黃芪多糖抗腫瘤作用機(jī)制研究進(jìn)展

周蔚 陳連云

摘要：黃芪是一味傳統(tǒng)的益氣中藥，而黃芪多糖（Astragalus Polysaccharides，APS）是黃芪的有效成分之一。大量研究顯示，APS有明顯的抗腫瘤作用。查閱近幾年APS在抗腫瘤方面的研究文獻(xiàn)資料，對其抗腫瘤作用機(jī)制進(jìn)行綜述，從而為APS抗腫瘤的臨床應(yīng)用提供理論基礎(chǔ)。

關(guān)鍵詞：黃芪多糖；抗腫瘤；作用機(jī)制

中圖分類號：R285 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號：1007-2349（2018）10-0079-04

目前，腫瘤已經(jīng)成為全球范圍內(nèi)死亡率最高的疾病之一[1]。我國腫瘤疾病的發(fā)病形勢嚴(yán)峻，發(fā)病率與病死率均呈現(xiàn)上升的趨勢，嚴(yán)重威脅著人們的身體健康和生活質(zhì)量[1]。腫瘤，是機(jī)體中已成熟或在發(fā)育中的正常細(xì)胞，在內(nèi)在或者外在因素的長時(shí)間刺激作用下，過度增生和異常分化所形成的新生產(chǎn)物[2]。而中醫(yī)認(rèn)為腫瘤的形成是由于機(jī)體正氣不足，外邪內(nèi)侵，邪氣踞之所導(dǎo)致[3]。迄今為止臨床上治療腫瘤的手段或藥物效果不甚令人滿意[1]。因此，尋找有效的治療方法或者藥物對腫瘤的預(yù)防與治療有著十分重要的意義。

藥用黃芪，臨床上常用的補(bǔ)益藥之一，為豆科植物蒙古黃芪Astragalus membranaceus（Fisch.）Bge.var.mongholicus（Bge.）Hsiao或膜莢黃芪Astragalus membranaceus（Fisch.）Bge.的干燥根[4]。有補(bǔ)氣升陽，固表止汗，利水消腫，生津養(yǎng)血，行滯通痹，托毒排膿，斂瘡生肌之功效[4]。黃芪具有豐富的化學(xué)成分，如多糖、黃酮、皂苷、氨基酸和多種微量元素等[5]。

黃芪多糖（Astragalus Polysaccharides，APS）是黃芪的主要活性單體之一，在臨床上已廣泛地用于治療肝炎、腫瘤及糖尿病等，其中APS與抗腫瘤作用的研究得到人們?nèi)找骊P(guān)注。因此，本文就APS抗腫瘤作用機(jī)制及研究進(jìn)展做一綜述。

1 黃芪多糖抗腫瘤作用機(jī)制

1.1 抑制腫瘤細(xì)胞的增殖 腫瘤是一種細(xì)胞無限增殖、異常分化的疾病[6]。因此，抑制腫瘤細(xì)胞的無限增殖在腫瘤治療中占有非常重要的地位[6]。鄭學(xué)芝等[7]用不同濃度的APS處理體外培養(yǎng)的人結(jié)腸癌細(xì)胞株COLO205，利用MTT法檢測細(xì)胞增殖抑制率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，用50 μg/mL以上濃度的APS處理COLO205 72 h后，各組細(xì)胞增殖抑制率均超過50%，提示COLO205的增殖活性受到明顯抑制，并呈量效和時(shí)效關(guān)系。該研究表明APS使COLO205人結(jié)腸癌細(xì)胞增殖減慢，細(xì)胞凋亡增加，降低PCNA表達(dá)，而這可能是APS抗腫瘤機(jī)制之一[7]。

1.2 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡 細(xì)胞生長失控、分化和凋亡受阻均可以導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生[8]。目前，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡是治療腫瘤較為有效的方法之一[8]。研究認(rèn)為選擇性誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡是APS發(fā)揮抗腫瘤作用的一個(gè)基本策略[9]。葉媚娜等[10]用不同濃度的APS分別干預(yù)MDA-MB-468細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同濃度的APS能使MDA-MB-468細(xì)胞的增殖得到抑制，降低MDA-MB-468細(xì)胞AKt磷酸化的水平，并誘導(dǎo)其凋亡。因此，APS誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡可能是通過調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)信號分子、凋亡基因等來實(shí)現(xiàn)的。

1.2.1 調(diào)控Bcl-2/Bax及Caspase蛋白酶活性 腫瘤發(fā)生的最主要原因是可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的一系列因子（Caspase基因家族、P53基因等）受到抑制，使細(xì)胞凋亡過程不能正常激活，因此癌基因及其產(chǎn)物不能被清除[11]。Bcl-2基因（即B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2基因）是一種原癌基因，具有抑制細(xì)胞凋亡的作用[12]。目前，人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的Bcl-2蛋白家族按功能可分為兩類，一類如Bcl-2，具有抑制凋亡作用，另一類則具有促進(jìn)凋亡作用，如Bax[13]。此外，Caspase活性的變化在凋亡過程中也發(fā)揮著關(guān)鍵作用[14]。研究表明APS可通過上調(diào)人肝癌細(xì)胞HepG2中Bax的表達(dá)，下調(diào)Bcl-2的表達(dá)，下調(diào)Bcl-2/Bax，促進(jìn)Caspase-9、Caspase-3的表達(dá)，誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡，進(jìn)而抑制腫瘤的生長[15]。由此說明APS可能是通過調(diào)控癌基因和抑癌基因mRNA的表達(dá)和蛋白的產(chǎn)生來發(fā)揮抗腫瘤作用。

1.2.2 調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)信號通路 核因子-κB（Nuclear Factor κB，NF-κB）通常在正常細(xì)胞中不表達(dá)，其在腫瘤發(fā)生過程中的過度表達(dá)，會使細(xì)胞凋亡減少[16]。因此，抑制它在腫瘤細(xì)胞中的過度表達(dá)，在腫瘤治療中具有重大意義[17]。在大多數(shù)腫瘤細(xì)胞中NF-κB信號通路都被持續(xù)激活，活化的NF-κB可以抑制TNF-α并且促進(jìn)VEGF等的表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移[18]。聶超[19]研究APS對人胃癌細(xì)胞SGC-7901移植瘤的抑制效應(yīng)及機(jī)制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)APS對SGC-7901細(xì)胞移植瘤具有明顯的抑制作用，其機(jī)制可能與下調(diào)Bcl2/Bax和上調(diào)Fas/Fasl有關(guān)，同時(shí)APS可上調(diào)PTEN、CDX2表達(dá)和下調(diào)NF-κB（p65）的表達(dá)。因此，可以推斷APS可能是通過抑制活化NF-κB信號通路后上調(diào)凋亡基因Fas、Bcl-2的表達(dá)，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（Extracellular regulated protein kinases1/2，ERK1/2）是細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要途徑，它參與細(xì)胞的生長、發(fā)育和分裂等一系列生理過程[20]。ERK1/2異常表達(dá)在細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化和腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用[21]。王宏艷[22]研究發(fā)現(xiàn)APS處理HepG2后，細(xì)胞發(fā)生凋亡，且ERK1/2表達(dá)下降。此外，ERK1/2是有絲分裂原激活蛋白激酶（Mitogen activatedproteinkinase，MAPK）家族的一員，因此，認(rèn)為抑制MAPK信號通路也可能是APS抗腫瘤機(jī)制之一[23]。

1.3 調(diào)控細(xì)胞周期生長 細(xì)胞周期是指細(xì)胞前一次分裂結(jié)束，到下一次分裂完成所經(jīng)歷的過程[24]。細(xì)胞周期可以分為G1期、S期、G2期和M期四個(gè)時(shí)期。其中G1/S期和G2/M期的轉(zhuǎn)換是兩個(gè)重要的合成轉(zhuǎn)換點(diǎn)[25]。研究顯示，許多癌基因或者抑癌基因可參與細(xì)胞的調(diào)控或者其本身即是細(xì)胞周期調(diào)控的主要部分[26]。李蓉等[27]發(fā)現(xiàn)APS、順鉑對人肺腺癌A549細(xì)胞增殖具有時(shí)間-濃度依賴性抑制作用，而APS能使A549細(xì)胞出現(xiàn)G1期細(xì)胞阻滯（P<0.01），與順鉑聯(lián)用后，G1和S期均受到阻滯（P<0.01），兩藥聯(lián)合使用之后效果更加明顯。這表明APS可阻滯腫瘤細(xì)胞于G1期，并且延緩細(xì)胞周期的進(jìn)程，為其在協(xié)同化療藥物抗腫瘤方面的應(yīng)用及研究提供了理論基礎(chǔ)[28]。

1.4 免疫調(diào)節(jié)作用 在不同的癌癥疾病中，機(jī)體的免疫功能與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[29]。當(dāng)機(jī)體處于正常狀態(tài)時(shí)，CD4+/CD8+處于相對穩(wěn)定的狀態(tài)，以便維持機(jī)體的免疫功能[30]。而癌癥患者體內(nèi)免疫功能受到抑制，表現(xiàn)為T細(xì)胞亞群比例失調(diào)[31]。CD4+是輔助性T細(xì)胞，在機(jī)體的免疫應(yīng)答中發(fā)揮主要輔助及誘導(dǎo)作用，而CD8+則發(fā)揮抑制作用，因此維持CD4+/CD8+的平衡是機(jī)體免疫系統(tǒng)正常的關(guān)鍵所在[32]。鄒品文等[33]對S180肉瘤小鼠模型用APS進(jìn)行干預(yù)，體內(nèi)結(jié)果顯示APS對S180肉瘤小鼠有顯著的抑瘤作用（P<0.01），可使外周血CD4+細(xì)胞表達(dá)增加，CD8+細(xì)胞表達(dá)降低，調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群比例趨于正常。這就說明APS通過調(diào)節(jié)免疫功能從而發(fā)揮抗S180肉瘤作用。

此外，有研究顯示APS可誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞（Dendritic cells，DC），并對異基因外周血T淋巴細(xì)胞的增殖有明顯刺激作用，提示APS可促進(jìn)DC成熟，增強(qiáng)DC抗原提呈功能，特異性激活T細(xì)胞，產(chǎn)生細(xì)胞免疫[34]。巨噬細(xì)胞是機(jī)體非特異性免疫防御中起重要作用的效應(yīng)細(xì)胞[35]。研究發(fā)現(xiàn)APS可通過激活巨噬細(xì)胞，刺激其釋放細(xì)胞因子（TNF-α、IFN-γ等），從而發(fā)揮抗腫瘤的作用[36]。

細(xì)胞因子是必需的免疫應(yīng)答組分，起著關(guān)鍵的抗腫瘤作用[36]。Lai等[37]研究APS對H22荷瘤小鼠腫瘤生長及細(xì)胞因子水平的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示APS組的IL-2，IL-6，TNF-α細(xì)胞因子與對照組相比顯著增加，表明APS可以通過促進(jìn)IL-2，IL-6，TNF-α細(xì)胞因子的產(chǎn)生來增強(qiáng)機(jī)體的免疫應(yīng)答，并在抑制腫瘤中起重要作用。由此看出，細(xì)胞因子可以直接調(diào)節(jié)腫瘤生長，抑制腫瘤增殖或促使其分化，也可以通過誘導(dǎo)細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)中其他成員來發(fā)揮抗腫瘤的作用。

紅細(xì)胞免疫是機(jī)體的一種防御機(jī)制，其表面的特殊蛋白補(bǔ)體受體1（complementreceptor type 1，CR1）能黏附循環(huán)免疫復(fù)合物（Circulating immune complex，CIC），將其攜帶到肝臟及脾臟中而被巨噬細(xì)胞所吞噬，可防止癌細(xì)胞的血行轉(zhuǎn)移[38]。因此，通常認(rèn)為紅細(xì)胞免疫黏附活性可有效防止癌細(xì)胞擴(kuò)散。APS可通過增加小鼠腫瘤模型中紅細(xì)胞CR1的數(shù)量，升高紅細(xì)胞C3b受體促進(jìn)率和增強(qiáng)紅細(xì)胞CR1的天然免疫活性，來提高腫瘤機(jī)體紅細(xì)胞免疫功能[39]。尹偉等[40]研究APS對紅細(xì)胞調(diào)控T淋巴細(xì)胞增殖的影響，發(fā)現(xiàn)APS和紅細(xì)胞共同作用于該試驗(yàn)體系時(shí)，APS促進(jìn)細(xì)胞免疫是通過調(diào)控紅細(xì)胞的免疫功能以及間接促進(jìn)T淋巴細(xì)胞的增殖活性來實(shí)現(xiàn)得。

1.5 對氧化應(yīng)激的影響 氧化應(yīng)激是指生物體細(xì)胞在受到外界各種應(yīng)激刺激時(shí)，機(jī)體內(nèi)產(chǎn)生高水平高活性物質(zhì)，比如活性氧自由基（Reactive oxygen species free radicals，ROS）、活性氮自由基（reactive nitrogen species，RNS）等[41]。研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)高濃度的ROS/RNS可能對DNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)等造成明顯的損害，隨著信號通路網(wǎng)絡(luò)被激活，可能導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生癌變[42]。因此適當(dāng)?shù)目寡趸委煛⑶宄w內(nèi)自由基對于防治腫瘤尤為重要。實(shí)驗(yàn)證明APS具有抗氧化能力，可清除細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激所產(chǎn)生的ROS和RNS，增加SOD、CAT和GSH-Px的酶活性和抑制脂質(zhì)過氧化，減少自由基對于人體的損傷，有助于減少腫瘤的形成[43]。

2 問題與展望

作為傳統(tǒng)中藥，黃芪及APS在臨床上廣泛用于治療糖尿病、抗菌、抗病毒和抗腫瘤等[4-5]。大量研究顯示，APS不僅能提高機(jī)體免疫力，而且在機(jī)體整體水平上對某些腫瘤細(xì)胞有直接抑制作用，能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡，并且通過清除、抑制自由基來達(dá)到抗腫瘤的目的，臨床上已證實(shí)對于腫瘤防治方面具有良好前景[4-5]。APS雖然廣泛應(yīng)用于抗腫瘤治療過程中，對治療腫瘤也有著積極意義，但同時(shí)也存在一些問題，APS在抗腫瘤過程中使用的量效關(guān)系還沒有得到規(guī)范化管理[44]。APS聯(lián)合用藥的效果強(qiáng)于單一用藥，并且可能會延緩抗腫瘤藥物耐藥現(xiàn)象的產(chǎn)生[45]，因此遴選效優(yōu)毒副作用小的聯(lián)合用藥治療方案將是未來努力的方向。

隨著APS抗腫瘤作用機(jī)制的不斷深入研究，將為APS在腫瘤臨床治療中的應(yīng)用提供更為詳細(xì)、確實(shí)的理論依據(jù)，也使APS抗腫瘤的臨床應(yīng)用得到進(jìn)一步拓展。

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