制藥企業工藝設備清潔驗證和確認方法

芮吉亮

摘 要：對于一些藥物生產設備表面出現看見或者看不見的物質，需要對其進行去除，這樣將會讓下批產品的被污染度降到最低，即使其殘留限度能夠被大家接受。文章對制藥企業制定工藝設備的整體清清潔驗證方案進行探索和研究，為企業制藥工藝設備的清晰流程提供一些建議與方案。

關鍵詞：制藥企業;清潔規程;清潔驗證

由于制藥企業在生產藥品的時候都會出現一些原輔料和微生物的殘留。這些微生物在一定合適溫度下就會利用設備中殘留的輔料作為有機物營養并進行大量繁殖，再留下代謝產物，這些物質的參合將會直接產生較大的毒副作用，使得設備在生產其他藥品或者一定時間之后就會使其物品出現質量方面的問題。因此國際上都有明確法律規定制藥企業必須要有非常清潔衛生的制藥設備。其設備在連續使用時間較長后、更換品種使用或者生產的產品出現了質量方面問題等時都應該對其進行清潔。并且要對清潔程度進行驗證，驗證結果要求全程記錄并備案。

一、清潔規程？

企業制定的清潔標準操作規程（SOP）應盡可能詳細，一般要包括以下內容：

（一）使用的清潔劑。清潔劑的選擇應該按照其物料的化學性質的不同而進行選擇。一般情況下（工藝需要除外）都只需要將水作為清潔劑，而不需要化學清潔劑。對于其他情況則必須要使用一定工具對其殘留量進行清潔驗證。由于清潔劑都會存在比較復雜且潛在的問題，所以其清潔劑的選擇最好是熱水、堿水或者酸性水來進行溶解度。水溶極性好的產品，首選乙醇，其次才是選擇丙酮、乙酸乙酯、甲基異丙酮、異丙醇等三級溶劑。

（二）采用的清潔方式清潔方式大致情況下是分為以下兩種的：自動化和人工化兩種清潔。相比人工化清潔而言，自動化清潔的重現性比較良好，不過設備中的一些區域還是必須要使用人工清潔的。而其批生產間中有換產品與清潔方法不一致的時候必須要按照規格將兩者分開闡述，或者將其分為兩個規程并對其進行分別描述。并且殘留物的水溶性與否也應按兩點進行分開，且需要將其每個方式適用范圍進行明確界定。

（三）清潔程序對其清潔的每一項步驟和所需清潔的次數以及達到的水平都要在規程中詳細描述出來，最好將每一部分的設備與元件都做好清潔工作。

（四）清潔周期規程中應規定清潔實施的條件及頻次，應該包括以下條件下的清潔頻次：①更換不同品種時;②同一品種換不同批號時;③設備在維修過后。

（五）清潔人員及培訓清潔效果是由清潔工作人員的操作能力、其對工藝和設備的熟悉程度或者工作態度等因素都有著非常大的關系，所以其清潔工作人員必須要經過嚴格的培訓，每一個操作都要做好培訓相關記錄。另外對于其清潔執行人以及清潔驗收人員的簽名也應該包含在規程之中。

（六）清潔工具的清洗與存放對其清潔工具的消毒、清洗方法也應該包含在規程當中，另外其清潔劑以及消毒劑的名稱以及清潔工具在清潔之后的存放地點都要包含在內。其清潔工具中的抹布應該與清潔房間、地漏抹布或者地面分離開來，防止交叉污染情況的發生。每個部分的清潔工作可以由抹布的顏色來區分。

二、清潔驗證和確認方法

（一）驗證方案

1.驗證清潔劑該驗證一般都包含其清潔劑與設備的適應情況，清潔劑是否能夠被管道中的密封圈或者設備吸收，對清潔劑的清除是否需要消泡劑等等情況都應考慮在內。

2.分析方法驗證清潔過程中檔對其殘留物與污染物的檢測時應該講詳細的分析方法介紹出來，另外還應該分析器驗證分析法的靈敏度?，F代技術不斷發展，其殘留物即使是由極低濃度也能夠被檢測出來。如果未有殘留物被檢測出，只能帶包其殘留物的含量已經低于分析驗證法的檢測極限。

3.取樣規程通常選擇在難以清潔的位置取樣，取樣量根據設備的復雜程度決定。正常的取樣方法包含兩種情況，即直接取樣法和淋洗取樣法。

（二）驗證方案的實施其試驗流程應該按照其批準驗證方案進行開展，對其數據和評價結果、得出結果。如果其驗證結果并未表明其清潔劑是否達到預定標準，則需要對其原因進行查詢，對程序進行修改，然后再進行重新驗證，直至其驗證結果達到合格為止。實施其清潔驗證的幾項關鍵因素包括：取樣的方法和取樣點的選擇。①根據其設備的材質以及清潔的難易程度等，使用風險評估方式進行選擇。②根據其涉筆的材質和設備取樣點的不同來選擇其棉簽擦拭法和淋洗水取樣法。

（三）清潔方法的監控與再驗證

1.日常監控其清潔方法的投入和驗證都要進行監控，回顧其日常監控數據，進而使得其再驗證或者其周期進行確定。監控的方法常用的是肉眼觀察法，另外還有其定期去淋洗水或者取樣擦拭并進行化驗。對其殘留物的定量分析一般情況下都是分成繁瑣的，因此一些靈敏度較高或者非專屬性的檢驗方法都可開發出來。

2.變更管理對其清潔規程的變更、已驗證設備或者產品處方的改變增加等都會使得其清潔的規程或者設備的變更得到了改變，另外還需要設有專門人員來對其變更申請后是否需要進行再驗證的決定進行審核。

一個較好的清潔規程能夠將大量的人力財力物力和時間節省出來，并且對其污染的防止也能降到最低。培訓其清潔操作人員是一項非常重要的工作，必須要嚴格杜絕其人為因素出現錯誤的現象發生，進而使得其清潔效果的可靠性和重現性得以保證。所謂的清潔驗證就是對其清潔的規程進行驗證，另外還應該使用科學方法來采集一定數據，進而保證期設備經過清潔規程之后能夠使其設備的清潔度達到預定標準。

參考文獻：

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[2]邵明立，白慧良.藥品生產驗證指南[M].北京：化學工業出版社，2009：191-208.