缺血性腦卒中靜脈溶栓后出血轉化相關因素的研究進展

周會芳+李勤

[摘要]在我國人口老齡化日益加速的情況下，腦卒中對我國人口的危害也日益突出，其具有高發病率、高復發率、高致殘率、高致死率、經濟負擔重的特點，已成為我國人口第一位死亡原因。隨著缺血性腦卒中靜脈溶栓研究的大量進行，出血性轉化的危險因素及預測指標等引起了很大關注。本文對急性缺血性卒中靜脈溶栓治療后出血性轉化的危險因素及相關預測指標進行綜述，通過分析不同的臨床危險因素及預測指標的應用價值，以期為臨床醫師對急性缺血性腦卒中患者是否行靜脈溶栓進行快速決策以及為溶栓后腦出血風險的預測提供依據。

[關鍵詞]缺血性腦卒中；靜脈溶栓；出血轉化；危險因素；預測指標

[中圖分類號] R743.3 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2017）12（a）-0016-03

[Abstract]With the increasing population aging in our country，stroke harm to our national have become increasingly prominent，which has the characteristics of high incidence rate，high recurrence rate，high disability rate，high mortality rate and economic burden，has become the first cause of death in our country.With the development of intravenous thrombolysis in ischemic stroke，the risk factors and predictors of hemorrhagic transformation have attracted much attention.This paper reviewed the clinical risk factors and forecasting index of hemorrhagic transformation in acute ischemic stroke after intravenous thrombolysis.The different clinical risk factors and application value of forecasting index were analyzed，in order to clinicians on whether patients with acute ischemic stroke for intravenous thrombolysis for rapid decision-making and provide for the prediction of the risk of intracerebral hemorrhage after thrombolysis.

[Key words]Cerebral arterial thrombosis；Intravenous thrombolysis；Hemorrhagic tran-sformation；Risk factor；Prediction index

缺血性卒中使用重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）靜脈溶栓治療是最有效的措施之一，然而靜脈溶栓治療是一把雙刃劍，其帶來的風險-出血轉化（hemorrhagic transformation，HT），是溶栓治療后最嚴重的并發癥，可造成患者病情惡化甚至死亡，影響靜脈溶栓治療的推廣。如何減低或規避出血轉化的風險，提高溶栓治療的療效及安全性，成為臨床醫生面臨的重要問題?，F就急性缺血性腦卒中（Acute Ischemic Stroke，AIS）靜脈溶栓后出血性轉化的臨床危險因素、影像學改變及血清標志物的研究進展予以綜述。

1缺血性腦卒中靜脈溶栓后出血轉化的相關危險因素

1.1臨床相關因素

1.1.1基線NIHSS評分 NIHSS評分可反映病情嚴重程度，分值越高，說明AIS病變范圍越大和（或） 織缺血程度越高[1]。招遠祺等[2]研究發現，基線NIHSS評分是HT的獨立影響因素。以NIHSS評分分值劃分rt-PA靜脈溶栓治療禁忌證的研究國內外尚無統一定論，ECASS-Ⅲ將NIHSS評分>25 分作為溶栓的禁忌證[3]，劉芳等[4]研究結果提示，NIHSS評分作為預測溶栓后發生HT的最佳閾值為11分，黃銀輝等[5]則認為基線NIHSS 評分≥18 分的患者應慎重選擇溶栓。

1.1.2起病溶栓時間 AIS靜脈溶栓的目的是為了挽救缺血半暗帶。美國食品藥品管理局（Food and Drug Admistraton，FDA）批準應用rt-PA靜脈溶栓僅限于發病3 h內[6]。ECASS-Ⅲ研究[7]證實AIS發病3.0～4.5 h溶栓可以獲益。陳娟等[8]研究顯示，發病超過6 h的AIS在rt-PA 靜脈溶栓治療后24 h時血漿纖維蛋白原水平較基線時顯著下降。

1.1.3年齡 第三次國際卒中試驗（Third International Stroke Trial，IST-3）研究表明，與<80歲靜脈溶栓的患者相比，年齡>80歲的患者不增加自發性腦內出血（SICH）發生風險，但患者預后欠佳[9]。最新指南[10]中盡管將>80歲年齡定為靜脈溶栓的相對禁忌證，表明高齡患者不排除在溶栓標準外，因此在臨床中評估老年人的腦白質淀粉樣血管病變及動脈血管的玻璃樣變性等多種出血風險后，應積極且謹慎選擇高齡患者進行溶栓治療。

1.1.4高血糖 一個隨機對照多中心臨床試驗PROACT-Ⅱ研究顯示[11]，入院時隨機血糖≥11.1 mmol/L是SICH的危險因素。高血糖與阿替普酶溶栓后出現HT相關，血糖每增高1 mmol/L，HT發生率增加7%，且更易發生癥狀性腦出血[12]。目前AIS時血糖控制目標指南推薦仍存在不足[10]；AIS患者入院時隨機血糖超過10 mmol/L時可給予胰島素治療，指南中卻未提及靜脈溶栓時血糖的管理。故仍需大量前瞻性臨床試驗進一步探討可減輕溶栓后腦出血轉化風險的血糖控制范圍。endprint

1.1.5高血壓 鄒明等[13]研究指出，溶栓治療24 h后收縮壓升高為AIS患者靜脈溶栓治療后出血性轉化發生的主要因素。蘇敏等[14]發現，由于舒張壓增高對患者血管的破壞性要比收縮壓更嚴重，所以基線舒張壓≥100 mmHg是HT的獨立危險因素。也有研究得出AIS 24 h內的血壓變異與溶栓7 d內的出血轉化獨立相關[15]。綜上所述，無論是收縮壓或者舒張壓還是變異性都是HT的獨立危險因素，因此積極調整早期血壓減輕腦出血轉化風險，對臨床AIS患者溶栓的意義重大。

1.1.6心房纖顫 國際上許多大型研究均未將合并心房纖顫作為溶栓治療的排除標準，國內許多研究表明[16-17]雖然心房纖顫患者溶栓后顱內出血風險高于非心房纖顫組，但遠期預后并沒有明顯增加病死率及致殘率。

2缺血性腦卒中靜脈溶栓后出血轉化的預測指標

2.1影像學改變

2.1.1 CT早期缺血改變 最新指南將早期CT低密度影>1/3大腦半球列為絕對禁忌證[12]，可能是溶栓治療的出血轉化風險遠大于治療效果及預后。因此CT早期缺血改變為早期靜脈溶栓決策提供依據。

2.1.2 MR灌注成像 聯合使用PWI和DWI，其中PWI>DWI 提示存在缺血暗帶，這類患者的溶栓治療可取得良效，但在基于CT溶栓的患者中，行多模式MRI 檢查可能存在PWI=DWI、PWI8 s為預測AIS溶栓后腦實質出血（PH）型出血轉化的最佳閾值，且Tmax>8 s、體積>45 ml可獨立預測溶栓后PH型出血轉化的發生。

2.2出血性轉化相關生物學標志物

2.2.1基質金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9） MMP-9可引起血-腦屏障的開放和破壞，參與到許多神經疾病的炎癥反應，損害血管內皮細胞基底膜的完整性，增加rt-PA靜脈溶栓治療所致的腦出血的發生率，其可作為腦梗死后出血性轉化的標志物[20]。有研究根據MMP-9的致病機制，使用MMP-9溶栓劑抑制MMP-9活性，減少基底膜受損及血腦屏障的損害，增加急性卒中血栓溶解的安全性[21]。

2.2.2血漿纖維蛋白原 有研究[22]顯示溶栓后早期纖維蛋白原水平下降是PH出現的危險因素，監測其早期變化有利于臨床上及時預測PH發生的可能性。

2.2.3血漿中PAI-1和TAFI水平 Ribo等[23]研究提出，PAI-1和TAFI基礎水平為癥狀性顱內出血獨立預測因素，發現PAI<21.4 μg/l水平易誘發出血性轉化的發生，當TAFI>180%時，會使SICH顯著增加。

3小結

早期溶栓治療是公認的急性腦梗死的有效治療措施，但溶栓后有出血的風險在一定程度上限制了溶栓的應用。隨著靜脈溶栓的發展，國內外研究在靜脈溶栓的適應證及禁忌證方面均有重大突破，越來越多的AIS患者能夠從中獲益。通過對急性腦梗死溶栓后出血性轉化的相關因素深入研究，除了要考慮NIHSS、年齡、血壓、血糖等臨床危險因素外，尚需結合影像學及臨床檢驗生物學標志物等，綜合評估出血性轉化的風險，降低溶栓出血轉化的發生率，更好地改善患者預后，減少社會和家庭負擔。此外，導致我國缺血性卒中靜脈溶栓率低的主要原因是國內很多醫院還未建立相對完整的靜脈溶栓體系，所以國內的醫院仍需進一步努力。

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（收稿日期：2017-08-24 本文編輯：崔建中）endprint