嗎替麥考酚酯聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療特發(fā)性膜性腎病的療效觀察

陳曉霞　唐勇　胡慶

摘 要：目的 比較嗎替麥考酚酯和環(huán)磷酰胺治療特發(fā)性膜性腎病的有效性及安全性。方法 選擇2011年8月～2013年8月在遂寧市中心醫(yī)院確診為特發(fā)性膜性腎病的患者40例，隨機(jī)分為嗎替麥考酚酯治療組和環(huán)磷酰胺治療組，各20例，分別給予嗎替麥考酚酯和環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療。在治療后6、12、24和36個月，檢測兩組患者尿蛋白定量、血清白蛋白、血肌酐、內(nèi)生肌酐清除率、膽固醇及甘油三酯，同時觀察并記錄兩組患者不良反應(yīng)情況。結(jié)果 治療12個月后，兩組患者尿蛋白定量、血清白蛋白、血肌酐及膽固醇水平較治療前均改善，但兩組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療24月后，MMF組患者尿蛋白定量、血清白蛋白、膽固醇及甘油三酯分別為（1.19±5.15）g/24h、（40.14±3.96）g/L、（4.73±0.64）mmol/L和（1.88±0.28）mmol/L，而CTX組患者相應(yīng)指標(biāo)為（1.82±0.94）g/24h、（36.05±3.52）g/L、（5.33±0.76）mmol/L和（2.13±0.29）mmol/L，兩組患者數(shù)據(jù)比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者蛋白尿總緩解率在36個月后分別為90.00%和80.00%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。兩組患者在藥物不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 嗎替麥考酚酯聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療特發(fā)性膜性腎病療效肯定，和環(huán)磷酰胺相比，其降尿蛋白效果更佳，同時藥物不良反應(yīng)更少。

關(guān)鍵詞：特發(fā)性膜性腎病；嗎替麥考酚酯；糖皮質(zhì)激素；環(huán)磷酰胺

中圖分類號：R692.3 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.22.024

文章編號：1006-1959（2018）22-0089-04

Therapeutic Effect of Mycophenolate Mofetil Combined with Glucocorticoid on Idiopathic Membranous Nephropathy

CHEN Xiao-xia，TANG Yong，HU Qing，WANG Mao-he

（Department of Nephrology，Suining Central Hospital，Suining 629000，Sichuan，China）

Abstract：Objective To compare the efficacy and safety of mycophenolate mofetil and cyclophosphamide in the treatment of idiopathic membranous nephropathy.Methods A total of 40 patients with idiopathic membranous nephropathy diagnosed in Suining Central Hospital from August 2011 to August 2013 were randomly divided into the mycophenolate mofetil treatment group and the cyclophosphamide treatment group， 20 cases each. Treatment with mycophenolate mofetil and cyclophosphamide in combination with glucocorticoids. At 6， 12， 24， and 36 months after treatment， urine protein quantitation， serum albumin， serum creatinine， endogenous creatinine clearance， cholesterol， and triglycerides were measured in both groups， and adverse events were observed and recorded in both groups.Results After 12 months of treatment， urine protein quantitation， serum albumin， serum creatinine and cholesterol levels were improved in both groups， but there was no significant difference between the two groups（P>0.05）. After 24 months of treatment， urine protein quantitation， serum albumin， cholesterol and triglycerides in the MMF group were （1.19±5.15） g/24h， （40.14±3.96） g/L， （4.73±0.64） mmol/L， and （1.88±0.28） mmol/L， and the corresponding indicators of patients in the CTX group were （1.82±0.94） g/24h， （36.05±3.52） g/L，（5.33±0.76） mmol/L and （2.13±0.29） mmol/L， comparison of data between the two groups， the difference was statistically significant（P<0.05）. The total proteinuria remission rate in the two groups was 90.00% and 80.00% after 36 months， the difference was not statistically significant（P>0.05）. There were no significant differences in adverse drug reactions between the two groups（P>0.05）. Conclusion The efficacy of mycophenolate mofetil combined with glucocorticoid in the treatment of idiopathic membranous nephropathy is more effective than cyclophosphamide， and it has better urinary protein lowering effect and less adverse drug reactions.

Key words：Idiopathic membranous nephropathy；Mycophenolate mofetil；Glucocorticoid； Cyclophosphamide

特發(fā)性膜性腎病（idiopathic membranous nephropathy，IMN）是引起成人腎病綜合征的常見原因之一，其在中老年人群中發(fā)病率約占60%[1]。其臨床表現(xiàn)為大量蛋白尿、低蛋白血癥。IMN患者的自然病程呈現(xiàn)出多樣性，約1/3的患者可出現(xiàn)自發(fā)緩解，1/3的患者表現(xiàn)為持續(xù)蛋白尿但腎功能長期穩(wěn)定，剩下1/3的患者則表現(xiàn)為腎功能緩慢進(jìn)展至終末期腎臟病（ESRD）[2]。目前臨床上用于治療IMN的藥物很多，但對于最佳治療方案仍存在爭議。嗎替麥考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）是一種新型的免疫抑制劑，近年來被廣泛應(yīng)用于治療特發(fā)性膜性腎病。國內(nèi)外的研究[3，4]發(fā)現(xiàn)，嗎替麥考酚酯可明顯改善IMN患者尿蛋白水平，保護(hù)患者腎功能，同時不良反應(yīng)較少。本文選擇40例在我中心確診為IMN的患者，比較觀察嗎替麥考酚酯和環(huán)磷酰胺分別聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療IMN的療效，為臨床治療IMN提供參考及依據(jù)。

1資料與方法

1.1一般資料 選擇遂寧市中心醫(yī)院2011年8月～2013年8月臨床表現(xiàn)為腎病綜合征的患者共40例，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理會批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)腎活檢病理確診為特發(fā)性膜性腎病，病理分型為Ⅰ～Ⅲ期；②既往未使用激素及免疫抑制劑治療；③24 h蛋白尿定量>3.5 g；④血清肌酐水平<177 μmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：①繼發(fā)性膜性腎病，如乙肝、HIV、腫瘤、自身免疫性疾病所致膜性腎病；②臨床表現(xiàn)為非腎病綜合征；③妊娠及哺乳期婦女；④肝功能異常：天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）或丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）超過正常值上限1.5倍；⑤免疫功能明顯低下或合并嚴(yán)重感染者；⑥對藥物依從性差的患者。按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為治療組（MMF組）和對照組（CTX組），每組20例。MMF組男8例，女12例，年齡22～81歲，平均年齡（58.73±6.91）歲；病理分級：Ⅰ級4例，Ⅱ級10例，Ⅲ級6例。CTX組男10例，女10例，年齡22～81歲，平均年齡（59.44±5.68）歲；病理分級：Ⅰ級5例，Ⅱ級11例，Ⅲ級4例。兩組患者在年齡、性別、病理分型方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2方法 兩組患者均給予抗聚、調(diào)脂等常規(guī)支持治療，針對性的選用RAAS阻斷劑等藥物。同時均口服潑尼松（浙江仙琚制藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H33021207）治療，起始劑量為1 mg/（kg·d），服用8周后每2周減5 mg，維持劑量為5～10 mg/d。

1.2.1 MMF組 在以上基礎(chǔ)上給予口服嗎替麥考酚酯（華東醫(yī)藥集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20052083）治療，初始計量為2 g/d，分2次口服，6個月后減量至1.5 g/d，12個月后減至1 g/d，24個月后減至0.5 g/d，30個月后停藥，總療程約30個月。

1.2.2 CTX組 在以上基礎(chǔ)上采用環(huán)磷酰胺（江蘇盛迪醫(yī)藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H32020857）靜脈沖擊治療，每月1 g環(huán)磷酰胺靜脈滴注，分2次使用，每次0.4 g或0.6 g交替，連續(xù)使用6個月，無反應(yīng)者停用，取得緩解或部分緩解則繼續(xù)使用，每3個月沖擊1 g，使用4～6次后停用環(huán)磷酰胺，累計劑量在6～10 g，總療程12～18個月。

兩組患者觀察時間均為36個月。當(dāng)出現(xiàn)以下情況者需停止使用免疫抑制劑或調(diào)整劑量：①白細(xì)胞減少至<3.5×109/L，暫停藥物后白細(xì)胞不能恢復(fù)者；②AST或ALT超過正常值上限的2倍，加用保肝藥物后轉(zhuǎn)氨酶仍不能恢復(fù)者；③出現(xiàn)嚴(yán)重感染或其他嚴(yán)重并發(fā)癥者。

1.3觀察指標(biāo)及療效評價 定期監(jiān)測患者尿常規(guī)、24 h蛋白尿定量、血清白蛋白、內(nèi)生肌酐清除率、血肌酐、肝功能、血糖、膽固醇及甘油三酯水平等。觀察并記錄兩組患者治療期間的不良反應(yīng)。療效評定標(biāo)準(zhǔn)：①完全緩解（CR）：24 h尿蛋白定量<0.3 g，血清白蛋白恢復(fù)正常，腎功能正常；②部分緩解（PR）：24 h蛋白定量較治療前降低50%以上，但未達(dá)到完全緩解水平，血清蛋白尿>30 g/L，腎功能正常；③無效（NR）：未能達(dá)到上述緩解標(biāo)準(zhǔn)。總緩解率=（完全緩解+部分緩解）/總例數(shù)×100%。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 使用SPSS 17.0處理數(shù)據(jù)，計量資料用（x±s）表示，組間比較使用t檢驗(yàn)；計數(shù)資料使用（%）表示，組間比較使用？字2檢驗(yàn)。P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者治療前后臨床觀察指標(biāo)變化 經(jīng)過6個月治療，和治療前相比，兩組患者尿蛋白定量、血清白蛋白、血脂水平均出現(xiàn)改善，12個月后兩組患者血肌酐水平較治療前出現(xiàn)明顯改善。治療24個月后，MMF組在升高血清白蛋白、降低24 h尿蛋白定量、膽固醇及甘油三酯方面，均優(yōu)于CTX組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。而在降低血肌酐、提高內(nèi)生肌酐清除率方面，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.2兩組患者療效比較 兩組患者總緩解率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表2。

2.3兩組患者不良反應(yīng)比較 CTX組患者肺部感染、白細(xì)胞減少、肝功能損害及脫發(fā)等不良反應(yīng)的發(fā)生率較MMF組高，但兩組患者各不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表3。

3討論

特發(fā)性膜性腎病在中老年人群中發(fā)病率逐漸升高，起病較隱匿，大部分患者以腎病綜合征為首發(fā)癥狀。其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，近幾年的研究發(fā)現(xiàn)中性肽鏈內(nèi)肽酶（NEP）、M型磷脂酶A2受體（PLA2R）及1型血小板反應(yīng)蛋白7A域（THSD7A）在特發(fā)性膜性腎病的發(fā)病中起重要作用[5-7]。這些靶抗原和自身抗體特異性結(jié)合后形成免疫復(fù)合物，活化補(bǔ)體，損傷足細(xì)胞，產(chǎn)生大量蛋白尿[8]。

特發(fā)性膜性腎病患者臨床表現(xiàn)不一，自然病程多樣化，盡管有部分患者可出現(xiàn)自發(fā)緩解，但仍有20%～40%的患者在診斷特發(fā)性膜性腎病5～15年后進(jìn)展至ESRD[9]。IMN患者蛋白尿水平及持續(xù)時間是影響患者預(yù)后的重要因素，因此，治療IMN的目的是降低患者蛋白尿水平，從而延緩腎功能的進(jìn)展。糖皮質(zhì)激素是治療特發(fā)性膜性腎病的基礎(chǔ)藥物，但目前的研究認(rèn)為單用糖皮質(zhì)激素療效不佳，臨床上常使用激素聯(lián)合免疫抑制劑治療特發(fā)性膜性腎病，包括環(huán)磷酰胺、他克莫司、環(huán)孢素、嗎替麥考酚酯等等。環(huán)磷酰胺屬于細(xì)胞毒類藥物，其在人體內(nèi)代謝后的烷化基團(tuán)可通過與細(xì)胞中的某些活性基團(tuán)發(fā)生反應(yīng)而導(dǎo)致DNA損傷，從而破壞細(xì)胞發(fā)揮免疫抑制作用[10]。其療效肯定，物美價廉，因此，目前在臨床上廣泛使用。

嗎替麥考酚酯是一種新型的免疫抑制劑，藥物在體內(nèi)代謝后產(chǎn)生嗎替麥考酚酸，主要通過非競爭性的、可逆性的抑制次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶（IMPDH）的活性來減少鳥嘌呤核苷酸的產(chǎn)生，抑制T、B淋巴細(xì)胞增殖發(fā)揮免疫抑制作用[11]。國外有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)嗎替麥考酚酯可減少TH-2細(xì)胞因子的表達(dá)，抑制腎小球系膜細(xì)胞，減少腎臟科誘導(dǎo)的一氧化氮合酶在腎內(nèi)的表達(dá)，減少腎小球硬化[12]。

國外相關(guān)文獻(xiàn)比較了嗎替麥考酚酯和環(huán)磷酰胺對IMN患者的療效，結(jié)果均提示嗎替麥考酚酯在改善IMN患者尿蛋白方面與環(huán)磷酰胺無明顯差異，而在難治性IMN方面，嗎替麥考酚酯療效肯定，且不良反應(yīng)更少[13]。Chen Y等[14]應(yīng)用Meta分析比較環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素、他克莫司、嗎替麥考酚酯及硫唑嘌呤等多種免疫抑制劑治療IMN的療效，結(jié)果顯示嗎替麥考酚酯與環(huán)磷酰胺療效相當(dāng)，但不良反應(yīng)較后者更少。胡雨云[15]納入了8個隨機(jī)對照研究進(jìn)行Meta分析結(jié)果顯示，嗎替麥考酚酯聯(lián)合激素治療能有效的降低尿蛋白、穩(wěn)定腎功能，延緩疾病進(jìn)展。

本研究結(jié)果顯示，在治療6個月后，兩組患者均出現(xiàn)蛋白尿、血清白蛋白及血脂的改善，治療12個月后，兩組患者出現(xiàn)血肌酐及內(nèi)生肌酐清除率的改善，和治療前相比，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），但兩種治療方案各臨床觀察指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。但治療24個月后，嗎替麥考酚酯在降低IMN患者尿蛋白、血脂，提高患者血清白蛋白等方面均優(yōu)于環(huán)磷酰胺。經(jīng)過36個月治療，MMF組的蛋白尿完全緩解率和總緩解率均高于CTX組。同時，使用嗎替麥考酚酯治療的患者出現(xiàn)感染、骨髓抑制、肝功能損害等不良反應(yīng)的風(fēng)險也較環(huán)磷酰胺更小。

綜上所述，嗎替麥考酚酯聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療特發(fā)性膜性腎病療效肯定，和環(huán)磷酰胺相比，其降尿蛋白效果更佳，同時藥物不良反應(yīng)更少。

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收稿日期：2018-8-7；修回日期：2018-8-17

編輯/楊倩