病的常用方劑。本文集桂枝加葛根湯治療頸椎病的隨機對照臨床研究文獻進行meta分析，為中醫藥臨床治療頸椎病提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻來源 資料庫包括MEDLINE、Cochrane圖書館（2015年第1期）、中國學術期刊全文數據庫（CNKI）、中文科技期刊全文數據庫（重慶維普）、中國生物醫學文獻數據庫（Chinese Biomedical Literature Database，CBM）、中文生物醫學期刊數據庫（Chinese Medical Current Contents，CMCC）、中醫藥期刊文獻數據庫（TCM online）。以及紙質版的《中醫藥臨床雜志》《中國骨傷》《中國中醫骨傷科雜志》《頸腰痛雜志》《中國骨與關節損傷雜志》《中華骨科雜志》等6本雜志。

1.2 檢索策略 文獻檢索包括電子與手工檢索。電子檢索包括MEDLINE、Cochrane圖書館（2015年第1期）、中國學術期刊全文數據庫（CNKI）等數據庫。手工檢索6本紙質版雜志。文獻檢索無語種限制，檢索日期截止至2015年10月21日。中文檢索詞：頸椎病、桂枝加葛根湯等。英文檢索詞：cervical spondylosis，Ramuli Cinnamomi Decoction Added with puerariae。根據不同資料庫的特征進行主題詞聯合自由詞的綜合檢索。

1.3 納入標準 研究類型：桂枝加葛根湯治療頸椎病的臨床隨機對照試驗（RCTs），無論使用盲法與否，語種為中文或英文。研究對象：患者的性別、年齡、病例來源沒有限制，有明確的診斷標準，如以歷屆頸椎病專題座談會制定的診斷標準為依據，文獻中明確診斷為頸椎病者。干預措施：服用桂枝加葛根湯，1劑/d，服用2周至1個月。湯藥為主。結局指標：總有效率、治愈率、復發率、不良反應等。

1.4 排除標準 研究對象不是明確診斷為頸椎病，或是同時有其他可能干擾研究結果的疾??；治療方式中必須使用桂枝加葛根湯；動物實驗、非隨機對照試驗、重復文獻；文獻所記載的臨床研究樣本數少于15例；文獻的臨床研究中對治療結果的有效率和無效率無明確描述；個案報導、經驗總結、綜述、理論探討的報導。

1.5 數據的規范與數據庫的建立

1.5.1 納入研究的方法學質量 采用隨機方案隱藏與Jadad質量記分法對納入的RCT的方法學質量進行評價，計分為1～5分（1～2分為低質量研究，3～5分為高質量研究）[1-2]，未報告退出病例退出原因者計為0分。此外，隨機分配方案隱藏采用Cochrane手冊及Schulz等報告的方法評價。

1.5.2 資料提取和分析 兩名作者按照事前所設計的資料提取表，對收集的資料進行獨立提取，若是遇到不相同的部分，由第三者一起進行討論并協商解決。采用的軟件是由Cochrane協作網所提供的RevMan 5.3.5進行資料的統計分析。計數資料采用的是危險比率（Risk Ratio，RR），連續變量使用均數差（Mean Difference，MD）表示治療效應，這兩樣數據都以效應值及其95%的可信區間（Confidence In-tervals，CI）進行表示。如果meta分析的結果存在異質性時（定義為異質性檢驗P<0.1），則使用隨機效應模型（Random Effects Model，REM）進行表達，如果沒有出現異質性，則是用固定效應模型（Fixed Effects Model，FEM）表達，當匯總效應出現不相同時，則提供2種模型的分析結果。發表偏倚使用倒漏斗圖來進行分析以及判斷。

2 結果

2.1 文獻的檢索結果和納入研究的基本特征 共檢索出212篇文獻，均為電子檢索，手工檢索未檢出。經由閱讀標題以及摘要后，有200篇文獻不符合收錄標準而被排除。最終納入本系統評價的文獻共12[3-14]篇，計1 039名頸椎病病例。見圖1、表1、表2、表3。

2.2 臨床療效

2.2.1 療效評價 本文所選文獻中，對照組中所用的治療方法大多是止痛藥和物理治療，治療組為桂枝加葛根湯加物理治療。本文所納入的研究中，有3個亞組在治療組和對照組所使用的治療方式是相同的，關于此本文后面會單獨進行討論，并使用森林圖進行比較。

2.2.2 總有效量 在12個研究當中[3-14]，筆者比較了桂枝加葛根湯加物理治療與使用其他藥物治療加物理治療，針對頸椎病所產生的治療有效率，并且這些比較所產生的差異均有統計學意義（P<0.05）。見圖2。

2.2.3 桂枝加葛根湯加牽引和單獨使用牽引 該亞組納入3篇研究[6，8，11]，治療組為桂枝加葛根湯加牽引，對照組治療方法為單獨牽引，2組研究差異有統計學意義（P<0.05），治療組效果優于對照組。見圖3。

2.2.4 桂枝加葛根湯加推拿和單獨使用推拿 該亞組納入2篇研究[7，12]，治療組為桂枝加葛根湯加推拿，對照組為單用推拿方法，2組研究差異有統計學意義（P<0.05），治療組效果優于對照組。見圖4。

2.2.5 桂枝加葛根湯加牽引和頸復康顆粒 該亞組納入2篇研究[5，14]，治療組使用桂枝加葛根湯加牽引，對照組治療用頸復康顆粒。2組研究差異有統計學意義（P<0.05），治療組效果優于對照組。見圖5。

2.2.6 桂枝加葛根湯的不良反應 12篇研究[4-15]中，筆者沒有發現有關于桂枝加葛根湯治療頸椎病的不良反應的報道，但由于文獻研究質量相對較低，所以還不能完全評價桂枝加葛根湯的不良反應。

2.2.7 倒漏斗圖分析 由于受所納入研究文獻數量的限制，做出的倒漏斗圖沒有太多分析和研究的價值，在此不再探討。

3 討論

本篇所納入的12篇文獻中，對照組所用為牽引、推拿等物理治療方法，這些方法雖然不盡相同，但治療治療頸椎病都具有一定療效。而治療組用桂枝加葛根湯，無論是總有效率還是頸椎病的癥狀改善上，療效均明顯提高。而在上述的內容當中，還對3種相同的治療方法或手段進行個別的分組比較，分別是桂枝加葛根湯加牽引和單獨使用牽引的比較、桂枝加葛根湯加推拿和單獨進行推拿的比較、桂枝加葛根湯加牽引和頸復康顆粒的比較。其結果：桂枝加葛根湯對于頸椎病的治療在療效上面明顯優于沒有使用桂枝加葛根湯的對照組。

3.1 納入研究的證據質量評估

3.1.1 方法學質量和偏倚風險評估 本篇所納入的所有文獻，其分組方法均為隨機分組，但卻大多未標明為何種隨機分組方法，具體表明使用何種隨機方法的文獻只有2篇[3，9]，使用了隨機數字表法，這類隨機分組方法可信度相對較高，但遺憾的是，可能由于篇幅所限，其余研究都沒有報道具體的操作方法，基于此，筆者不能判斷其隨機方法是否真正遵循了上述的隨機分組方法。同時，本文所收錄之文獻，基本上都未表明是否有隱藏分組的存在，并且所有的文章皆沒有敘述盲法的使用，有可能是因為在操作的過程當中盲法的使用有困難之故。綜上所述，這些報道在結果或是分組的選擇上就有可能會出現偏倚，同時也可能會存在實施偏倚和測量所產生的偏倚。

本文中所納入的12篇研究中，其中針對研究結論的一致性是有缺陷的，并且在這些研究中，經常只描述癥狀或疾病改善，而缺乏具體的評價標準以及評分等客觀數據，因此導致了不同的研究之間無法進行數據和療效的比較；有些研究雖然納入了評分，但缺乏中醫證候積分等信息和數據，導致在進行中醫證候積分比較和分析上出現困難。中醫藥的臨床療效很多時候主要是表現在臨床癥候上，如果沒有這方面的具體數據來進行體現和闡述的話，對于桂枝加葛根湯加手法治療頸椎病的療效所進行的所有評價都將沒辦法全面探討。12篇研究文獻中，所有對患者的入選標準基本上都是按照西醫的診斷標準來進行納入和排除的，但在中醫藥的研究中，這種方法的納入和排除是不完整的，畢竟，要全面評價桂枝加葛根湯治療頸椎病的治療效果，必須要具體劃分頸椎病的證型，而證型分類就應當按照《中醫癥候規范》[15]“痹癥”的證候標準進行。

本文所納入的研究文獻中，僅有1篇[8]研究明確表明有退出和失訪，人數分別是7人和4人，治療組退出4人，對照組退出3人，2組失訪各2人。其余文獻均沒有說明是否在研究過程中進行了剔除病例，或是出現失訪和退出的現象。文獻的討論中，大多只是著重對各個中藥的功效和有效成分進行解釋或分析，以說明其治療作用。而對研究后所出現的結果及其研究背后所可能產生的各種聯系等，并沒有真正進行深入探討，特別是對研究中所出現的一些和預期不符合的結果沒有一個解釋和說明。因此導致不能真正闡述出這項研究的真實性、效果性以及最后產生的結果的可靠性。此外，12篇研究文獻中，都沒有進行臨床試驗的注冊，因此也就無法具體了解當時實驗計劃書中的預設觀察指標，從而無法判斷這些報告結果是否存在只報道有利結果的可能，以及選擇性地不報道那些不利的結果。

3.1.2 GEADE標準評估證據質量 所納入的12篇文獻，總體質量偏低，僅有1篇算得上中等質量，低質量的研究文獻有11篇。因此，本篇系統綜述評價所產生的研究結果，需保守謹慎的態度對待。

3.1.3 桂枝加葛根湯的安全性 所有12篇文獻均沒有闡述關于桂枝加葛根湯的不良反應，而且其觀察的療程和研究時間都相對較短，基本沒有闡述隨訪的研究資料，故按照目前已知的所有證據無法針對桂枝加葛根湯治療頸椎病的安全性進行準確和完整的評價。

3.2 展望 上述研究表明，桂枝加葛根湯治療頸椎病療效肯定。但因其研究文獻質量普遍較低，其研究結論還不能作為臨證依據，對此，筆者建議進行桂枝加葛根湯治療頸椎病臨床研究，要做到以下幾點：1）研究方法上盡可能采用多中心隨機對照雙盲試驗，并附隨機分組方法，以減少選擇性偏倚的出現。2）研究中采用的納入和排除標準，除使用西醫診斷標準外，還應加上中醫證型分類標準，以進行中醫證型間的的比較，從而幫助觀察桂枝加葛根湯是否會對不同證型的頸椎病產生不一樣的治療效果，以發現其他新的治療方法或桂枝加葛根湯的新的適應證。3）統一桂枝加葛根湯的劑量，并固定觀察周期，選擇國內認可的中醫通用證候積分對數據進行統一的標示。4）文獻討論應與文中內容密切相關，依次對相關指標要進行客觀且完整的描述，然后要給予相近的說明，為后來者的研究奠定扎實的基礎。5）研究結束后，進行為期6個月以上的隨訪，并進行相關記錄，附于文章之中，以更加明確地判斷桂枝加葛根湯治療頸椎病的長期療效和短期觀察之間是否存在誤差。6）研究期間，詳細觀察桂枝加葛根湯在治療過程中是否出現任何不良反應，以期更好地對其進行安全評估。7）條件允許的話，研究之前進行臨床試驗網上注冊，且按照國際上進行臨床試驗所規定的報告標準CONSORT for TCM[16]將研究文獻的質量盡可能的提升，使中藥在療效的判定上可以用更客觀、透明的方式來進行規范化。

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