女性腦卒中研究進展

楊鈞哲+李云

【摘要】腦卒中俗稱中風，是指因各種誘因突然起病，迅速出現局灶性神經功能缺損為特征的急性腦血管病，表現為腦內動脈狹窄、閉塞或破裂，造成急性腦血液循一過性或永久性腦功能障礙的癥狀和體征，為一組器質性腦損傷導致的腦血管疾病。其中女性腦卒中的病情更加復雜，治療更加困難。女性一生的腦卒中危險比男性高，女性腦卒中在更年期發生率明顯增加，危險因素更多，更復雜。本文將從流行病學、發病機制、危險因素等方面的最新研究進展對其進行綜述。

【關鍵詞】女性腦卒中；發病機制；危險因素；進展

【中圖分類號】R741 【文獻標識碼】B 【文章編號】ISSN.2095-6681.2017.24..04

Progress in female stroke research

YANG Jun-zhe1，LI Yun2

（1. University of Dali clinical medicine， Yunnan Dali 671000，China；

2.Department of neurology， first affiliated hospital of Dali university， Yunnan Dali 671000，China）

腦卒中包括缺血性腦卒中和出血性腦卒，作為一種急性腦血管病，有較高的復發率、致殘率、致死率，嚴重影響了患者的身心健康和生活品質[1-2]。女性腦卒中病情更加復雜，女性比男性在眾多因素方面具有顯著差異，包括妊娠、免疫、激素、分娩等因素，直接影響女性腦卒中的發病風險和臨床轉歸，通過研究女性腦卒中危險因素及其特征，有利于對女性腦卒中采取切實有效的預防措施。因此，應重視女性卒中防治[3]，從而降低其發病率和病死率及與之相關的疾病負擔。

1 流行病學

新近調查研究表明，腦卒中是當今世界危害人類生命健康的最主要疾病之一，腦卒中發病率呈上升趨勢，缺血性腦卒中發病率高于出血性腦卒中；缺血性腦卒中和出血性腦卒中的發病率多為男性高于女性[4]。但女性的腦卒中增長幅度明顯高于男性，女性更年期之后發生卒中的女性/男性比率呈上升趨勢[5]。

（1）缺血性卒中

女性在大多數年齡段的缺血性卒中發生率低于男性，但在最大年齡組（>85歲）女性卒中發生率比男性高或相接近[6]。老年女性中缺血性腦卒中總體死亡率高于男性。但年輕女性的缺血性卒中死亡率低于男性[7]。

（2）出血性卒中

女性的蛛網膜下腔出血總體發生率高于男性，但年輕男性蛛網膜下腔出血發生率高，更年期后女性的蛛網膜下腔出血發生率要高于男性[8]。女性腦卒中發病率上升可能是腦卒中危險因素眾多而且復雜，控制效果差，導致的發病后的治療和康復理療不夠系統[9]。

2 發病機制

2.1 缺血性腦卒中發病機制

是由各種原因所致的局部腦組織區域血液供應障礙（因局部血管狹窄、閉塞而導致的血流中斷），導致病灶內神經元壞死，周邊部存在神經元尚可恢復的缺血半暗帶，即腦梗死（梗死灶的大小和可逆程度取決于閉塞動脈的大小和側支循環建立時間的有效性）；動脈閉塞的病理機制是動脈粥樣硬化和血栓形成，也可能是糖尿病、高血壓、脈管炎所致的小動脈退行性病變[10]。

2.2 出血性腦卒中發病機制

局部血液循環紊亂（血流動力學因素血壓突然升高或降低）導致腦部供應血管的破裂出血，形成腦內大小不等的血腫，即腦出血，出血部位位于腦室內或蛛網膜下腔，與腦脊液混合流散，從而形成腦室內出血或蛛網膜下腔出血。而血液流變學因素是激發機制，如血液黏度的改變、紅細胞增多、血小板聚集[11]。

就性別而言，男性的腦卒中風險要高于女性，絕經前女性較男性相對更能抵抗腦血管疾病，但女性在50～70歲年齡段腦卒中風險逐漸高于男性[12]，在諸多致使腦卒中患病因素中，雌激素通過舒張動脈血管，調節脂質代謝，增加HDLC水平和降低LDLC水平，抗血小板聚集和抗氧化穩定血管內皮功能等多種途徑顯著減少腦血管疾病的風險[13]，因此雌激素在抗腦動脈的粥樣硬化及神經保護方面具有一定的作用。隨著年齡增長，尤其女性絕經后雌激素水平的下降，血管危險因素暴露，女性的腦卒中危險率增加，腦卒中發病率明顯高于圍絕經期及絕經前期，特別是女性腦出血患者絕經后期發病率明顯

增高。

3 相關危險因素

3.1 高血壓

是腦卒中最重要的可干預的危險因素。收縮壓和舒張壓的升高與腦卒中的發病風險正相關。女性高血壓患者首次卒中風險更高，研究表明收縮壓>160 mmHg和舒張壓>90 mmHg，卒中危險因素高于血壓正常者。在控制了其他危險因素后，收縮壓每升高10 mmHg，舒張壓每增加

5 mmHg，卒中的發病率比血壓正常者高[14]。女性比男性更易患高血壓，特別是絕經期女性的高血壓患病率高于男性，降壓治療對女性腦卒中的影響以及對降壓藥物的反應有待進一步研究[14]。

3.2 糖尿病

是缺血性腦卒中的獨立危險因素[16]，糖尿病是指胰島素分泌減少或作用抵抗導致的血糖增高。對機體的脂肪代謝﹑

血管內皮細胞功能產生影響，導致微血管的變性改變，膽固醇合成旺盛，脂質沉積在血管內皮上，會加速動脈硬化，使血管壁狹窄或閉塞致使糖尿病患者腦卒中發生率高于非糖尿病患者，卒中復發率遠高于非糖尿病

患者[17]。

3.3 心房顫動

是最常見的持續性心律失常，其發病率是隨年齡增長而成倍增加。房顫致使血流動力學改變，易形成血栓，是重要的可干預性腦卒中危險因素。女性房顫患者，卒中風險更高，且能從抗凝治療獲得最大益處，當前抗凝治療是降低房顫患者腦卒中風險最重要的治療措施[18]。例如阿司匹林、氯吡格雷等新型口服抗凝藥是替代華法林預防卒中和全身性栓塞的一種有效方法，但在新型口服抗凝藥血藥濃度方面出現疊加效應，要防止藥物過量[19]。應進一步探尋對女性房顫患者最佳的治療方案以降低卒中風險。endprint

3.4 妊娠

是女性特有的生理學過程。妊娠期間分泌兩種重要激素：雌激素和孕酮，特別是雌激素會刺激肝臟產生各種促凝血因子，使凝血因子逐漸增加。女性妊娠的第3個月易發生血栓栓塞并發癥。妊娠期腦卒中風險高于非妊娠期年輕女性，其中以妊娠晚期和產后的腦卒中風險較高[20-21]。尤以妊娠期血壓升高的女性先兆子癇發生率的腦卒中風險更高，有高血壓綜合征病史的中青年女性腦卒中患者病情

更重[22]。

3.5 口服避孕藥

口服避孕藥是女性腦卒中的危險因素之一。避孕藥會促進纖維蛋白原和抗凝血酶原的生成，并形成前體血栓。長期口服避孕藥會致使凝血功能障礙，若同時存在腦卒中相關危險因素，則缺血性腦卒中的發生率將顯著提高。其中高血壓及心肌梗死[23]患者長期口服避孕藥與出血性腦卒中之間的關系有待進一步研究。因此建議伴有腦卒中危險因素的女性患者應盡量避免使用避孕藥。

3.6 絕經期和絕經后體內激素水平失衡

絕經期前后體內激素水平發生紊亂，導致脂肪、糖代謝異常，出現肥胖、高血壓、高血脂、高血糖、胰島素抵抗等[24]，體內激素水平的失衡與女性腦卒中發生率呈正相關。導致絕經期后女性腦卒中發病率上升主要與雌激素水平下降有關。雌激素主要是通過受體介導產生作用。雌激素受體通過表達神經細胞、星型膠質細胞而介導雌激素的腦保護作用。Raval等[25]發現海馬區雌激素受體β基因沉默能加速神經元死亡，雌激素通過質膜與雌激素受體結合，從而使雌激素與熱休克蛋白形成的復合體釋放出來，以二聚化入細胞核。研究發現雌激素對

MAPK/PI3K/AKT 信號傳導途徑中重要細胞的調節使存活信息發揮神經保護作用[26]。雌激素具有抗炎性反應，可以抑制膠質細胞的活化和抑制炎癥介質的產生。在缺血性腦卒中中，血管內皮功能紊亂是發病機制的重要環節，雌激素神經保護作用與一氧化氮相關，通過增強內皮型一氧化碳合酶的活性，可以增加腦血流量[27]。研究發現，雌激素通過對血管內皮依賴性超極化因子的調節從而使血管平滑肌得到舒張。雌激素還能通過加強線粒體功能，促進ATP的生成，減少氧化應激反應造成的腦缺血再灌注損傷[28]。研究發現，雌激素能促進新生的神經元向腦受損區遷移，Cheng 等[29]發現小鼠栓線腦卒中模型，給予雌激素的去卵巢小鼠的側腦室區和海馬齒狀區新生神經元數量增多，而且還可調節血管內皮細胞的增殖、重塑，可提高促血管新生物質的形成，促進大腦新生血管的

形成。

3.7 先兆性偏頭痛

先兆偏頭痛是女性缺血性卒中的一個危險因素，與卒中的關系在女性中更為密切，特別是出血性腦卒中，加之高血壓、糖尿病、高血脂等卒中風險。臨床上有偏頭痛的女性，尤以同時有吸煙和口服避孕藥等危險因素，會大大提高視覺先兆偏頭痛的風險，進而增加腦卒中的風險。可能與內皮功能障礙、血管痙攣、促血栓形成狀態以及自發性頸動脈夾層等有關[30]。

3.8 頸動脈粥樣硬化

腦卒中的獨立危險因素，可作為診斷和預測腦梗死的重要參考指標。肥胖的女性腦卒中高危人群中頸動脈內膜增厚及斑塊形成較正常人群高，與腦卒中的發生率呈正相關。肥胖的女性患者體內脂肪大量堆積，脂質代謝發生異常，促進內皮細胞遷移、平滑肌細胞增生及血管鈣化從而加速動脈粥樣硬化形成。血管內皮細胞通過誘導血管緊張素酶，促進血管緊張素的生成，血管收縮，加之血液流速減慢，加劇血栓及動脈粥樣硬化的形成。

3.9 非動脈粥樣硬化性血管病

（1）可能頸內動脈以及顱內段動脈異常有關，如先天性頸內動脈血管袢，血管迂曲變形致使腦內供血減少，以及大腦中一些側支循環途徑閉塞。（2）腦血管壁局部的先天性缺陷和顱內動脈瘤，不破裂出血伴壓迫的局灶性癥狀，引起缺血性腦卒中；若動脈瘤破裂出血，引起腦血管痙攣腦卒中。（3）腦動脈炎：血管內膜炎合并抗磷脂抗體損傷血管會產生局灶性腦缺血，如結節性多動脈炎，顳動脈炎，系統性紅斑狼瘡，硬皮病等結締組

織病[31]。

3.10 腦靜脈竇血栓形成

在≥1個靜脈竇中出現血栓導致的一種腦卒中類型，也是性別差異最明顯的卒中類型。臨床表現為劇烈頭痛，性別差異主要與激素和妊娠關系密切，其中女性患病率占70%以上，主要集中分布在31～50歲年齡段女性患者。對于有潛在血栓形成的危險因素的女性患者，應進行血栓形成因素的篩查，為有效的治療提供證據支持[31]。

4 結論與展望

通過對女性腦卒中進展的研究，發現女性腦卒中的發病機制更加復雜，臨床表現更加多樣，其中危險因素更多，因此我們必須對女性腦卒中的危險因素引起足夠重視。女性腦卒中發病率隨著年齡的增高而增加，本文通過對女性腦卒中發病機制與雌激素的腦保護作用關系的研究發現：絕經期前女性分泌有雌激素，腦卒中發病率相對較低，但隨著絕經期的到來，雌激素分泌減少腦卒中發病率也隨之增高。房顫也是女性腦卒中患者的相對獨立的危險因素，當然這與女性病人中冠心病、心瓣膜病等心臟病的比例相對較高有一定關系。因此，女性腦卒中患者采取有效的一級、二級預防措施，對降低女性腦卒中的發病率，死亡率和致殘率具有巨大的作用，對預防女性腦卒中的發生具有重要的臨床指導意義。

參考文獻

[1] 2015年"世界卒中日"宣傳主題及提綱[J].疾病監測，2015，30（10）：

879-885.

[2] 宇傳華，羅麗莎，孟潤堂，原瑞霞；從全球視角看中國腦卒中疾病負擔的嚴峻性[J].公共衛生與預防醫學，2016，27（1）：1-5.

[3] Bushnell C，McCullough LD，Awad IA，et a1.American heart association stroke council.council on cardiovascular and stroke nursing，council on clinical cardiology，council on epidemiology and prevention，and council for high blood pressure research.guidelines for the prevention of stroke in women：a statement for professionals from the American heart stroke association[J].Stroke，2014，45（5）：1545-1588.endprint

[4] BARKER-COLLOS，BENNETT DA，KRISHNAMUR THI RV，etal.Sex Differences in Stroke Incidence，Prevalence，Mortality and Disability-Adjusted Life Years：Results from the Global Burden of Disease Study 2013[J].Neuroepidemiology，2015，45（3）：203-214.

[5] Wang J，Ning X，Yang L，et a1.Sex differences in trends of incidence and mortality of first-ever stroke in rural Tianjin，China，from 1992 to 2012[J].Stroke，2014，45（6）：1626-1631.

[6] 女性卒中預防指南.美國心臟協會/美國卒中協會對醫療專業人員的聲明[J].國際腦血管雜志，2014，22（7）：485.

[7] Ayala C，Croft JB，Greenlund KJ，et a1.Sex differences in US mortality rates for stroke and stroke subtypes by race/nethnicity and age，1995-1998[J].Stroke，2002，33（5）：1197-1201.

[8] Eden SV，Meurer WJ，Sanchez BN，eta1.Gender and ethnic differences in subaraehnoid hemorrhage[J].Neurology，2008，71（10）：731-735.

[9] WwhO.who report on the global tobacco epidemic .2013[J].University of california at san francisco center for tobacco control [J].Research &Education ，2013，33（3）：641-653.

[10] 呂傳真，周良輔.腦卒中實用神經病學第四版上海科學技術出版社，2014，1（4）：409-412.

[11] Seshadri S，Beiser A，Kelly-Hayes M，etal.The life time risk of stroke：estimates from the framing ham study[J].Stroke，2006，37（2）：345-350.

[12] Pedram A，Razandi M，Mahony F，etal.Estrogen reduces lipidcontent in the liver exclusively from membrane receptor signaling[J].Sci Signal，2013，6（276）：36.

[13] 陳玉梅.120例青年腦卒中臨床分析[J].中國實用醫藥，2016，11（17）：108-109.

[14] 徐 運.女性卒中預防迫在眉睫[J].國際腦血管病雜志，2014，

22（7）：481-484.

[15] Callahan A.Amarenco P.Goldstein LB.etal.Risk of stroke and cardiovascular events after ischemic stroke or transient ischemic.attack in patients with type 2 diabetes or metabolic syndrome：secondary analysis of the stroke prevention by Aggressive Reduction in choleterol levels trial[J].Arch Neurol，

2011，68（10）：1245.

[16] Li C.Xu Q.Mechanical strees-initiated signal transduction in vascular smooth muscle cell in vitro and in vivo [J].Cell signal，2007，19（5）：881.

[17] Goldstein LB，Bushnell CD，Adams RJ，et a1.American heart association stroke council；Council on cardiovaseular nursing；Council on epidemiology and prevention；Council for high blood pressure research；Council on quality of care and outcomesresearch.Guidelines for the primary prevention of stroke：aguideline for heahhcare professionals from the American Heart Association/American Stroke ASSociation[J].Stroke，2011，42（2）：517-584.

[18] Furie KL，Goldstein LB，Albers GW.et a1.American heart association stroke council；Council on quality of care and outcomes research；Council on cardiovascular nursing；Councilon clinical cardiology；Council on peripheral vascular disease.Oral antithrombotic agents for the prevention of stroke in nonvalvular atrial fibrillation：a science advisory for heatcare professionals from the American Heart Stroke Association[J].Stroke，2012，43（12）：3442-3453.endprint

[19] Lidegaard"p，Lapkkegaard E，Jensen A，et a1.Thrombotic stroke and myocardial infarction with hormonal contraception[J].N EnglJ Med，2012，366（24）：2257-2266.

[20] 0'Donnell MJ，Xavier D，"uL，eta1.INTERSTROKE investigators.Risk factors for ischaemic and intracerebral haemorrhagic stroke in 22 conutries（the INTERSTROKE study）：a case-control study[J].Lancet，2010，376（9735）：112-123.

[21] Bushnell C，McCullough LD，Awad IA，et a1.American heart association stroke council.council on cardiovascular and stroke nursing，council on clinical cardiology，council on epidemiology and prevention，and council for high blood pressure research.guidelines for the prevention of stroke in women：a statement for heahhcare professionals from the American stroke association[J].Stroke，2014，45（5）：1545-1588.

[22] 朱云芬.女性口服避孕藥作用機制分析[J].中國實用醫藥，2011，6（21）：161.

[23] Proissen DM，Slooter AJ，Rosendaal FR，et a1.Coagulationfactor XIII ghene variation，oral contraceptives，and risk of ischemic stroke[J].Blood，2008，1ll（3）：1282-1286.

[24] Raval AP，Borges-Garcia R，Javier Moreno W，et al. Periodic 17β-estradiol pretreatment protects rat brain from cerebral ischemic damage via estrogen receptor-β[J].PLoS One，2013，8（4）：e60716.

[25] Liang K，Ye Y，Wang Y，et al.Formononetin mediates neuroprotection against cerebral ischemia/reperfusion in rats via downregulation of the Bax/Bcl-2 ratio and upregulation PI3K/Akt signaling pathway[J].J Neurol Sci，2014，344（1/2）：100-104.

[26] Nevzati E，Shafighi M，Bakhtian KD，et al.Estrogen induces nitric oxide production via nitric oxide synthase activation in endothelial cells[J].Acta Neurochir Suppl，2015，120：141-145.

[27] 劉 興，虞樂華 雌激素神經保護作用及其機制的研究進展.現代醫藥衛生[J].2016，32（11）：1679-1682.

[28] Cheng Y，Su Q，Shao B，et al.17β-Estradiol attenuates poststroke depression and increases neurogenesis in female ovariectomized rats[J].Biomed Res Int，2013，2013：392434.

[29] Harriott AM，Ducker N，Cheng YC，et a1.Polymorphisms in migraine-associated gene，atpla2，and ischemic stroke risk in a biracial population：the genetics of early onset stroke study[J].Springerplus，2013，2（1）：46.

[30] 趙 華，劉智舒.偏頭痛的神經科共病及相關機制探討[J].醫學綜述，2013，19（1）：97.

[31] 劉建英，濮孟久.青年腦卒中相關因素研究進展[J].中國誤診學雜志，2007.9（19）：4459-4460.

本文編輯：李 豆endprint